阿司匹林“抵抗”及處理策略

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上          阿司匹林“抵抗”及處理策略             北京大學(xué)人民醫(yī)院     劉靖     一、 阿司匹林是心腦血管疾病預(yù)防及治療的基石     心腦血管疾病在全球范圍內(nèi)已形成流行趨勢,極大程度地威脅公眾健康,并帶來嚴重的社

2、會負擔(dān)。50年代末至今,我國心腦血管疾病發(fā)病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。據(jù)估計,每年由此造成的醫(yī)療費用,心肌梗死和腦卒中分別高達19億和196億元。因此,積極控制危險因素,選用安全、有效、經(jīng)濟的藥物,是減少死亡、降低醫(yī)療費用的關(guān)鍵。WHO指南指出,心腦血管病的預(yù)防應(yīng)以所有人群和高危人群相結(jié)合的策略。簡單有效的預(yù)防方法,包括聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致殘率。     阿司匹林的抗血小板作用被發(fā)現(xiàn)至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心腦血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓試驗協(xié)作組(ATC)匯總分析顯示,阿司匹林使心肌梗死、腦

3、卒中等高?；颊叩难ㄐ匝苁录头侵滤佬宰渲蟹謩e減少四分之一,非致死性心肌梗死減少三分之一,血管性死亡減少六分之一。阿司匹林的抗栓效果顯而易見。然而仍有部分服用阿司匹林的患者會出現(xiàn)血管事件。針對這種現(xiàn)象,一些學(xué)者提出了阿司匹林“抵抗” (Aspirin Resistance)的概念。    二、 阿司匹林“抵抗”的定義     阿司匹林“抵抗”,又被稱為“耐藥”或“治療反應(yīng)變異”等,目前尚無確切而統(tǒng)一的定義。阿司匹林“抵抗”通常用來描述如下兩種現(xiàn)象。一是服用阿司匹林不能預(yù)防缺血性血管事件的發(fā)生,被稱作“臨床阿司匹林

4、抵抗”。根據(jù)ATC的數(shù)據(jù),其發(fā)生率估計在10.9%17.3%之間。阿司匹林“抵抗”也被描述為針對一種或多種血小板功能試驗,阿司匹林無法產(chǎn)生預(yù)期效應(yīng),如抑制血栓素的生物合成等,被稱作“生化阿司匹林抵抗”。根據(jù)不同的研究人群和所采用的血小板功能測定方法,其發(fā)生率估計在5%20%之間。     關(guān)于阿司匹林“抵抗”的實驗室檢測,目前尚無公認的方法。主要采用測定皮膚出血時間、光鏡下檢測或采用血小板功能分析儀PFA-100檢測血小板聚集力及通過尿中的血栓素排泄產(chǎn)物反映體內(nèi)血栓素生成情況等,但由于特異性、敏感性、與臨床的相關(guān)性不確定,以及可重復(fù)性差等原因,未廣泛應(yīng)用

5、于臨床。     大家比較關(guān)注“臨床”與“生化”阿司匹林“抵抗”之間有無關(guān)聯(lián)。實際上,針對這一問題已進行了大量的研究。但迄今為止,僅有2002年Eikelboom和2003年Gum等報道的兩項研究顯示阿司匹林“抵抗”與臨床預(yù)后有一定的關(guān)系。這兩項研究中,前者是回顧性研究,其臨床意義有限,而后者雖是前瞻性研究,但樣本量小,因而有待大規(guī)模、隨機對照試驗的驗證,尤其是通過治療使得實驗室指標逆轉(zhuǎn)后,確實應(yīng)當(dāng)帶來患者再發(fā)血管事件的減少。     目前定義“生化抵抗”的定性與定量測定方法尚未建立。2004年Eikelboom等

6、在BMJ上撰文稱,談?wù)摗吧挚埂迸c臨床的相關(guān)性“為時尚早”。另外,許多學(xué)者及學(xué)術(shù)團體對“抵抗”的概念提出了質(zhì)疑。2004年美國Hennekens在Circulation上撰文認為該名詞并不能準確地解釋服用阿司匹林人群所發(fā)生的心血管事件,采用“治療反應(yīng)變異”這個名詞可能更為合適。在血栓防治領(lǐng)域具有相當(dāng)影響力的美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)第7次抗栓與溶栓治療會議循證指南指出,“事實上,有些患者雖然長期服用阿司匹林但反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是抵抗。治療失敗是所有藥物治療中常見的現(xiàn)象(如:氯吡格雷或抗高血壓藥)。考慮到動脈血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因,因而一

