FDA對(duì)原料藥廠檢查流程概要

1、FDA 對(duì)原料藥廠檢查流程一、概述“ FDA”是美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration 的英文縮寫 ,它是國際 醫(yī)療審核權(quán)威機(jī)構(gòu) , 由美國國會(huì)即聯(lián)邦政府授權(quán) , 專門從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機(jī)關(guān)。 FDA 是一個(gè)由醫(yī)生、律師、微生物學(xué)家、藥理學(xué)家、化學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家等專業(yè)人事組成的 致力于保護(hù)、促進(jìn)和提高國民健康的政府衛(wèi)生管制的監(jiān)控機(jī)構(gòu)。就原料藥而言 , FDA 檢查 目的是為了保證從國外進(jìn)口的原料藥的質(zhì)量充分符合 USP 的要求 , 美國政府規(guī)定外國的藥 物生產(chǎn)商向美國出口藥物產(chǎn)品 , 除了要對(duì)該產(chǎn)品的樣品進(jìn)行質(zhì)量檢查之外 , 還要對(duì)藥物制造 企業(yè)

2、的相關(guān)設(shè)施進(jìn)行檢查才能做出批準(zhǔn)與否的決定 , FDA 現(xiàn)場(chǎng)檢查由此而生。 FDA 檢查主 要分為三類 :一是批準(zhǔn)前的現(xiàn)場(chǎng)檢查 (Pre approval Inspection, 即我們通常說的 “FDA檢查 ” 對(duì),新藥和仿制藥品的生產(chǎn)采取的檢查行動(dòng) ;二是定期檢查 (Biennial , 對(duì)批準(zhǔn)后 的藥品進(jìn)行定期的合規(guī)性檢查 ,通常兩年進(jìn)行一次 ;三是基于投訴、召回或不良反應(yīng) FDA 臨時(shí)決定進(jìn)行專門的檢查或監(jiān)督。FDA 檢查的依據(jù)起源于是美國國會(huì) 1938 年頒發(fā)的聯(lián)邦食品、 藥品和化妝品法案 (常縮寫 為 FFDCA , FDCA , 或 FD&C, 該法案賦予美國食品藥品監(jiān)督管

3、理局 (FDA 監(jiān)督監(jiān) 管食品安全、 藥品、 及化妝品的權(quán)力。 關(guān)于藥品方面 , 主要是受“食品、 藥物及化妝品法案 ”第 501 款 (a(2(b 的管制 ,即所有藥物的制造、加工和包裝 ,均要嚴(yán)格符合 cGMP 的要 求。 GMP 制度在聯(lián)邦法規(guī) (code 0f Federal Regulations中的第 210 和第 211 條款中 有具體規(guī)定。不過 ,自發(fā)布以來的 GMP 主要是為制劑藥而制定的。在它的前言中說明 :雖 然它不是用于原料藥 , 但有許多實(shí)例說明對(duì)原料藥的GMP 要求是與第 211 條款中所制定 的要求很近似。因此 , FDA就采用第 2ll 條款作為規(guī)范來對(duì)原料藥廠

4、進(jìn)行檢查。在這點(diǎn)上,FDA 對(duì)原料藥與制劑藥的要求都是一樣的嚴(yán)格, 沒有區(qū)別。 1997 年 9 月 , 國際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH:InternationalConference 0f Harmonization 公布了專為原料藥制定的 GMP 草案 ,更切合原料藥的生產(chǎn)實(shí)際。 2001 年 8 月,美國健康人類服務(wù)部食品藥物管理局藥 物評(píng)價(jià)研究中心和生物制品評(píng)價(jià)研究中心與國際協(xié)調(diào)會(huì)議聯(lián)合發(fā)布了用于活性藥物成分(原 料藥 生產(chǎn)的 GMP 指南 :Guidance for Industry Q7A GoodManufacturing Practice Guidance for Active Pha

