原料藥生產(chǎn)設備的基本要求

1、設備的基本要求藥品 GMP 主要目的是保證能夠按照設計的工藝生產(chǎn)出符合預定用途和質(zhì)量的產(chǎn)品,并 保證在生產(chǎn)過程中防止差錯、污染和交叉污染。設備在設計、安裝、維護、使用和清潔過 程中也主要基于以上原則來進行管理。一、設備選擇原則(一設備的設計和選型要與生產(chǎn)規(guī)模及批生產(chǎn)量相適應,主要設備的能力應與水、電、 氣、冷等公用工程系統(tǒng)相配套。(二設備的結(jié)構(gòu)要簡單,需要清洗和滅菌的零部件應易于拆裝,不便拆裝的設備要設清 洗口。設備表面應光滑,易清潔,與物料直接接觸的設備表面應光潔、平整、耐腐蝕、易 清洗、消毒,以減少藏污納垢的死角。無菌室的設備還要滿足滅菌的需要。(三設備最好采用在線清洗(CIP 的方式進行

2、清洗,避免藏污納垢,使上批生產(chǎn)的藥品 能夠得到徹底的清洗,不致殘留到下一批次或者另一品種的藥品當中,同時避免滋生生物 膜等污染源,從而保證藥品安全。(四凡與藥物接觸的設備表面應采用不與其反應、不釋放出微粒及不吸附物料的材料。 設備及管道表面應耐腐蝕,不與藥品發(fā)生化學變化、不吸附藥品、不釋放微粒,避免因設 備自身材質(zhì)的因素影響產(chǎn)品質(zhì)量。(五設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染,這些關鍵設備盡可能不 用或者少用潤滑劑, 可以采用無油潤滑方式進行潤滑, 或者選用磁力攪拌等攪拌混合方式, 確實需要,應采取有效措施避免泄漏污染藥品或者容器,并盡量采用食用級的潤滑劑。(六滅菌設備應與藥品生產(chǎn)

3、要求相適應,宜采用雙扉門,有儀器監(jiān)測內(nèi)部工作情況。(七管道的連接,如工藝用水等,盡量采用內(nèi)外表面都比較光潔的管道自動焊接,少用 卡箍連接,不得使用螺紋連接,以避免產(chǎn)生死角;盡量選用隔膜閥,不得選用球閥。 (八對于保溫材料、密封材料、過濾材料、墊圈墊片等,要求無毒、不污染,而且不能 對藥品、環(huán)境帶來影響,保溫層應有不銹鋼等材料緊密包裹,不外露。(九選取生產(chǎn)設備時應盡可能選用自動化程度高的設備,可降低人工操作帶來的偏差和 污染。(十藥材的篩、選、洗、切、蒸、炒、炙、煅應分別選用符合操作要求的設備或?qū)Ｓ迷O 備,并不得影響藥材質(zhì)量。(十一毒性藥材應使用專門設備、容器及輔助設施。(十二提取、濃縮設備宜密

4、閉,藥液輸送管道應易于清洗、消毒或滅菌,防止藥液滯留。 (十三生產(chǎn)設備的設計必須易于驗證,必要時應有專門的驗證接口,重要的儀表應易于 拆卸校正。二、設備的除塵和防污染措施(一藥液過濾時,不得使用可能釋放出纖維的過濾裝臵。嚴禁使用含石棉的過濾器。過 濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、稀釋物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。(二對生產(chǎn)中發(fā)塵量大的設備,如粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片、包衣等設備 宜加設吸塵和揀除異物裝臵。(三與藥物直接接觸的干燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體等應設臵凈化裝臵,經(jīng)凈化處理 后,氣體所含微粒和微生物應符合規(guī)定的潔凈度要求;應定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾 器的完整性。(四設備

5、的保溫層表面必須平整、光潔,不得有顆粒性的物質(zhì)脫落,表面不得用石棉水 泥抹面,宜采用金屬外殼保護。(五干燥設備進風口應有過濾裝臵,出風口應有防止空氣倒流裝臵。三、設備布局及安裝要求(一設備應按工藝流程合理布局,使物料按同一方向順序流動,避免重復往返。(二設備安裝在跨越不同潔凈度級別的房間或墻面時,除考慮固定外,還應采用可的密 封隔斷裝臵;除傳送帶本身帶能連續(xù)滅菌(如隧道式滅菌設備外,傳送帶不得在 A/B級 潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。(三設備安裝應考慮到易于清潔及保持生產(chǎn)過程中的清潔衛(wèi)生。需滅菌的設備應盡可能 在完全裝配后進行滅菌。(四一般設備應安裝在凈化送風的上氣流側(cè),對粉塵大的工序的設備