7、種單一的預(yù)防措施僅能預(yù)防所有血管事件的一部分不足為怪”。2005年國際血栓與止血學(xué)會針對阿司匹林“抵抗”的工作組報告中,也持相同的觀點。     三、 阿司匹林“抵抗”的可能機制     “抵抗”的確切機制目前尚未闡明,根據(jù)臨床和實驗室研究,提出如下幾種可能機制。     1. 阿司匹林的劑量不足或患者依從性差: 阿司匹林通過對血小板環(huán)氧合酶-1(COX-1)不可逆地乙酰化,抑制血栓素A2的形成,從而發(fā)揮抗血小板聚集作用。其劑量在100 mg/日就足以產(chǎn)生對血栓素A2完全的抑

8、制。 ATC的匯總分析顯示,阿司匹林的抗栓效應(yīng)每日75150 mg 與更高劑量等效,而小于75 mg 則效果不確定。在我國,由于認識上的原因,醫(yī)生在處方阿司匹林時,所用的劑量往往在50 mg/日甚至更低。劑量過低的阿司匹林顯然不能產(chǎn)生充分的抗血小板效應(yīng),因而無法保護患者避免發(fā)生血栓性血管事件。此外,由于擔(dān)心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅持長期服用,也是影響阿司匹林臨床效果的重要因素。     2. 其它非類固醇類抗炎藥物的影響:如布洛芬等可能通過阻止阿司匹林與COX-1結(jié)合,影響其抗血小板效應(yīng)。2003年發(fā)表在Lancet和Circulation

9、上的臨床研究均發(fā)現(xiàn)布洛芬影響阿司匹林的抗栓效果。     3. 血小板對膠原或其它激動劑呈高反應(yīng)性:膠原是血小板的強激動劑,某些個體的血小板會對膠原或其它激動劑產(chǎn)生高反應(yīng)性,抵消或超過阿司匹林的抑制血小板效應(yīng)。     4. 環(huán)氧合酶-2(COX-2)的作用:存在于單核、血管內(nèi)皮細胞及血小板中的COX-2對阿司匹林不敏感,可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的來源之一;其次,巨噬細胞等有核細胞可再生COX-2,故某些個體需服用大劑量阿司匹林才能達到理想的抗血小板效果;此外,對于血小板COX-2高水平表達的患者,阿司匹林

10、的抗血小板聚集作用可能受影響。     5. 其它:包括血小板a糖蛋白的多態(tài)性、COX-1、COX-2、血栓素A2合酶或其他花生四烯酸代謝酶的多態(tài)性等,目前仍處于研究階段。此外,吸煙、高膽固醇血癥、精神緊張以及應(yīng)激等能增加去甲腎上腺素的釋放,導(dǎo)致血小板聚集力增加,出現(xiàn)阿司匹林效應(yīng)欠佳。     四、阿司匹林“抵抗”的處理策略     阿司匹林“抵抗”尚無確切而統(tǒng)一的定義,還缺乏公認有效的實驗室檢測方法,有關(guān) “抵抗”的機制多數(shù)仍停留在理論及實驗室階段,糾正“生化抵抗”能否帶來

11、臨床終點事件的改善尚未見文獻報道。 所以,國際血栓與止血學(xué)會阿司匹林“抵抗”工作組報告指出,“在當(dāng)前,除非是進行試驗研究,對患者進行阿司匹林抵抗的檢測或根據(jù)檢測結(jié)果而改變治療不合時宜”。因而,在可信的檢測手段及有效的治療措施出現(xiàn)之前,臨床醫(yī)生采取的有效處理策略應(yīng)當(dāng)包括:     1. 明確適應(yīng)證:阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已經(jīng)非常明確。然而對于部分非動脈粥樣硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜贅生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的適應(yīng)證。     2. 規(guī)范阿司匹林的應(yīng)用:ATC報告及ACCP指南均強調(diào)小

12、劑量阿司匹林(每日75150 mg)在冠心病、缺血性腦卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用。而在諸如心肌梗死的急性期,還需負荷劑量(150300 mg)的阿司匹林以便產(chǎn)生快速而完全的抗血小板作用。過低劑量抗栓效果不確定,而且會增加耐藥的發(fā)生機會。最近香港的研究證實,冠心病患者的阿司匹林“抵抗”與應(yīng)用阿司匹林的劑量過低密切相關(guān)。由于前述原因,在我們目前的臨床實踐中,尤其需要規(guī)范阿司匹林的應(yīng)用,在充足的劑量下充分發(fā)揮抗栓作用。     3. 提高長期治療的依從性:擔(dān)心不良反應(yīng)而中斷阿司匹林的治療,是造成患者依從性差的主要原因。腸溶阿司匹林有助于減少消化道不良反應(yīng)

13、,提高治療依從性。其中,拜阿司匹靈具有百余年歷史,先進的制作工藝保證了精確腸溶,極大程度地減少了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。有臨床研究顯示,因其他阿司匹林不能耐受轉(zhuǎn)而接受拜阿司匹靈治療的患者,2年后的順應(yīng)性達到84.3%。     4. 盡量避免阿司匹林和其它非類固醇類抗炎藥物合用:在我國,相當(dāng)一部分患者存在非類固醇類抗炎藥物濫用情況,應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)生和患者的重視。     5. 聯(lián)用其它抗血小板藥物如氯吡格雷或糖蛋白b/a受體拮抗劑等,可能會增加抗栓效果。     總之,人們關(guān)注阿司