5、rmaceutical Ingredients,即 Q7A GMP 。此后 , FDA 宣布以這個(gè)指南文件為原料藥生產(chǎn)的GMP統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) ,并以此對(duì)原料藥廠進(jìn)行符合性 檢查。二 . FDA 檢查流程FDA 檢查通常由一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家到藥廠進(jìn)行4 5 日的檢 查, FDA 到藥廠后 ,會(huì)和工廠人員先進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)短的見面會(huì),在見面會(huì)上FDA 會(huì)首先說明一下檢查的背景及檢查安排 , 藥廠由負(fù)責(zé)人向?qū)Ψ浇榻B所有出席會(huì)議人員 , 出席人員一般 包括總經(jīng)理、 質(zhì)量授權(quán)人及各部門的負(fù)責(zé)人 , 然后由藥廠對(duì)工廠進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)要的介紹 , 讓檢 查官對(duì)工廠有一個(gè)初步的了解。檢查主要分為兩塊 :

6、現(xiàn)場(chǎng)視察與文件檢查。2.1 現(xiàn)場(chǎng)檢查原則上 , FDA 檢查官是按照原料藥的生產(chǎn)順序 (物流走向 ,即從原料接受到成品包裝再到放行的順序來先進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的 , 但根據(jù)環(huán)境條件和檢查官個(gè)人的專業(yè)背景、 習(xí)慣與判斷 方式的不同 ,也可能先檢查文件再看現(xiàn)場(chǎng)或中間穿插著去檢查現(xiàn)場(chǎng)。檢查官的第一站是倉庫 ,包括原料、成品及包材倉庫 ,倉庫的關(guān)注點(diǎn)物料的管理 , FDA 不僅要求進(jìn)廠的起始物料符合預(yù)先建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) , 進(jìn)行良好的儲(chǔ)存 , 還需要能夠預(yù)防不同物 料或不同批次的物料混淆或產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。 檢查官通常會(huì)從以下幾點(diǎn)來評(píng)估 :首先起 始物料入庫前是否有適當(dāng)檢查流程 , 是否有入庫臺(tái)帳 , 不同

7、物料之間是否有物理隔離 , 倉庫的溫濕度是否有監(jiān)控并能夠達(dá)到物料所要求的存儲(chǔ)溫度 ,倉庫是否有防蟲和防鼠的措施 (如 窗戶或風(fēng)扇進(jìn)風(fēng)口是否裝有紗窗 ,倉庫內(nèi)是否有滅蚊蠅燈 ,粘鼠板或電貓 ,物料容器的標(biāo)識(shí) (取樣證、合格證或不合格者 ,倉庫是否有專門的區(qū)域存放不合格品、退貨、召回產(chǎn)品 , 標(biāo)簽發(fā)放與控制等。2.2 按照生產(chǎn)順序 ,檢查完倉庫后 ,檢查官將會(huì)去車間看生產(chǎn) ,通常要求在檢查期間車間 處于動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的狀態(tài) , 通常檢查官會(huì)對(duì)照著產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程圖 , 一步一步地了解整個(gè)生 產(chǎn)過程 , 以便對(duì) GMP 的執(zhí)行過程進(jìn)行深入的檢查。 FDA 官員會(huì)關(guān)注每個(gè)重點(diǎn)操作崗位 SOP 是否在現(xiàn)場(chǎng)

8、,原始記錄是否與崗位 SOP 及實(shí)際運(yùn)行情況一致以評(píng)估 SOP 的可操作性及員工的培訓(xùn)是否到位。 除外 , 檢查官會(huì)評(píng)估在整個(gè)生產(chǎn)過程中是否有物料污染或混淆的風(fēng)險(xiǎn) , 如設(shè)備清洗是否足夠、 設(shè)備及標(biāo)示牌與管道上的物料標(biāo)記是否清晰準(zhǔn)確 , 各種設(shè)備是否有醒 目的編碼便于操作 , 化學(xué)合成工藝中離心機(jī)濾袋的清洗及管理是否到位、 不同房間及房間與 走廊間的壓差是否正常。2.3 公用系統(tǒng) (純化水、空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣檢查官主要評(píng)估公用系統(tǒng)能否有效地運(yùn)行并滿足產(chǎn)品生產(chǎn)所要求的條件 , 具體包括公用系統(tǒng) 的日常維護(hù)保養(yǎng)、年度回顧與驗(yàn)證、 在線監(jiān)控 ,如純水電導(dǎo)率超標(biāo)如何處理 ,是否有報(bào)警裝 置及在線排放裝

