藥品不良反應基礎知識和基本概念

1、1藥品不良反應監(jiān)測基本藥品不良反應監(jiān)測基本概念與基礎知識概念與基礎知識2藥品不良反應藥品不良反應Adverse (Drug) Reaction, ADR3藥品不良反應藥品不良反應Adverse (Drug) Reaction, ADR A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of

2、 physiological functions. WHO Technical Report No. 498 (1972)4副作用副作用 (Side Effect) 是指藥品按正常用法用量使用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學活性相關，但與用藥目的無關的作用。 Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the drug.5 不良反應的性質和嚴重程度與國內藥品說明書或上市文件的內容不一致，

3、或不能從藥品特性預知的不良反應。 藥品不良反應監(jiān)測管理辦法術語“新的藥品不良反應” 是指藥品使用說明書中未載明的不良反應。6嚴重不良事件嚴重不良事件/反應反應Serious Adverse Event or Reaction7嚴重不良事件嚴重不良事件/反應反應Serious Adverse Event or Reaction8不良事件不良事件/ /不良經(jīng)歷不良經(jīng)歷Adverse Event/Adverse Experience, AEAdverse Event/Adverse Experience, AE 不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，它不一定與該藥有因果關系。 Any unt

4、oward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.9ADE概念的實際意義概念的實際意義10藥品不良反應的辨析藥品不良反應的辨析不良事件（不良事件（AE)藥品不良事件藥品不良事件(ADE)藥品不良反應（藥品不良反應（ADR）11藥物警戒藥物警戒 (Pharmacovigilance) The science and

5、activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.12藥物警戒藥物警戒 (Pharmacovigilance) 1974年，法國首先創(chuàng)造了“藥物警戒”的概念。 藥品不良反應監(jiān)測是藥物警戒的主要內容，但不僅是傳統(tǒng)的ADR監(jiān)測，還包括了所有其他提供用藥安全保障的工作。如藥物濫用、超量誤用、偽劣藥品、醫(yī)療差錯等。13 形成假說供一步研究，并使ADR得到早期預警 產生信號是不良反應監(jiān)測工作的

6、一項基本任務。 藥品不良反應監(jiān)測管理辦法中采用的術語“可疑不良反應”是指懷疑而未確定的不良反應，與信號的概念相近。信號信號( (Signal) )14卡托普利引起的咳嗽卡托普利引起的咳嗽 (WHO-17 years)15信號的發(fā)布信號的發(fā)布16ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式17ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式18副作用副作用 是指藥品按正常用法用量使用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學活性相關，但與用藥目的無關的作用。 一般都較輕微，多為一過性可逆性機能變化； 伴隨治療作用同時出現(xiàn)； 例如：例如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。19

7、毒性反應毒性反應20后遺效應后遺效應21首劑效應首劑效應22 由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。 不是藥物本身的效應，而是藥物主要作用的間接結果 一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時需要誘導期，停止給藥反應消失 如廣譜抗生素長期應用可改變正常腸道菌群的關系，使腸道菌群失調導致二重感染（superinfection）。繼發(fā)反應繼發(fā)反應23變態(tài)反應變態(tài)反應24變態(tài)反應的分型變態(tài)反應的分型 I型：速發(fā)型(immediate, anaphylactic )，(IgE) 例如：青霉素的過敏性反應 型：細胞毒型(cytotoxic antibody)，(IgG, IgM) 例如：甲級多巴的溶血

8、性貧血 型-免疫復合物型(antigen-antibody complex )， (IgG, IgM) 例如：普魯卡因胺引起的狼瘡 而型-遲發(fā)型(delayed hypersensitivity)，超敏反應(T cell) 例如：接觸性皮炎 25特異質反應特異質反應26藥物依賴性27 一些藥物在長期應用后，機體對這些藥物產生了適應性，若突然停藥或減量過快易使機體的調節(jié)機能失調而發(fā)生功能紊亂，導致病情或臨床癥狀上的一系列反跳、回升現(xiàn)象和疾病加重等 例如：停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀停藥綜合征停藥綜合征28致癌作用致癌作用29致突變致突變30致畸作用致畸作用31 FDA關于藥物對