14、匹林“抵抗”現(xiàn)象,是為了采取措施進一步減少心血管事件的發(fā)生。而動脈粥樣硬化導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生還取決于許多因素,如斑塊的穩(wěn)定性以及高血壓、精神應(yīng)激等,要想真正防止血栓形成,除了正確規(guī)范使用阿司匹林外,還需積極控制引起動脈粥樣硬化的多重危險因素,如血壓、血脂、血糖的升高等。                 阿司匹林(ASA)是目前使用最為廣泛預(yù)防心腦血管事件的抗血小板藥物。然而部分患者存在ASA抵抗現(xiàn)象，這將降低其防治效果。本文綜

15、述了阿司匹林抵抗的定義、發(fā)生機制、檢測方法及防治對策，并對新的臨床檢測阿司匹林抵抗的敏感指標：尿11-脫氫血栓素B2的應(yīng)用進行了闡述，為臨床合理應(yīng)用抗血小板藥物提供理論基礎(chǔ)。        阿司匹林（aspirin, Acetylsalicylic Acid, ASA）作為解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥物在臨床上應(yīng)用已經(jīng)有100多年的歷史了，而作為抗血小板聚集藥物是從上世紀50年代開始。近年來，各項試驗結(jié)果逐漸闡明了ASA抗栓的機制：血小板上的環(huán)氧化酶（COX-1）可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素（TXA2）以及前列腺素。TXA2刺激

16、血小板的聚集并誘發(fā)血栓的形成。阿司匹林作用于環(huán)氧化酶活化部分的絲氨酸530，使其不可逆的乙酰化而發(fā)生酶的失活。這樣，阿司匹林通過COX-1的抑制而減少TXA2生成，從而抑制血小板的功能。這些研究結(jié)果，為臨床研究ASA的抗血小板作用，預(yù)防血栓事件的發(fā)生以及缺血性卒中及急性心肌梗死（AMI）的治     抗血小板聚集實驗者協(xié)會回顧分析了超過10萬例接受阿司匹林治療者和未接受阿司匹林治療者的資料，證實了阿司匹林的作用，表明阿司匹林能使高危心血管性疾病患者的病死率、心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率降低25，血管移植、動脈阻塞發(fā)生率減少23 ，肺栓塞發(fā)生率減少6

17、7 ，深靜脈血栓發(fā)生率減少231。然而并非所有的服用ASA的患者均能受益，部分患者服用治療劑量的ASA后仍然出現(xiàn)血栓性或栓塞性事件。因此,有研究者提出部分患者可能對ASA的抗血小板作用存在抵抗?！鞍⑺酒チ值挚梗╝spirin resistance AR ）”這樣一個概念就被提出來了。        一 阿司匹林抵抗的定義           何為阿司匹林抵抗？我們可以試著從歷史的角度來分析這樣一個問題。早在1966年Quick2就發(fā)現(xiàn)疼痛及發(fā)熱患

18、者口服阿司匹林后，可使出血時間（bleeding time BT）延長,但也發(fā)現(xiàn)部分患者BT并不延長，當(dāng)時把服用阿司匹林后BT不延長的這種現(xiàn)象命名為AR。在以后的研究表明口服阿司匹林后不僅BT ,而且還有膠原、花生四烯酸、二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate, ADP）等誘導(dǎo)的體外血小板聚集率，尿液中TXA2（血栓素A2）的代謝產(chǎn)物TXB2(血栓素B2) 及阿司匹林作為心血管的二級預(yù)防效果均有個體差異性。Patrono 3在他的文章中闡述：AR可以總結(jié)為四個不能夠（Inability）：那就是服用治療量的ASA不能預(yù)防患者血栓事件的發(fā)生；不能使出血時間延長；不能阻止血栓素的合

19、成；以及體內(nèi)或體外不能使血小板達到預(yù)期的聚集。德國Heinrich-Heine 大學(xué)的Weber4等應(yīng)用簡單的生物化學(xué)方法和體外試驗，將阿司匹林抵抗反應(yīng)定義為：健康志愿者連續(xù)5天口服阿司匹林100mg/d,血小板依賴性血栓素（以TXB2為檢測指標）95被抑制，且低濃度膠原誘導(dǎo)的血小板聚集完全被抑制；并且以未接受阿司匹林治療的健康志愿者的富含血小板血漿作為體外試驗對照，表明100umol阿司匹林能完全抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。據(jù)此，Weber等將阿司匹林抵抗分成以下三型。型為藥動力型：口服阿司匹林100mg/d至少5天，抽取靜脈血制備血漿，測定膠原誘導(dǎo)的血小板聚集或血栓素，結(jié)果阿司匹林對膠原誘導(dǎo)

