髖膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞性疾病的預防

1、髖膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞性疾病的預防2013-10-26 00:00 來源：丁香園 作者：hotstone 字體大?。?    · 選擇關節(jié)置換術后預防靜脈血栓栓塞的措施應該兼顧安全性和有效性，出血無疑會對臨床結果產生負面影響。 · 最近，美國骨科醫(yī)師學會（AAOS）和美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）聯(lián)合制定了關節(jié)置換術后預防靜脈血栓栓塞的循證指南。 · 對于常規(guī)的關節(jié)置換術后，應該選用哪種藥物進行預防以及預防應該持續(xù)的時間，AAOS指南制定小組在現(xiàn)有文獻的基礎上尚無法給出明確的推薦。 · ACCP的指南制定小組推薦至少在1

2、4天內從以下方案中選擇一種進行預防（而不是完全不進行預防）：華法林、低分子肝素、磺達肝素、阿司匹林、利伐沙班、達比加群、阿哌沙班或便攜式的機械加壓裝置。 · AAOS和ACCP的指南都不推薦對全關節(jié)置換術后的患者常規(guī)在出院前進行雙功能超聲篩查。 · 最近又開始重視機械加壓裝置的預防作用，通過便攜式的加壓裝置允許患者在出院后仍可繼續(xù)進行預防。雖然早期的臨床結果良好，但仍有必要進行更有說服力的隨機對照試驗，以證實該裝置相對其他藥物預防的有效性。全髖和全膝關節(jié)置換都是非常成功的手術方式，可明顯地改善患者的生活質量。不幸的是，這些手術都并發(fā)靜脈血栓栓塞性疾病的風險，后者可增加患者的

3、致殘率和致死率。全關節(jié)置換術后應該預防靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE），這一點已經成為共識，但理想的預防措施目前仍不明確。選擇一種預防措施必須兼顧安全性和有效性1。骨科醫(yī)生尤其關注術后出血，因為這可能意味著血腫、感染、再手術，所有這些都會對臨床結果產生負面的影響。為了控制癥狀性肺栓塞（pulmonary embolism, PE）和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）的風險，應該注意有些患者可能出現(xiàn)過度的抗凝。最近，美國骨科醫(yī)師學會（American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS

4、）和美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians, ACCP）聯(lián)合制定了關節(jié)置換術后預防靜脈血栓栓塞的新版循證指南。本文旨在對目前臨床常用的預防措施做一綜述，解讀AAOS和ACCP制定的新指南，探討選擇預防VTE的某個措施可能產生的影響。AAOS和ACCP指南針對VTE，AAOS（2011年9月）和ACCP（2012年2月）都發(fā)布了指南2,3。以往骨科領域對ACCP指南的推薦存在比較大的顧慮2,4，其關切的主要問題在于ACCP指南似乎更注重有效性，而不是安全性。例如，ACCP指南1A級推薦不使用阿司匹林，應用華法林推薦的目標國際標準化比值（inte

5、rnational normalized ratio, INR）為。而骨科醫(yī)生更傾向于目標INR為2.0，以防止出血。出于以上顧慮，AAOS在2007年制定了第一份臨床指南2,4,5。該指南注重癥狀性PE和DVT的預防，以及全關節(jié)置換術后出血對患者臨床結果的負面影響。雖然該指南推薦對VTE以及出血的風險進行分層，由于在這一領域缺乏相應的循證醫(yī)學證據(jù)，對患者個體而言，很難做到。針對髖膝關節(jié)置換術后預防癥狀性VTE的臨床研究進行的系統(tǒng)評價是新版AAOS VTE臨床指南的證據(jù)來源2。為了評價臨床研究的治療避免出現(xiàn)偏倚，制定了非常嚴格的標準。該指南包括10條推薦，每條推薦都分為強、中等、弱、不確定以及