9、置 ,過濾器更換頻率 ,在線取樣等 ,壓縮空氣是否進(jìn)行水油檢測(cè)、空調(diào)系 統(tǒng)的過濾器更換等。2.4 實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)之一是實(shí)驗(yàn)室, FDA 檢查至少會(huì)用半天甚至更多的時(shí)間檢查實(shí)驗(yàn)室 ,通常由化學(xué)家或微生物學(xué)家進(jìn)行。 檢查官到實(shí)驗(yàn)室時(shí)首先要了解的是樣品的流向及管理 , 即樣品 接受、 存放、分發(fā)及檢驗(yàn)后的管理 , 是否有合理的臺(tái)帳確保樣品不會(huì)被混淆并可以追溯 ;空白檢驗(yàn)記錄的管理與控制,其它包括實(shí)驗(yàn)室儀器的合理使用及相應(yīng)的記錄,如 :HPLC 設(shè) 備與色譜柱的使用臺(tái)帳 ,二者是否可以相互追溯并 ;化學(xué)試劑的使用的管理 (有效期 ,啟用 日期等 ;配制試液的標(biāo)簽 (試液名稱 ,配制日期 ,配制人

10、簽字、復(fù)標(biāo)日期及復(fù)標(biāo)人 ,試液的 效期規(guī)定等 和設(shè)備與儀器。 FDA 對(duì)設(shè)備與儀器的校驗(yàn)尤其重視 , 藥廠需要定期進(jìn)行校驗(yàn)的 常用的測(cè)量?jī)x表有溫度計(jì) (包括自動(dòng)記錄溫度計(jì) ,溫濕度計(jì) ,壓差表 ,液體流速計(jì) ,空氣流 量計(jì) ,液位計(jì)等 ;計(jì)量設(shè)備和器具如磅稱 ,粗天平 ,普通天平 ,分析天平以及高精密度天平 等;工藝過程控制和質(zhì)控試驗(yàn)室用的 pH 計(jì),滴定管 ,移液管等 ;儀器分析用的 UV , IR ,HPLC 和 GC 等設(shè)備。 FDA 檢察官首先注意的是儀器設(shè)備上是否貼有校驗(yàn)合格的標(biāo)志 ,查 看有關(guān)設(shè)備儀器校驗(yàn)的 SOP 和使用與校驗(yàn)的原始記錄。通常 ,我國的原料藥廠的度量衡儀 器都是由

11、藥廠專設(shè)的儀器計(jì)量室 (大多是從屬設(shè)備管理部門負(fù)責(zé)定期校驗(yàn)并簽發(fā)校驗(yàn)合格 證。 技術(shù)性高的儀器設(shè)備如 UV , IR , HPLC 和 GC 等設(shè)備則一般是委托地方政府的計(jì)量管理部門進(jìn)行校驗(yàn)。 凡是發(fā)現(xiàn)重要的儀器設(shè)備沒有進(jìn)行校驗(yàn) , 或提供不出完整的文件記錄說明 , FDA 檢察官都認(rèn)為是嚴(yán)重的問題 ,因?yàn)槲唇?jīng)過合理校驗(yàn)的儀器無法確保其準(zhǔn)確性 ,同樣用 該儀器檢測(cè)所得數(shù)據(jù)的可靠性也無法保證。微生物實(shí)驗(yàn)室包括培養(yǎng)基配制及適用性試驗(yàn)、 菌種傳代、 工作服、 工作鞋的清洗及器皿的滅 菌等。三、文件檢查在 FDA 通過現(xiàn)場(chǎng)檢查之后 ,對(duì)工廠的布局及工藝流程有了一個(gè)具體的了解之后 , 便開始回 到會(huì)議室