20、的血小板聚集或血栓素的形成均無影響，但在體外加入100umol阿司匹林后，95的血栓素形成被抑制，同時抑制血小板的聚集，推測原因可能與低質(zhì)量阿司匹林的藥動學(xué)在個體間及體內(nèi)存在相當(dāng)程度的差異有關(guān)；型為藥效型：體內(nèi)試驗結(jié)果與型相同，體外試驗中部分（低于90）的血栓素形成被抑制，但不能抑制血小板聚集，可能機制為血小板環(huán)氧化酶2(COX-2)表達增加有關(guān)；型為假性抵抗：體內(nèi)試驗結(jié)果顯示血栓素的形成被抑制程度相似，但血漿中增加阿司匹林劑量不能進一步抑制血栓素的形成，且無論體內(nèi)、體外試驗中，均不能抑制血小板的聚集（之所以稱為假性抵抗，是因為阿司匹林發(fā)揮了其既定的藥代學(xué)效應(yīng)抑制血栓素的形成）。 &

21、#160;     二 AR的發(fā)生機制             各國科學(xué)家一直尋找AR的發(fā)生機制。目前認為阿司匹林抵抗與服用ASA的部分患者體內(nèi)TXA2合成被抑制的程度不足有關(guān)，可能與下列的因素有關(guān)：AS的劑量不足：在國外既往的一些小樣本的腦卒中病人的研究中提示，阿司匹林預(yù)防中風(fēng)的療效呈劑量依賴性5。然而大樣本研究（如ACE試驗6）表明較小劑量（80325mg）的阿司匹林與較大劑量（5001000mg）預(yù)防腦血管病同樣有效。在我們國內(nèi)的研究中則提示，兩種不

22、同劑量的ASA(50mg/d，100mg/d)對降低血小板聚集率的影響無顯著性別差異7。這與美國FDA的推薦劑量50mg/d325mg/d相一致?？紤]到中國人體形較小，故臨床上選用50mg/d100mg/d是足夠劑量。目前在心血管病人中一直缺乏大劑量的阿司匹林的服用統(tǒng)計數(shù)據(jù)，故未有準確的證據(jù)來證明這一點。AR可能和COX-1有關(guān)，那就是COX-1的多態(tài)性現(xiàn)象，影響了COX-1的蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象，使AS對它的抑制作用的敏感性及其不均一?？赡芎虲OX-2有關(guān)，COX-2主要存在于血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，在血小板中也以不同的數(shù)量存在，它可以間接的促進TXA2的合成，從而誘導(dǎo)血小板的聚集。由于COX-

23、2為誘生性酶,被ASA抑制后很快又可被誘導(dǎo)合成，ASA對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍,這樣低劑量甚至常規(guī)劑量的ASA對COX-2沒有抑制作用或作用很弱。.同時，COX-2也存在于動脈粥樣硬化板塊的炎性細胞如單核細胞和巨噬細胞中，故冠心病病人發(fā)生AR的可能性更高?？赡芎脱“迥ぬ堑鞍譏Ib/IIIa受體復(fù)合物的多態(tài)性有關(guān)。血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體是血小板活化的最后共同通路，由于它的結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜,由于基因突變導(dǎo)致的AR仍然缺少足夠的分子生物學(xué)的證據(jù)。除此以外，還有一些病理生理過程：如同時服用某些非甾體抗炎藥（如布洛芬，吲哚美辛等）可能阻止阿司匹林與COX-1的結(jié)合；骨髓在應(yīng)

24、急狀態(tài)下血小板的產(chǎn)量增加（如在冠狀動脈搭橋手術(shù)后，血液中新生成的血小板在近24小時的給藥間隔不會遇到阿司匹林，因為阿司匹林每日給藥一次,半衰期為20分鐘）等。                 三確定AR的方法和指標            如何確立阿司匹林抵抗的標準呢？如上所述，以Quick8的指標出血時間的檢測方法,存在著操作復(fù)雜，特異性和敏感性不

25、高，與臨床事件相關(guān)性差的問題。1997年至1999年，Gum9等檢測了一組（325例）穩(wěn)定性心血管病患者的血小板聚集能力，入選者均服用阿司匹林（325mg/d7d）。他們利用血小板聚集實驗判斷“阿司匹林抵抗”的標準是：10um/L的 ADP誘導(dǎo)血小板聚集70及0.5花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集率20屬于AR，符合一項者屬于半抵抗。這個標準的確定是因為既往有研究10將ADP可誘發(fā)用藥者血小板聚集即判斷為阿司匹林抵抗。同時Gum9用血小板功能分析儀（platelet function analyzer-100,PFA100）以膠原腎上腺開口閉合時間為標準檢測阿司匹林抵抗: PFA100分析儀帶有微小開