6、專家共識等推薦等級。每一條推薦都有一定的理論基礎。遺憾的是，在現(xiàn)有的臨床證據(jù)基礎之上，僅有1條推薦的的等級為強，3條為中（表1）。第5條推薦是骨科醫(yī)生最感興趣的，因為其關注的是全關節(jié)置換術后預防措施的選擇。根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，指南無法推薦在全髖置換術后使用某個特定的藥物或措施進行預防。雖然文獻中有很多隨機對照研究，但很少有研究對不同措施預防癥狀性血栓事件的效果進行比較，因此指南制定小組的結論認為，特定藥物或措施的選擇以及預防需要持續(xù)的時間，目前無法給出明確的推薦。我們對一些關鍵問題相關的推薦進行了簡要的回顧（表1），第一條推薦沒有爭議，一般都認為沒必要在出院前進行常規(guī)的篩查。ACCP指南中也有類似

7、的推薦。第4條推薦，指南制定小組認為，抗血小板類的藥物（如阿司匹林、氯吡格雷）應在全關節(jié)置換術前停用。該推薦的等級為“中”，因為有數(shù)據(jù)顯示，這些藥物與出血事件相關，但在關節(jié)置換的文獻中，沒有循證醫(yī)學數(shù)據(jù)為這些患者提供理想的處理方式。如果患者服用阿司匹林不是因為心臟病或者可以考慮接受該推薦。而如果患者存在血栓形成的風險，繼續(xù)服用阿司匹林可能更加安全6。此外，如果患者既往接受置入過心臟支架而一直服用氯吡格雷，如果停用血栓形成的風險可能會增加。同樣，在關節(jié)置換相關的文獻中也沒有提供理想的用藥方案。然而，對于服用氯吡格雷和阿司匹林的患者，心內科學者建議，阿司匹林應繼續(xù)服用，而氯吡格雷可在術前7天停用6

8、。指南制定小組的建議或許更可取，骨科醫(yī)生可以請患者的心內科醫(yī)生或家庭醫(yī)生會診，討論特定患者總體的血栓風險，確定進行關節(jié)置換手術是否安全?？煽紤]延遲關節(jié)置換手術的時間，直到氯吡格雷可以停用。不過這樣做對于某些患者而言可能不夠謹慎5。第3和第7條推薦，指南制定小組給出的推薦等級是所謂的專家共識，對于已知的出血性疾病和活動性肝?。ǖ?條推薦）應該進行評估，這些患者只采用機械加壓裝置進行預防（第7條推薦）。這是專家共識的推薦，因為目前沒有循證醫(yī)學證據(jù)推薦所有患者都應該進行血液檢測以篩查各種出血性疾病。此外，很多預防血栓的藥物都通過腎臟代謝，即使患者肝病，仍可處方這類藥物。對骨科醫(yī)生而言，最好的處理方式

9、是全面查閱患者的病史，無論是家庭醫(yī)生的還是其他?？漆t(yī)生的，然后再確定最安全的預防策略5。最近，ACCP發(fā)布了第9版抗栓治療及血栓預防：美國胸科醫(yī)師學會臨床循證指南，其中包括“骨科手術患者VTE的預防”3。與之前的ACCP指南相比，新版指南在制定原則上有較大的改進。新版指南明確指出，對于全關節(jié)置換的患者而言，選擇一種預防措施必須權衡有效性和出血事件的利弊，預防VTE的目標是減少致死性和有癥狀的VTE7。與之前的指南明顯不同的一點是，ACCP指南制定小組給出的推薦并不是基于無癥狀患者的靜脈造影篩查結果。指南制定原則上的改變對最終的推薦產生了明顯的影響7。該指南納入了一篇嚴密的系統(tǒng)評價，推薦的模式主

