β受體阻滯劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用進(jìn)展

1、B受體阻滯劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用進(jìn)展作者:國際循環(huán) 日 期:1/19/2010 1:17:00 PM 第70期既往認(rèn)為心力衰竭只是一種血流動力學(xué)障礙性疾病，即由于心肌收縮力減退，致前向血流減少和肺靜脈系統(tǒng)血流回流障礙，而交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活起代償作用？80年代以來人們對心力衰竭發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識產(chǎn)生了根本性的 轉(zhuǎn)變，即神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活參與了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，可通過多種機(jī)制加速衰 竭心臟的惡化。二十世紀(jì)80年代中期以來，B受體阻滯劑治療心力衰竭的臨床試驗逐 漸增多？特別是近十年來，發(fā)表了許多大規(guī)模臨床試驗，從而確立了 3受體阻滯劑（Beta-adrenergic

2、blockade）在心力衰竭治療中不可超越的地位，各項指南陸續(xù)建議將3受體阻滯劑用于治療心力衰竭。一、3受體阻滯劑分類3受體阻滯劑根據(jù)其對受體阻斷的選擇性分為非選擇性3受體阻滯劑（普奈洛爾和塞嗎洛爾）、選擇性3 1受體阻滯劑（美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾）和兼有a 1受體阻滯作用的制劑（拉貝洛爾、卡維地洛），其中后兩者是臨床上最為常用。 按照有無內(nèi)在擬交感活性又可分為兩類。、治療心力衰竭的機(jī)制（1） 上調(diào)3受體信號傳導(dǎo)通路：反饋調(diào)節(jié)使心肌表面3受體密度。而且3受 體上調(diào)后的心肌對兒茶酚胺的敏感性隨之增強(qiáng)，心肌的收縮力增強(qiáng)，防止兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性，使心肌免于直接損害，還可使失耦聯(lián)的3 1?3

3、 2受體恢復(fù)耦聯(lián)。（2） 延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)：明顯提高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF，減少左室容 積？顯著降低左室重量？改善心室形狀（橢圓化）？(3) 改善心肌細(xì)胞的收縮功能：長期(23個月)應(yīng)用B滯劑通過增加高能磷酸鹽的生成 ?使細(xì)胞對鈣離子的調(diào)節(jié)能力恢復(fù)正常?增加細(xì)胞有收縮功能的成分等作用改善心肌細(xì)胞收縮功能，從而使 Frank-Starling曲線向左上移位 ?(4) 改善心肌舒張功能：逆轉(zhuǎn)兒茶酚胺所致的左心室順應(yīng)性降低，使心室的容量 - 壓力曲線下移，并減慢心率，減少能量消耗，延長舒張期充盈，延長冠狀動脈舒 張期灌注時間，從而增加心肌的有效血流量，改善心肌舒張期弛張?充盈和順應(yīng)性。(5) 抗

4、心律失常：3受體阻滯劑可顯著降低 CHF的猝死發(fā)生率。心源性猝死 多發(fā)于清晨，這也與兒茶酚胺清晨分泌高峰有關(guān)。因而 3受體阻滯劑防止猝死的作用 是其他心血管藥物無可比擬的， 3 受體阻滯劑是唯一能通過減少心臟性猝死而降低總 死亡率的抗心律失常藥物。(6) 抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，3 受體阻滯劑有明確的抗心肌缺血 作用及預(yù)防心肌梗死患者再梗的作用 ?這些益處與 3 受體阻滯劑能減慢心率， 減低心肌 耗氧量，緩解由于交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)引起的冠脈痙攣等作用有關(guān)，從而改善了心 肌缺血缺氧(7) 其他作用：減少心肌氧耗量和代謝；糾正異常的細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)；修復(fù)免 疫功能；抗炎、抗氧化作用和抗循環(huán)中

5、的自身抗體。三、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)到目前為止，已有 20 多個有關(guān) 3 受體阻滯劑治療心力衰竭的臨床試驗，涉及 20000余例患者，而1999年以來發(fā)表的幾個大規(guī)模臨床試驗( MERIT-HF CIBIS- H和 COPERNICUS奠定了 3受體阻滯劑治療心力衰竭的有力地位，以令人信服的證據(jù)結(jié)束 了使用 3受體阻滯劑治療心力衰竭中存在的爭議和困惑， 是具有里程碑式的臨床試驗 ?CIBIS H、MIRIT-HF以及COPERNICUS研究顯示，3受體阻滯劑降低死亡率的作用在用藥早期即可明顯表現(xiàn)出來。CARME研究和CIBIS川研究證實，輕中度心衰患者先用3受體阻滯劑安全有效，且有利于降低死亡率和猝死