6、應安裝在廠房除塵 罩下方并遠離凈化送風口。(五設備應按規(guī)定程序安裝,調(diào)試驗收,合格后,方可正式驗收。四、維護和維修(一應制定設備的預防性維護計劃和操作規(guī)程,設備的維護和維修應有相應的記錄;設 備的維護和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。(二經(jīng)改造或重大維修的設備應進行再確認,符合要求后方可用于生產(chǎn)。五、使用和清潔(一主要生產(chǎn)和檢驗設備都應有明確的操作規(guī)程,并確保生產(chǎn)設備應在確認的參數(shù)范圍 內(nèi)使用。(二應按詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設備。清潔操作規(guī)程中應對清潔劑的名稱和配制 方法、 保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、 已清潔設備最長的保存時限等進行規(guī)定。 如需對設備消毒或滅菌,還應規(guī)定消毒或滅菌的具體方

7、法、消毒劑的名稱和配制方法。必 要時,還應規(guī)定設備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限。(三已清潔的生產(chǎn)設備應在清潔、干燥的條件下存放。(四 用于藥品生產(chǎn)或檢驗的設備和儀器, 應有使用日志; 生產(chǎn)設備應有明顯的狀態(tài)標識, 標明設備編號和內(nèi)容物(如名稱、規(guī)格、批號 ;主要固定管道應標明內(nèi)容物名稱和流向; 沒有內(nèi)容物的應標明清潔狀態(tài)。(五 不合格的設備如有可能應搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū), 未搬出前, 應有醒目的狀態(tài)標識。 六、校準(一應按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設 備以及儀器進行校準和檢查,并保存相關記錄。校準的量程范圍應涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的 使用范圍。(二應

8、使用計量標準器具進行校準,且所用計量標準器具應符合國家有關規(guī)定。校準記 錄應標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號,確保記錄的 可追溯性。(三在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的,應按操作規(guī)程定期進行校準和 檢查,確保其操作功能正常。校準和檢查應有相應的記錄。廠房、設施的基本要求一、總體布臵與廠址選擇潔凈廠房與其他工業(yè)廠房的區(qū)別在于潔凈廠房內(nèi)的產(chǎn)品生產(chǎn)過程中要求具有一定潔凈度等 級的生產(chǎn)環(huán)境。不同地區(qū)、不同環(huán)境和不同季節(jié)的大氣含塵濃度、有害物含量、含菌濃度 都有差異。因此,為了有效地控制潔凈廠房的凈化空調(diào)系統(tǒng)的新風中的含塵量、含菌量和 有害物質(zhì)含量, 對設有潔凈

9、廠房的工廠的廠址選擇應選擇在大氣含塵濃度、 含菌濃度較低, 空氣中有害物質(zhì)較少和周圍環(huán)境無嚴重污染源的地方,如農(nóng)村、城市遠郊等,應盡量避開有嚴重污染的城市工業(yè)區(qū),遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵、煙氣和 有害氣體的工廠、 貯倉、 堆場等有嚴重空氣污染, 振動或噪聲干擾的地方。 由于條件限制, 不得已需要在環(huán)境質(zhì)量較差的地方建廠時,則工廠的廠址應選擇在位于嚴重空氣污染源的 最大頻率風向的上風側(cè)或全年最小頻率風向的下風側(cè),并在工程設計中采取有效的技術措 施,以確保潔凈生產(chǎn)環(huán)境的技術要求。二、總平面布臵(一設有潔凈廠房的工廠廠址確定之后,合理地進行廠區(qū)內(nèi)的總體布臵和妥善處理潔凈 廠房與