10、要遵循老版指南的方案8。1級推薦是指有明確的證據(jù)證實某種預防措施帶來的收益超過或不如其帶來的負面影響；2級推薦是指臨床證據(jù)的質量較差，無法對某一預防措施的收益或并發(fā)癥給出明確的判斷8,9。對研究方法方面的質量也做了評價，A、B和C級推薦，根據(jù)隨機對照研究的質量分別為A或B級，如僅僅是觀察性研究則為C級9。第9版ACCP VTE指南（表2）推薦，進行全關節(jié)置換的患者可應用藥物預防，包括阿司匹林（1B級），或間歇性充氣加壓裝置（1C級），持續(xù)14天，反對不進行任何預防措施。該指南推薦不建議在出院前應用雙功能超聲進行篩查（1B級）。此外，指南制定小組還建議，應用低分子肝素（low-molecular

11、-weight heparin, LMWH）進行預防可以在術后12小時開始用藥，也可以在術后12小時再開始以控制出血（1B級）。指南制定小組還提出了其他幾項建議，包括在住院期間應用預防性藥物和間歇性充氣加壓裝置（2C級）；應用低分子肝素要優(yōu)于其他藥物（2C和2B級）；延長預防期限至35天（2B）；對于預防性藥物和機械裝置都存在禁忌證的患者，不必使用下腔靜脈過濾器進行預防（2C級）7。將阿司匹林也作為血栓形成的預防藥物是新版ACCP指南一項重要的變化，因為在第8版指南中反對使用阿司匹林的推薦等級為1A級8。這一項新的推薦主要基于預防肺栓塞（Pulmonary Embolism Preventio

12、n, PEP）的研究結果10。指南制定小組的結論認為，在每1000例患者中，低劑量阿司匹林連續(xù)使用35天，可減少7例有癥狀的VTE事件，但有3例患者會出現(xiàn)大出血，另外還有2例非致命性的心肌梗死。雖然應用阿司匹林預防收益與不良事件密切相關，指南制定小組還是認為，與完全不預防相比，有中等質量的證據(jù)支持使用阿司匹林進行預防13。雖然比較機械預防與無預防效果的證據(jù)質量較差，指南制定小組仍認為，全關節(jié)置換的患者術后采用間歇性充氣加壓裝置預防后，DVT和PE的相關風險下降超過50%。間歇性充氣加壓裝置一個明顯的優(yōu)勢是沒有出血的風險，但在患者依從性方面仍存在挑戰(zhàn)。新型帶電池的便攜式加壓裝置可以監(jiān)視患者的順應

13、性，無論對于住院患者還是門診患者，這都是一個不錯的選擇。全髖和全膝關節(jié)置換術后的預防指南建議，全關節(jié)置換術后采用機械性措施和藥物進行預防都是可取的。目前藥物預防包括華法林、LMWH、磺達肝素、阿司匹林、利伐沙班、達比加群和阿哌沙班。達比加群和阿哌沙班尚未獲準在美國使用，當歐洲已經批準使用了。有各種質量的隨機性研究對藥物和機械性預防的效果進行過評價，其中大多數(shù)研究都將靜脈造影用于評價臨床結果，以確定預防的效力。而無癥狀的末梢血凝塊其臨床相關性仍存在一些問題1，4。本文只涉及相關的隨機對照研究以及針對這些研究進行的meta分析。在復習這些文獻時，我們主要關注對ACCP和AAOS指南產生重要影響的研

14、究。藥物預防華法林華法林仍是骨科醫(yī)生經常使用的藥物，因為其在預防癥狀性不良事件方面有著長期的記錄，并且每位患者抗凝作用的水平可以通過密切監(jiān)測INR來滴定。在很多全髖關節(jié)置換的隨機性臨床試驗（見附錄）11-14中，都將華法林和LMWH進行了直接的對比。在每項試驗中，LMWH在限制總的無癥狀性血栓形成方面都更為有效。然而，有多中心臨床試驗15比較華法林和伊諾肝素預防全髖置換術后有癥狀的血栓事件，結果顯示，出院后華法林組（3.7%，56/1495例患者）和LMWH組（3.6%，55/1516例患者）癥狀性血栓事件的比率無明顯差異。此外，還有很多多中心臨床試驗比較全膝關節(jié)置換術后華法林和其他LMWH類