6、率。心衰入院患者初始治療研究 （OPTIMIZE-HF）入選5791例心衰住院患者，隨訪6090 天后，與未服藥組相比， 3 受體阻滯劑持續(xù)治療組患者出院后死亡及再住院風(fēng) 險均顯著降低。停藥組的校正后死亡風(fēng)險較持續(xù)用藥組顯著增加，與入組卻未服用3受體阻滯劑者相似。 其他注冊研究及臨床試驗事后分析也表明， 除有明確停藥指征外， 失代償性心衰患者在發(fā)病期間仍應(yīng)持續(xù)應(yīng)用 3 受體阻滯劑。CIBIS川研究（心功能不全的比索洛爾研究川）是迄今唯一一項探討心衰初始 優(yōu)化藥物治療方案的研究。該研究入選1010例年齡65歲、紐約心臟學(xué)會（NYHA心功能H川級的輕、中度慢性心衰患者，分別接受比索洛爾或依那普利初

7、始治療6個月，之后兩藥聯(lián)合治療，中位隨訪 1.2 年。結(jié)果顯示，比索洛爾初始治療組的第 1 年猝死率降低具有統(tǒng)計學(xué)意義。新的證據(jù)顯示在某些特殊的心力衰竭患者如合并糖尿病者以及老年心衰患者，3 受體阻滯劑同樣有效。應(yīng)充分認(rèn)識 3 受體阻滯劑顯著降低猝死率 41%44%的獨(dú)特之 處；在應(yīng)用低至中等劑量 ACEI的基礎(chǔ)上，應(yīng)及早加用 3受體阻滯劑；以清晨靜息心率 為準(zhǔn)，必須達(dá)到有效的 3 1 受體阻滯；應(yīng)該優(yōu)先選用臨床研究證實有效的制劑。四、指南的推薦2008版歐洲心臟病學(xué)會（ESC治療指南建議，所有有癥狀心力衰竭和左室射 血分?jǐn)?shù)（LVEF）W 40%勺患者均應(yīng)使用 3受體阻滯劑。2009版美國心臟

8、病基金會/美國 心臟學(xué)會（ACCF/AHA治療指南也建議，所有病情穩(wěn)定、LVEF降低、現(xiàn)有或曾有心力衰竭癥狀的患者應(yīng)使用 3 受體阻滯劑。五、合理使用 3受體阻滯劑2007 年中國慢性心力衰竭指南和 2008 年心力衰竭專家共識對 3 受體阻滯劑的應(yīng)用中指出，對于慢性收縮性心衰，紐約心臟學(xué)會（NYHA心功能分級為H、川級的病情穩(wěn)定的患者以及處于階段B無癥狀性心衰或 NYHA心功能I級的患者，除有禁忌證或不能耐受外，均需無限期終身使用3受體阻滯劑。NYHA心功能"級的心衰患者，需待病情穩(wěn)定（ 4 天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留且體重恒定）后，在?？漆t(yī)師指導(dǎo) 下應(yīng)用。使用時須注意不能擅自停

9、藥或加量。應(yīng)在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和利尿劑治療基礎(chǔ)上加用 3受體阻滯劑，起始治療前后患者保持干體重，如有液體潴 留，需先用利尿劑使患者轉(zhuǎn)為干體重后再用。3受體阻滯劑治療心衰的禁忌癥為支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率V60次/分）、H度及以上房室阻滯（除非已安裝起搏器）。3受體阻滯劑治療心力衰竭， 早期可能會由于其明顯的負(fù)性變力及變時作用而 使血流動力學(xué)改善不明顯甚或加重 （ 急性期藥理學(xué)作用 ） ，所以在治療時強(qiáng)調(diào)以小劑量 起始治療（琥珀酸美托洛爾 12.5mg/d ，比索洛爾 1.25mg/d ，卡維地洛 3.125mg ， Bid） ， 以緩慢的速度遞增， 24 周劑量加倍，盡量達(dá)到患者的最大耐受劑量，慢慢改善患者 的心功能。清晨靜息心率 5560次/分（不低于55次/分）為3受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo) 劑量或最大耐受量之的指征。總之，心力衰竭的治療模式已從血流動力學(xué)改善模式向神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整模式轉(zhuǎn) 變 ，而 3受體阻滯劑地位的確立即是這種模式轉(zhuǎn)換的最好注解?許多大規(guī)模隨機(jī) ?安慰劑對照的臨床試驗結(jié)果表明 3 受體阻滯劑能顯著的改善生活質(zhì)量并降低死亡率，符 合心力