26、口的（直徑147um）的特殊檢測盒，開口上覆以浸有膠原和腎上腺素（或ADP）的膜，當(dāng)血液在真空吸引的作用下通過開口，血小板血栓逐漸形成并堵塞開口，因此開口閉合時間就可以反映血小板的聚集功能，其測定方法快捷、簡便性，但是用統(tǒng)計方法與血小板聚集實驗比較，結(jié)果不令人滿意。從理論上講，測定體內(nèi)TXA2含量能準確反映體內(nèi)血小板活化狀態(tài)，從而反映阿司匹林對血小板的抑制情況。但TXA2在體內(nèi)極不穩(wěn)定，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)檩^穩(wěn)定的TXB2，由于采血樣以及實驗操作過程中血小板體外活化亦產(chǎn)生TXB2，使得TXB2不能準確、真實反映體內(nèi)TXA2的生成水平。11脫氫血栓素B2 (11DHTXB2) 是體內(nèi)TXB2主要代謝產(chǎn)物，

27、不在體外形成，血漿和尿液不受體外血小板活化影響，是反映體內(nèi)TXA2生成水平的理想指標，故它可以成為檢測AR的一個新的指標11-13。Toghi等14 已經(jīng)在他的研究中發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林后血清TXB2顯著減少，同時還檢測到用藥后11DHTXB2生成減少，兩者減少程度隨阿司匹林用量的增加而增加。而2002年Eikelboom在HOPE試驗中進行的研究也說明了這一點。在“HOPE”(the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study 即比較降壓藥雷米普利及維生素E在心血管疾病患者中預(yù)防心?；蚰X卒中的效果)研究15中，我們看到了這樣的一個結(jié)果：該研究收集了加拿大

28、129個中心的5529例病人的數(shù)據(jù)，所有的患者提供用藥前尿樣本，用來分析11脫氫血栓素B2（11DHTXB2）。入選者在進入研究前已經(jīng)服用了至少6個月阿司匹林，并在整個研究中一直服用阿司匹林，劑量從80mg到325mg不等。在5年的隨訪期間，有488例患者發(fā)生心梗、卒中或致命性事件。另外以年齡、性別相配的沒有發(fā)生心血管事件的488例阿司匹林治療患者作為對照。研究者將這些病人按11脫氫血栓素B2水平分為四分位組。結(jié)果表明，最高四分位組（P75）的患者發(fā)生心梗的危險是最低四分位組(P25)患者的2倍，而發(fā)生任何心血管事件的危險是最低水平者的 3.5倍(P值分別為0.006及<0.001)。增

29、加的危險獨立于其他危險因子，如高血壓、高血脂、肥胖、糖尿病及吸煙等。      我們從不同的角度來分析一下AR的概念：一是從臨床的角度看,如果阿司匹林不能預(yù)防缺血性心血管事件的發(fā)生，稱謂臨床阿司匹林耐藥（clinical aspirin resistance） 。但是這個定義不清楚，因為上述的任何一種情況都可能導(dǎo)致阿司匹林耐藥，而且，也不可能單憑著一種措施來預(yù)防所有的心血管并發(fā)癥。二是從化驗的結(jié)果來分析,可能表現(xiàn)為對一個或幾個血小板功能試驗（如延長出血事件，阻止血小板的聚集，抑制血栓素的合成等）有不良結(jié)果，稱謂生化阿司匹林耐藥(biochemi

30、cal aspirin resistance)。但是到目前為止，我們都不能建立一個準確的評估體系，來通過檢測血小板的生化參數(shù)來評定它是否能提示為臨床耐藥，其和臨床的相關(guān)性也需要進一步的分析。       Eikelboom 16在他的文章中這樣提出，一套評估阿司匹林耐藥的方法要適用于臨床，就必須符合以下一些條件：1）和服用阿司匹林的患者發(fā)生反復(fù)的心血管事件相關(guān)；2)可以標準化；3）臨床治療中的處理方案應(yīng)該根據(jù)試驗結(jié)果調(diào)整，比如在隨機對照試驗中，逆轉(zhuǎn)實驗室檢查的相關(guān)異常，服用阿司匹林的患者發(fā)生反復(fù)性心血管事件的發(fā)生幾率就會降低；4）最后

31、，進行實驗室檢測的獲“利”必需大于不良后果和昂貴花費的“弊”。但是，就目前看來，我們尚沒有找到一個能夠真正符合于上述幾個標準的一個試驗方法，來檢測AR的臨床現(xiàn)象。我們嘗試一些新的工作，來建立一個相對比較合適的指標。目前認為有前途的檢測指標是將臨床檢測尿液中11DHTXB2的水平與血小板聚集率及AR建立相應(yīng)的評價關(guān)系。因為Eikelboom15的試驗顯示出服用阿司匹林的尿中11DHTXB2的基礎(chǔ)濃度的增加與病人以后發(fā)生心梗或者死于心血管事件的風(fēng)險性的增加之間存在顯著的獨立相關(guān)性。而我們也提過血小板聚集實驗判斷“阿司匹林抵抗”的嚴格標準。尚需取通過大樣本來研究確立尿中11DHTXB2濃度判別標準,