15、預防藥物的效果（見附錄）11,13,16-18?？偟膩碚f，所有的臨床試驗都顯示，LMWH在預防總的DVT形成方面比華法林更有效，但在包括PE在內的癥狀性事件方面，均沒有明顯的差異。通常，與應用華法林的患者相比，LMWH的出血率更高。大多數(shù)這些研究均完成于1990年代，因此據(jù)報道無癥狀的DVT的發(fā)生率約為25%-54.9%（見附錄）。而最近的研究在評價Xa因子或口服凝血抑制因子的效果時發(fā)現(xiàn)，均明顯低于以上數(shù)值（表3）。表3 比較全膝關節(jié)置換術后伊諾肝素與新型抗凝藥物預防效果的隨機性臨床試驗低分子肝素（LMWH）LMWH的作用在于抑制Xa因子19,20，LMWH主要的優(yōu)勢在于無需監(jiān)測，但必須皮下注

16、射給藥。如上文所述，在很多關于全髖關節(jié)置換和全膝關節(jié)置換的隨機對照研究中，都發(fā)現(xiàn)LMWH在控制總的血栓形成事件方面效果好于華法林，但有癥狀的血栓事件則沒有明顯優(yōu)勢。除一項研究12以外，其他所有比較LMWH和華法林的研究都發(fā)現(xiàn)，應用LMWH的患者發(fā)生大出血的比率相差不大13或更高11,14,16,18（見附錄）。值得注意的是，在歐洲伊諾肝素的給藥劑量為每天40mg，術前一天的晚上開始；北美的給藥劑量為30mg每天兩次，術后12-24小時給首劑。伊諾肝素與磺達肝素以及新的Xa因子和凝血酶抑制劑療效相當，這些研究的結果將在后文進一步論述?；沁_肝素磺達肝素是一種人工合成的戊聚糖，屬于間接的Xa因子抑制

17、劑21,22。有多項隨機對照研究分別顯示，與伊諾肝素相比，全關節(jié)置換術后應用磺達肝素皮下注射預防靜脈血栓形成效果良好23-25（見附錄）。雖然磺達肝素在全膝關節(jié)置換術后控制無癥狀的血栓形成效果更好（p<0.001），由于其出血相關的問題，在北美被限制使用25。阿司匹林在過去的三十年來，一直采用阿司匹林預防全關節(jié)置換術后的血栓事件，因為其作為一種口服藥物，不需要監(jiān)測，很多患者的耐受性也很好1。PEP試驗是一項隨機性研究10，對16000例進行全髖置換或髖部骨折手術的患者采用阿司匹林（160mg，5周）預防癥狀性VTE。結果顯示，髖部骨折組無論DVT（P=0.03）還是PE（P=0.002）

18、，阿司匹林和安慰劑均有明顯的差異；而對于全髖關節(jié)置換的患者，阿司匹林（1.1%，22/2047例患者）和安慰劑（1.3%，26/2041例患者）在癥狀性DVT的發(fā)生率上無明顯差異。從血腫清除的情況來看，阿司匹林組（0.4%）和安慰劑組（0.4%）出血率沒有明顯的差異。PEP試驗的優(yōu)勢在于樣本量很大，并且通過癥狀性事件的數(shù)次在評價預防措施的效果。對于髖部骨折和全髖關節(jié)置換的患者進行總體評價顯示，癥狀性DVT的風險有輕度的下降（相對風險0.72，95%置信區(qū)間，）3。PEP試驗在評價髖部骨折的患者時具有較好的效力，但對于髖關節(jié)置換的患者則并非如此。據(jù)我們所知，最近再沒有隨機對照研究單純評價阿司匹林