12、集中看文件 ,通常兩個(gè)檢查官為分頭進(jìn)行 ,化學(xué)家或微生物學(xué)家會(huì)集中檢查 QC 相關(guān)的文件。檢查的文件涵蓋生產(chǎn)系統(tǒng)、質(zhì)量系統(tǒng)、廠房設(shè)施、實(shí)驗(yàn)室等。3.1 生產(chǎn)系統(tǒng)檢查官在接到 FDA 對(duì)某個(gè)藥廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的通知后 ,會(huì)從 FDA 文件管理處調(diào)出該藥廠 提交的 DMF 文件提前準(zhǔn)備。到現(xiàn)場(chǎng)后通常會(huì)隨機(jī)選一批或幾批完整的批記錄 ,然后對(duì)應(yīng) DMF 文件對(duì)應(yīng)著檢查 ,對(duì)關(guān)鍵的操作步驟一條一條核對(duì) ,這就要求提交的 DMF 文件必須與現(xiàn)場(chǎng)的操作完全一致。 在這過程中檢查官會(huì)關(guān)注對(duì)關(guān)鍵的操作步驟的控制 , 涉及偏差時(shí) 的相關(guān)調(diào)查記錄。3.2. 質(zhì)量體系質(zhì)量體系是 FDA 檢查的核心 ,檢查會(huì)涵蓋關(guān)鍵的質(zhì)

13、量文件 (偏差、投訴、 OOS 、召回、變 更、自檢、驗(yàn)證與確認(rèn)、供應(yīng)商管理等 ,通常檢查官會(huì)隨機(jī)選取其中一個(gè)投訴或偏差 ,然后查看相關(guān)的調(diào)查記錄及相應(yīng)的 SOP , 一方面評(píng)估藥廠的 SOP 是否合理 ,另一方面評(píng)估 工廠能否夠按照 SOP 對(duì)質(zhì)量事件進(jìn)行徹底的調(diào)查并采取有效的整改與預(yù)防措施 (CAPA 以防止類似事件再次發(fā)生。3.3 廠房與設(shè)施這部分檢查官會(huì)關(guān)注工廠是否有良好的廠房與設(shè)施維護(hù)計(jì)劃并通過檢查相關(guān)的記錄來評(píng)估 工廠能否按計(jì)劃對(duì)廠房與設(shè)施進(jìn)行很好的日常維護(hù), 包括儀器的校準(zhǔn)與確認(rèn)、 設(shè)備與設(shè)施 (水系統(tǒng)與空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣的3Q 確認(rèn)等。3.4 實(shí)驗(yàn)室QC 文件檢查通常包括產(chǎn)品的

14、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證 , 檢測(cè)記錄、 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案 與相關(guān)記錄以及其它檢查官在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)臨時(shí)需要的文件。四、檢查的關(guān)鍵點(diǎn)對(duì)任何公司來說 , 通過 FDA 驗(yàn)廠最重要的條件是自己要嚴(yán)格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和操作流 程以及記錄與數(shù)據(jù)的完整性與真實(shí)性, 這兩點(diǎn)最能反映工廠的GMP質(zhì)量管理水平 , 而質(zhì)量 體系正是 FDA 檢查的核心所在。這就要求記錄的填寫一定要規(guī)范可讀 , 不得隨意篡改記錄 , 寫錯(cuò)更改需要保證原輸入的可讀性 , 一旦檢查官對(duì)記錄的真實(shí)性產(chǎn)生質(zhì)疑 , 那對(duì)藥廠會(huì)非常 的不利。另外 ,接待人員回答提問要有技巧 , 不清楚的事情切忌馬上回答或者是使用 “我記 得、好像 ”之類的

15、詞匯 ,這樣會(huì)給檢查官留下很不專業(yè)的印象 ,不確定的可以先查文件 ,幾 個(gè)人商量定下來之后再回答。五、總結(jié)會(huì)檢查官通常會(huì)留出一天時(shí)間來做總結(jié)，對(duì)整個(gè)檢查期間的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行匯總，即 483 表， 并 現(xiàn)場(chǎng)宣讀 483 上的每一條發(fā)現(xiàn)，并詢問工廠對(duì)各條發(fā)現(xiàn)是否有異議，如果工廠有需要解釋的地方，可以充分利用好此機(jī)會(huì)。如果FDA 檢查官認(rèn)為解釋有理，一般會(huì)對(duì)所提的問題進(jìn)行修改或取消。如果對(duì)所發(fā)現(xiàn)的問題無異議，一般工廠代表人或公司總經(jīng)理需要作出表態(tài)表示接受檢查過程中的發(fā)現(xiàn)，然后雙方在483 表格上正式簽字。 FDA 要求藥廠對(duì)提出的問題盡快 (一般在兩周到一個(gè)月，根據(jù)情況而定做出書面答復(fù)，其中要求提供明確的較詳細(xì)的整改回復(fù)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)遞交到 FDA 地區(qū)