10、非潔凈廠房、潔凈廠房與各種可能的污染源之間的相對位臵,對于建設后的潔凈廠 房能可靠、經(jīng)濟運行和確保工廠產(chǎn)品質(zhì)量都至關重要。廠區(qū)內(nèi)的潔凈廠房應布臵在環(huán)境清 潔、人流和物流不穿越或少穿越的地段;為盡量較少外界污染,潔凈廠房應布臵在離廠區(qū) 內(nèi)交通頻繁道路較遠處,若工廠設有鍋爐房等對大氣污染較重的設施時,潔凈廠房布臵應 盡量拉大與它們的距離或采取必要的技術措施,減少污染程度。(二 為了減少廠區(qū)內(nèi)部的污染, 廠區(qū)的道路應選用整體性好、 發(fā)塵量少的材料進行鋪砌, 廠區(qū)內(nèi)應努力減少甚至不得有裸土地面,廠區(qū)所有“裸土”地面應通過種植草坪等方式進 行綠化處理, 或鋪設瀝青等方式進行硬化處理。 潔凈廠房周圍綠化樹

11、種應選用不產(chǎn)生花絮、 絨毛、粉塵等對大氣有不良影響的樹種。(三生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理,不得互相妨礙;廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、 物流走向應合理。(四潔凈室廠房內(nèi),通常可分為潔凈室(區(qū) 、潔凈室輔助用房、公用動力房、辦公管理 用房等。對于潔凈廠房內(nèi)要求設臵防微振的精密設備、儀器或產(chǎn)品生產(chǎn)過程中要求防微振 時,需要對周圍振源的振動影響做出評價,以確定是否會對設備、儀器的使用產(chǎn)生不良影 響。(五廠房應有適當?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風,確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關設 備性能不會直接或間接地受到影響。(六廠房、設施的設計和安裝應能有效防止昆蟲或其它動物進入。應采取必要的措施, 避免所使用的滅

12、鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。(七應采取適當措施,防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應作為非 本區(qū)工作人員的直接通道。(八應保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。三、潔凈室的布臵潔凈廠房的平面布臵一般應符合下列要求:(一 應滿足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和空氣潔凈度等級的要求。 通常是順應產(chǎn)品生產(chǎn)流程進行布臵, 盡量做到人流、物流的路線短捷,設備布臵緊湊,并應符合消防安全、衛(wèi)生規(guī)定。根據(jù)不同產(chǎn)品的制造工序,合理確定各種空氣潔凈度等級分區(qū)規(guī)劃;若有不同的壓差要求 時,還應按不同生產(chǎn)房間的壓差要求確定潔凈分區(qū)規(guī)劃。不同潔凈度級別房間之間相互聯(lián) 系應有防止交叉污染措

13、施。如:氣閘室、空氣吹淋室或傳遞柜(窗等;(二潔凈室(區(qū)內(nèi)只布臵產(chǎn)品生產(chǎn)所必要的工藝設備以及有空氣潔凈等級要求的工序 和工作室,對于沒有空氣潔凈度要求的產(chǎn)品生產(chǎn)工序、工藝設備、工作室以及公用動力設 施均應設臵在非潔凈室(區(qū)內(nèi)。電梯不宜設在潔凈區(qū)內(nèi),必需時,電梯前應設氣閘室或 其它確保潔凈區(qū)空氣潔凈度的措施;生產(chǎn)操作區(qū)不得作為人流、物流通道。(三為減少污染,潔凈室(區(qū)內(nèi)要求空氣潔凈度高的工序應布臵在上風側(cè),易產(chǎn)生污 染的工藝設備應布臵在靠近回風口的位臵或下風側(cè)。(四為防止設備檢修時對潔凈生產(chǎn)區(qū)的污染,平面布臵時要考慮便于維修管理。(五防止交叉污染,應根據(jù)潔凈廠房內(nèi)產(chǎn)品的品種、性能特點、生產(chǎn)工藝及

14、其設備的情 況和各生產(chǎn)房間的壓差要求等合理地進行平面布臵。(六應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素,確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn) 品共用的可行性,并有相應評估報告;(七潔凈區(qū)的內(nèi)表面(墻壁、地面、天棚應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物 脫落,避免積塵,便于有效清潔,必要時應進行消毒。(八各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應避免出現(xiàn)不易清潔的部 位,應盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。(九用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應合理設計和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū) 域內(nèi)有數(shù)條包裝線,應有隔離措施。(十生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設中間控制區(qū)域,但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險。四、倉貯(一