32、并進行隨訪跟蹤，能為我們將來在臨床上判別AR提供可靠的指標。       四、阿司匹林抵抗的防治原則：     根據(jù)AR發(fā)生的可能機制，我們提出下列相應(yīng)的防治對策：  因為血小板更新率增加而發(fā)生的復(fù)發(fā)性的心肌缺血。 Zimmermann17       研究了24例冠狀動脈搭橋患者對阿司匹林的反應(yīng),檢測其手術(shù)前后血小板數(shù)值、血小板聚集實驗及血栓素B2,并與服用了相同劑量的阿司匹林的健康對照者比較,患者的血小板功能不能有效抑制(血栓素B2

33、生成分別被抑制94和30-50)。作者推測，一個可能的原因是術(shù)后一段時間內(nèi)血小板迅速增多伴隨活性增強。因此，針對這些血小板更新頻率快的患者可以通過一次給予大劑量ASA，或者間斷給予大劑量ASA，可以避免新生的血小板在24小時的給藥間隔不遇到ASA的現(xiàn)象。. 根據(jù)病人的體質(zhì)正確選擇服用阿司匹林的時間。前列環(huán)素(PGI2)可以使血小板內(nèi)cAMP增多，因而有很強的抑制血小板聚集的作用，也有很強的抑制血管收縮的作用。有學(xué)者18研究發(fā)現(xiàn)早晨服藥組前列環(huán)素水平夜間高于白天，晚間服藥組則夜間低于白天，夜間為心腦血管事件的高發(fā)時段，為保證前列環(huán)素處于較高水平，我們常推薦阿司匹林早晨服用較晚間服用更有助于預(yù)防心

34、腦血管事件。但是對于夜間血小板活性較高的患者適宜晚上服藥。 盡量避免阿司匹林和非甾體抗炎藥物合用。非甾體類抗炎藥物(NSAIDS) 和ASA是非常普遍的藥物, 可能有患者長期合用。甚至許多醫(yī)生也認為既然都是非甾體類抗炎藥物, 可以配合運用。實際上這兩種藥物都抑制COX 酶, 之間可能存在競爭。NSAIDS 對COX-1的抑制是可逆性的?，F(xiàn)已證明NSAIDS中ibuprofen(布洛芬)就有阻止ASA的抗血小板聚集等作用, 使ASA保護心血管作用減弱, 甚至可導(dǎo)致患者原對ASA 敏感的而變成繼發(fā)AR19。這是因為NSAIDS 競爭性抑制COX-1的活性部位, 阻止了ASA與靶點的結(jié)合20。Mac

35、Donald 19等報道在用ASA 作為冠心病二級預(yù)防的研究中,伴隨服ibuprofen 的病人死于心血管意外事件顯著增加。因此在服用阿司匹林的時候應(yīng)該盡量避免和非甾體類藥物服用。       COX-2表達增加的患者宜使用選擇性的COX-2抑制劑。近年來的研究中，大量的證據(jù)提示了COX-2在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中的作用：在動脈粥樣斑塊，以及動脈粥樣斑塊形成的不同階段均發(fā)現(xiàn)COX-2表達上調(diào)。外國學(xué)者發(fā)現(xiàn)21 COX-2介導(dǎo)的PG 產(chǎn)物可以通過多種機制包括激活趨化因子 ，增加血管通透性，增加炎性細胞因子，刺激平滑肌細胞遷移和增生，以

36、及合成細胞外基質(zhì)來促進動脈粥樣硬化的進程。越來越多的證據(jù)顯示使用選擇性COX-2抑制劑可以對動脈粥樣硬化的心血管事件產(chǎn)生有益的作用。這是因為選擇性COX-2抑制劑可以抑制血管炎癥，因而可以減少單核細胞浸潤，增加一氧化氮含量，延緩動脈粥樣硬化進程，增加斑塊穩(wěn)定性從而減少粥樣硬化血栓事件22。同時，正如上文所述的，血小板中只有環(huán)氧化酶-1（COX-1），因為血小板是無核細胞,沒有重新合成環(huán)氧化酶的能力,一旦酶的活性被抑制,其作用可持續(xù)至血小板的整個生命周期。COX-2存在于內(nèi)皮等有核細胞中, 同樣可以介導(dǎo)PGH2的合成,生成TXA2。阿司匹林對此也有抑制作用,但是內(nèi)皮細胞具有重新合成該酶的能力,因