19、預防全膝關節(jié)置換術后血栓事件的療效。根據(jù)PEP試驗的結果，新版的ACCP指南推薦全關節(jié)置換術后采用低劑量阿司匹林進行預防優(yōu)于不預防。利伐沙班利伐沙班是一個直接的因子Xa抑制劑，口服給藥，無需監(jiān)測。有4項III期隨機性試驗對利伐沙班預防全關節(jié)置換術后血栓形成的效果進行了評價26-29（表3-4）。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批注該藥物應用于臨床。在第一項全髖關節(jié)置換的研究26中，利伐沙班（每天10 mg）術后6小時開始給藥，與伊諾肝素（40 mg）術前一天晚上給藥相比，在預防總的VTE方面前者的效果更好（P<0.001），但癥狀性事件相差不大。在隨后的一項研究中，將利伐沙班的預防期限

20、延長到35天，發(fā)現(xiàn)比伊諾肝素預防10-14天在控制總的VTE和癥狀性事件方面均更有效（P<0.0001）27。表4 比較全髖置換術后伊諾肝素與其他新型抗凝藥物預防效果的隨機性臨床試驗進行全膝關節(jié)置換的患者，應用口服利伐沙班（10 mg，每天一次）在減少總的VTE方面比伊諾肝素（40 mg，每天一次）28。在隨后的一項研究中，對利伐沙班（10 mg，每天一次）和伊諾肝素（30 mg，每12小時一次）進行了比較，利伐沙班組（6.9%，67/965例患者）VTE和死亡總的發(fā)生率明顯低于（P=0.0118）伊諾肝素組（10.1%，97/959例患者）29（其他相關的結果見表3）。應用利伐沙班時主

21、要的爭論點在于首次給藥的時間。在這4項研究中，首次給藥時間為術后6-8小時，然而，術后次日給藥可能更安全，尤其這樣對癥狀性事件應該沒有明顯的影響。在最近的一項回顧性研究中，全膝置換術后利伐沙班組再手術率比LMWH更高30。阿哌沙班阿哌沙班是一種特異性的因子Xa抑制劑，目前有三項獨立的多中心隨機性臨床試驗將其與伊諾肝素的效果進行比較31-33。在一項包括5407例全髖關節(jié)置換的研究中，阿哌沙班（2.5 mg，口服，每天兩次）與伊諾肝素（40 mg，每24小時一次）相比，可明顯降低總的VTE和死亡率（P<0.001）。阿哌沙班在每147例患者中可避免一次嚴重的VTE事件，且不會增加出血的風險

22、31。有兩項全膝關節(jié)置換的隨機性臨床試驗對阿哌沙班和伊諾肝素進行了比較32,33（表3）。有研究比較阿哌沙班（2.5 mg，口服，每天兩次）和伊諾肝素（30 mg，每12小時一次），兩組總的DVT發(fā)生率都很低，非劣標準（noninferiority criteria）為不發(fā)生明顯影響效果的事件，包括仍和VTE事件和各種原因導致的死亡（表3）。然而，阿哌沙班組出血率明顯更低（P=0.05）32。在隨后的一項隨機性試驗中，也顯示阿哌沙班（2.5 mg，口服，每天兩次）并不比伊諾肝素（40 mg，每24小時一次）差，阿哌沙班組總的VTE和死亡率均比伊諾肝素組更低（P<0.0001）33。在主要

23、的出血事件和臨床相關但非主要的出血事件方面均沒有明顯的差異（表3）。從這兩項研究結果的比較來看，伊諾肝素有兩種不同的給藥劑量，阿哌沙班的效果優(yōu)于40 mg伊諾肝素，但相比30 mg每天兩次并沒有明顯的優(yōu)勢。達比加群達比加群酯是一種口服的直接凝血因子抑制劑，PDA已批準其用于預防卒中和房顫，但不是預防VTE。共有4項全關節(jié)置換的隨機性臨床試驗評價兩種不同劑量達比加群（220 mg和150 mg）的效果，均為每日一次，并與伊諾肝素進行對比34-37（表3和4）。在一項雙盲研究中，3494例全髖關節(jié)置換的患者，200 mg和150 mg的療效都不比伊諾肝素（每天40 mg）差34。隨后有一項全髖關節(jié)