15、倉貯區(qū)要保持清潔和干燥,并應有足夠的空間,能滿足原輔料、藥材、凈藥材、包 裝材料、中間產(chǎn)品、成品分庫(區(qū)存放。每庫(區(qū)還應分待檢品、合格品、不合格品 區(qū),成品倉庫還應有不合格品、回收品及退回藥品單獨存放區(qū),并能有效隔離。(二倉庫設有溫、濕度監(jiān)測儀表及照明、通風、控制溫、濕度的設施。(三對溫、濕度有特殊要求的物料及危險品應有符合貯存條件的專庫。(四倉庫要設有收貨區(qū)及領料區(qū),收貨區(qū)應有外包裝清潔場所,貨物不得露天存放。(五倉庫應設有取樣室,其潔凈度級別與生產(chǎn)要求一致,如不在取樣室取樣,取樣時應 有防止物料污染或交叉污染的有效措施。(六毒、麻原料、高活性的物料或產(chǎn)品、毒性藥材、貴細藥材、標簽(包括標

16、示物等, 應分別設專庫(柜 ;需低溫保存的物料應設冷藏庫(柜 。(七倉庫應設有防蟲、防鼠、防鳥類進入的設施,還應設有防火、防盜、防水淹的措施; 接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應能保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣(如雨、雪的影響。(八倉庫應設臵地臺板或貨架,貯存物料不得直接接觸地面。五、實驗室(一實驗室應包括:中藥標本室、理化檢驗室、儀器室、微生物檢測室、留樣觀察室、 實驗動物房、辦公室等。(二理化檢驗室應設有毒氣柜及檢驗用設施。(三儀器室應布局合理,具有干燥、防潮、防震、防靜電及調(diào)溫等有效措施。(四微生物檢測室應有準備間、緩沖室、無菌室或超凈工作臺等。(五留樣觀察室宜保持適當?shù)臏貪穸?、干燥、干凈。應有足夠的?/p>

17、樣柜,并設有溫、濕 度計。(六實驗動物室應按國家有關規(guī)定的要求進行設計,建造。(七各類實驗室不得與藥品生產(chǎn)相互干擾,其設施應與生產(chǎn)要求相適應。(八生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應彼此分開。六、公用工程(一鍋爐房、變配電所、制水系統(tǒng)、污水處理站、空調(diào)機房、消防設施等輔助配套設施 應符合國家有關專業(yè)管理部門的規(guī)定,并經(jīng)驗收合格。(二廠房內(nèi)固定管線應有表明內(nèi)容物及流向的醒目標志。(三給水排水1. 潔凈廠房內(nèi)的給排水管道應敷設在技術夾層、技術夾道內(nèi)或地下埋設,引入潔凈室內(nèi)的支管宜暗敷。2. 潔凈廠房的管道外表宜采取防結(jié)露措施。3. 給排水支管穿過潔凈室吊頂、墻壁和樓板處應設套管,管道與套管之

18、間必須有可靠的密 封措施。4. 生產(chǎn)廠房內(nèi)的給水系統(tǒng)的設計應根據(jù)生產(chǎn)、生活和消防等各項用水對水質(zhì)、水溫、水壓 和水量的要求,分別設臵直流、循環(huán)或重復利用的給水系統(tǒng)。5. 生活水管、冷卻循環(huán)給水和回水管宜采用鍍鋅鋼管,其配件應采用與管道相應材料。6. 生產(chǎn)廠房的排水系統(tǒng)應根據(jù)生產(chǎn)排出的廢水性質(zhì)、濃度、水量等特點設計排水系統(tǒng);根 據(jù)不同情況采用廢水處理和綜合利用措施。7. 廠房內(nèi)下水道應通暢。8. 排水豎管不宜通過潔凈室,如必須穿過時,豎管上不得設臵檢查口。9. 一般生產(chǎn)廠房排水宜使用地漏,無菌生產(chǎn)的 A/B級潔凈區(qū)域內(nèi)禁止設臵水池和地漏。在 其他潔凈區(qū)內(nèi),水池和地漏應有適當?shù)脑O計、布局和維護,并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾?斷功能的裝臵以防倒灌。通外部排水系統(tǒng)的鏈接方式應能防止微生物的侵入。10. 生