37、此常規(guī)劑量下阿司匹林對COX-2抑制作用影響較小。Eikelboom等23同時發(fā)現(xiàn)，單核/巨噬細胞中也存在TXA2的受體，具有合成TXA2的能力，并且是除了血小板外TXA2的重要來源。巨噬細胞合成的PGH2可以分流至到血小板，并使之活化。因此即使患者服用了足夠量的阿司匹林，花生四烯酸的產(chǎn)物PGH2仍可以引起急性心血管事件。因此，阿司匹林的僅能提供有限的心血管保護作用，于是通過選擇性COX-2抑制預(yù)防心血管事件的觀念日漸凸顯。所以在針對日趨出現(xiàn)的阿司匹林抵抗事件，COX-2選擇性抑制劑得到了越來越多的心血管工作者的重視。但是，選擇性COX-2抑制劑對心血管事件的凈效應(yīng)，以及和阿司匹林和用的效果尚

38、沒有足夠的臨床試驗結(jié)果來證明。 與血小板ADP 受體拮抗劑氯吡格雷合用,充分發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，減少缺血事件的發(fā)生。氯吡格雷屬于血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑,主要是通過拮抗ADP受體,干擾纖維蛋白原結(jié)合膜糖蛋白b/a,從而抑制ADP介導(dǎo)的血小板激活。它們并不影響COX活性,但能夠減弱其他激活劑通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。由于阿司匹林作用于另外一條由TXA2介導(dǎo)的路徑抑制血小板活性,因此聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和ADP受體拮抗劑可望獲得協(xié)同抗栓效應(yīng)。而血小板的粘附，活化，聚集是粥樣斑塊破裂后血栓形成的中心環(huán)節(jié)，直接導(dǎo)致了急性冠脈綜合征 的發(fā)生。目前的證據(jù)強烈支持在急性冠脈綜合征兩者聯(lián)

39、合應(yīng)用。但是在穩(wěn)定型心絞痛的冠心病患者的長期預(yù)防使用，仍需要考慮。雖然氯吡格雷耐受性好，沒有阿司匹林的胃腸道副作用，但是仍有血栓性血小板減少性紫癜的個案報道，價格相對較高，可能導(dǎo)致出血的并發(fā)癥增加。而且，目前也已有Clopidogrel 抵抗病例的報告24。所以，阿司匹林在冠心病二級預(yù)防應(yīng)長期應(yīng)用，而氯吡格雷則需根據(jù)患者具體情況而定。而對于血小板b/a抑制劑，是目前最強的血小板聚集抑制劑，它的主要不良反應(yīng)是大出血，所以僅適用于急性心血管事件。 TXA2受體(TP受體)拮抗劑。除了血小板, 單核細胞和巨噬細胞也可產(chǎn)生TP受體，TXA2 在動脈粥樣硬化過程中起重要作用。Cayatte 等2526發(fā)

40、現(xiàn):血小板TXA2 受體( TP 受體) 拮抗劑可以顯著減輕動脈壁損傷,減少細胞間黏附分子的表達,故它可以延緩動脈粥樣硬化病變的進程并減少血栓事件，而阿司匹林卻無此作用。       因此未來較為理想的治療方案可能是COX-2抑制劑與血小板TP受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用,這不僅可以避免ASA抵抗現(xiàn)象的發(fā)生,而且能夠更加有效,徹底的防治動脈粥樣硬化的急、慢性事件。       Gum27等估計在美國使用阿司匹林以預(yù)防血栓性疾病的患者就有2000萬,即使阿司匹林抵抗的發(fā)病率只有5,也會影

41、響一百萬患者。阿司匹林抵抗具有重要的臨床意義,因為在臨床實踐中,服用阿司匹林的冠心病患者并沒有常規(guī)檢測血小板聚集功能,所以可能在部分患者中并沒有真正起到防止血栓形成的作用, 如不能盡早識別這些患者,并采取其他的抗血小板替代治療,將嚴重威脅患者的生命。同樣,若為了避免AR的風(fēng)險，盲目加用波立維等其他抗凝藥物，將大大增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)，并且可能導(dǎo)致出血并發(fā)癥增加。      目前,在世界范圍內(nèi)的專門制訂AR 的防治指南近期內(nèi)出臺還比較困難, 很多作者也提出所有服用ASA 的病人進行普查AR存在是否必要的問題。對有可能發(fā)生AR 高危因素的病人,如高齡

42、、 吸煙、 精神緊張、 性別差異（女性AR 易發(fā)生）、服用非甾體消炎藥物、心臟等手術(shù), 介入療法等, 應(yīng)該及時復(fù)查血小板的功能，根據(jù)病人的體質(zhì)，實現(xiàn)個體化用藥，更好的改善患者的預(yù)后。阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用建議                               