24、置換的隨機性臨床試驗，口服達比加群（220 mg，每日一次）與伊諾肝素（40 mg，每天一次）進行比較，兩組總的VTE和死亡率均相似（7.7%：8.8%），達比加群并沒有明顯的優(yōu)勢35。在一項全膝關節(jié)置換的隨機性研究中，兩種劑量的達比加群均不次于伊諾肝素（40 mg）的療效，但是兩種劑量與伊諾肝素相比都沒有明顯的優(yōu)勢36。在全膝關節(jié)置換的第2項研究中，兩種劑量的達比加群都與伊諾肝素（30 mg，每天兩次）進行比較，達比加群的給藥方案沒有顯示出非劣（noninferiority）。此外，三組之間較大的出血性事件均沒有明顯的差異37。根據(jù)這4項隨機性臨床試驗，ACCP指南制定小組的結論認為達比加群

25、與LMWH有類似的效果，出血相關的風險也相當。機械性預防措施間歇性充氣加壓裝置最近，全髖和全膝關節(jié)置換術后應用間歇性充氣加壓裝置越來越普遍。這一裝置最大的優(yōu)勢在于沒有出血的風險。而已往，間歇性充氣加壓裝置的使用受到限制，最主要的原因是出院后這一預防措施不得不停止，這種情況目前已經有所改觀。最近研制出的便攜式裝置可在出院以后繼續(xù)提供機械性預防?；颊邔﹂g歇性充氣加壓裝置的順應性也是一個問題，不過有了這種新型的裝置，外科醫(yī)生可以決定間隔多久患者便可使用一次。確定全關節(jié)置換術后機械加壓裝置的預防效果比較困難，因為評價這些裝置的研究多是在單一研究中心進行小樣本的隨機性試驗，臨床試驗的質量通常存在一些問題

26、，主要包括患者隨機、沒采用盲法以及II型錯誤敏感度等方面1，38-47。大約20多年前，有3項全髖關節(jié)置換的小樣本隨機對照試驗，結果顯示在控制近端血栓形成方面華法林比充氣加壓長靴更有效38-40。根據(jù)這3項研究，有一種觀點認為間歇性充氣加壓裝置不應該單獨用于全髖關節(jié)置換術后預防血栓形成1。然而，在后來的一項單中心隨機對照研究中，比較了間歇性足底加壓裝置與LMWH預防全髖關節(jié)置換術后血栓形成的效果，足部充氣泵組（18%，24/136例患者）和伊諾肝素組（13%，18/138例患者）DVT的發(fā)生率類似48。全膝置換術后機械加壓裝置的預防效果有多項小樣本隨機對照研究進行過研究。大約在20-30年前，有4項相關的研究顯示，充氣加壓長靴可使總的風險下降56%，但僅僅分析了110例患者41-44。在另外4項研究間歇性足底加壓裝置的小樣本隨機性臨床試驗（172例）中，間歇性足底加壓裝置是總的風險下降約37%1,8,45-47。最近有研究評價全關節(jié)置換術后間歇性充氣加壓裝置聯(lián)合LMWH與單純LMWH的預防效果,結果顯示聯(lián)合LMWH與機械加壓裝置在減少總的DVT發(fā)生率方面效果更好，但癥狀性事件的發(fā)生率沒有明顯差異（表5）49-51。然而，該研究不僅納入了全髖關節(jié)置換的患者，還納入了全膝關節(jié)置換的患者，并且該研究沒有對癥狀性事件的差異分別進行觀察49-51。表5 全膝關節(jié)置換術后藥物預防