43、          2005 中國專家共識(節(jié)選)       2005年11月22日,阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用中國專家共識會在北京舉行,會上由來自全國各地的著名心血管專家組成的共識專家組集中討論了阿司匹林在心血管一級預(yù)防、二級預(yù)防和急性期應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),并制定出2005阿司匹林中國專家共識,以規(guī)范阿司匹林的臨床應(yīng)用。本報刊登專家共識的部分內(nèi)容,供臨床醫(yī)生參考。     (一)阿司匹林用于缺血性

44、心血管病高危人群一級預(yù)防的建議     建議下列高危人群應(yīng)用阿司匹林(75100 mg/d)進行一級預(yù)防:     1.患有高血壓但血壓控制滿意(<150/90 mmHg),同時有下列情況之一者:     年齡在50歲以上。具有靶器官損害,包括血漿肌酐中度增高。糖尿病。     2. 患有2型糖尿病,40歲以上,同時有心血管危險因素者:    

45、0;有早發(fā)冠心病家族史。吸煙。高血壓。超重與肥胖,尤其腹型肥胖。白蛋白尿。血脂異常。     3. 10年缺血性心血管病風(fēng)險10%的人群或合并下述三項及以上危險因素者:     血脂紊亂。吸煙。肥胖。50歲。早發(fā)CVD家族史(男<55歲、女<65歲發(fā)病史)。    (二)在缺血性心臟病患者應(yīng)用阿司匹林治療的建議    1.適合于阿司匹林單藥應(yīng)用的情況    (1)慢性穩(wěn)定型心絞痛:建議

46、口服阿司匹林100 mg/d(75150 mg/d),長期應(yīng)用。對阿司匹林不能耐受或過敏者,建議選用氯吡格雷75 mg/d作為替代治療。   (2)既往心肌梗死史(ST段抬高和不抬高的AMI后):建議口服阿司匹林100 mg/d(75150  mg/d)長期服用。對阿司匹林不能耐受或過敏者,建議選用氯吡格雷75 mg/d作為替代治療。   (3)冠狀動脈搭橋術(shù):建議術(shù)前不必停用阿司匹林,術(shù)后24小時開始口服阿司匹林100 mg/d(75150 mg/d),長期應(yīng)用。   (4)外周血管

47、疾病:慢性肢體缺血患者無論是否接受介入治療,頸動脈狹窄患者無論是否接受頸動脈內(nèi)膜切除術(shù),建議長期服用阿司匹林100 mg/d(75150 mg/d)。對阿司匹林不能耐受或過敏者,可選用氯吡格雷75 mg/d替代治療。   (5)冠心病合并糖尿病患者:建議常規(guī)應(yīng)用阿司匹林100 mg/d(75100 mg/d)。   (6)心房顫動:建議阿司匹林300 mg/d,用于非瓣膜性心臟病心房顫動的中低?；颊呋虿灰藨?yīng)用華法林的高?；颊?。   (7)瓣膜置換術(shù)后:所有置入機械瓣膜者,均應(yīng)華法林治療,推薦INR目標值為

48、2.5(2.03.0),對同時合并有其他危險因素,如心房顫動、心肌梗死、左房擴大、射血分數(shù)降低等,建議同時聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林75100 mg/d。瓣膜置換術(shù)患者必須停用華法林時,建議使用低分子量肝素和阿司匹林75100 mg/d治療。   2.阿司匹林需要與其他抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用的情況   (1)ST段抬高的AMI   不論是否接受PCI治療,均建議聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷。   阿司匹林初始劑量150300 mg/d,17天后100 mg/d(75150 mg/d)長期應(yīng)用。氯

49、吡格雷300 mg負荷量,然后75 mg/d。對非介入患者氯吡格雷至少服用一個月,對阿司匹林不能耐受或過敏者,可用氯吡格雷作為替代治療。對行介入治療患者,建議氯吡格雷75 mg/d繼續(xù)應(yīng)用 912個月。圍術(shù)期必要時加用血小板GPb/a受體拮抗劑靜滴。   (2)非ST段抬高的AMI   不論是否行介入治療,均應(yīng)聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始劑量150300 mg/d,17天后100 mg/d(75150 mg/d)長期應(yīng)用。氯吡格雷300 mg/d負荷量,繼之75 mg/d,

50、建議服用912月;對行介入治療者,必要時應(yīng)用血小板GPb/a受體拮抗劑靜滴。   (3)擇期PCI   建議阿司匹林口服100300 mg/d預(yù)處理23 d,;若擬行支架置入術(shù)時,術(shù)前624小時加用氯吡格雷300 mg;術(shù)后阿司匹林100300 mg/d繼續(xù)長期服用;同時加用氯吡格雷75 mg/d,置入裸金屬支架者至少1個月,置入藥物洗脫支架者至少6個月。          小 結(jié)    建議阿司匹林用于抗血小板治療獲益/風(fēng)險比良好的所有臨床情況。 &#