9、胎兒危險度的分類32ADR分類33ADR發(fā)生時間分類34ADR程度分類程度分類 35ADR的藥理學分型的藥理學分型36ADR的藥理學分型的藥理學分型37ADR藥理學分型藥理學分型C型 (Chronic) : 與長期用藥相關 涉及劑量蓄積 例如：非那西丁和間質性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性38ADR藥理學分型藥理學分型D型 (delayed):遲發(fā)效應（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內酰脲綜合癥）39基于機制的基于機制的ADR分類分類40基于機制的基于機制的ADR分類分類A類 (augmented) ： 即擴大的反應。 是藥物對人體呈劑量相關的反應，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學和作用

10、模式來預知。 這些反應僅在人體接受該制劑時發(fā)生，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善。 A類反應是不良反應中最常見的類型，常由各種藥動學和藥效學因素決定。41基于機制的基于機制的ADR分類分類42基于機制的基于機制的ADR分類分類43基于機制的基于機制的ADR分類分類44基于機制的基于機制的ADR分類分類E類 (exit)： 即撤藥反應，是生理依賴的表現(xiàn)。 只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減少后。 該藥再次使用時，可使癥狀得到改善，反應的可能性更多與給藥時程而不是劑量有關。 一定程度上是藥理學可預知的。 常見的可引起撤藥反應的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥，B-阻滯劑，可樂定和尼古丁等。45

11、基于機制的基于機制的ADR分類分類46基于機制的基于機制的ADR分類分類47基于機制的基于機制的ADR分類分類H類 (hypersensitivity)： 即過敏反應 類別很多，均涉及免疫應答的活化。 藥理學上不可預測的，也不是劑量相關的。 減少劑量通常不會改善癥狀，必須停藥。 如過敏反應，過敏性皮疹，光變應性，急性血管性水腫，過敏性膽汁阻塞等。48基于機制的基于機制的ADR分類分類49基于機制的基于機制的ADR分類分類50藥源性疾病藥源性疾病 藥源性疾?。―rug-induced disease）是指因藥物不良反應致使機體某（幾）個器官或局部組織產生功能性或器質性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與

12、體征。 它不僅包括藥物正常用法情況下所產生的不良反應，而且包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病。51ADR與藥源性疾病的關系52ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal53 定義：是指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。 目的:有利于盡早發(fā)現(xiàn)一些不良反應；研究藥物不良反應的因果關系和誘發(fā)因素；使藥品監(jiān)督管理部門及時了解有關不良反應的情況并采取必要的預防措施，以保障公眾用藥安全。藥品不良反應監(jiān)測54ADR監(jiān)測的必要性FIVE TOO: 設計 too simple 范圍 too narrow 人數(shù) too small 受試者- too middle 時間 to

13、o short553倍定律(The Rule of Three) 假如某藥物的ADE的發(fā)生率為1/100，則需觀察300例用藥者才能有95%的把握使該樣本中包括1例發(fā)生ADE的個體。 If no ADEs occur in N patients the upper limit of the 95% confidence interval for the frequency of events is approximately 3/N.1/100 - 3001/1000 - 30001/10000 - 3000056ADR監(jiān)測的必要性大部分藥理作用大部分藥理作用A A型不良反應型不良反應, ,部

14、分部分B B型型ADRADR個體藥代動力學指標個體藥代動力學指標單純適應癥的藥效單純適應癥的藥效人群使用人群使用人群療效人群療效生命質量生命質量合并癥合并癥, ,并發(fā)癥并發(fā)癥藥物經(jīng)濟學藥物經(jīng)濟學新適應癥新適應癥新新ADR,ADR,尤其尤其C C型型合并用藥合并用藥長期使用的效果及長期使用的效果及ADRADRWHAT?WHAT?57藥品不良反應監(jiān)測方法藥品不良反應監(jiān)測方法58自發(fā)呈報系統(tǒng)自發(fā)呈報系統(tǒng) 自發(fā)呈報：是指醫(yī)務人員在醫(yī)療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學文獻雜志進行報道，或直接呈報給藥品監(jiān)管部門、生產經(jīng)營企業(yè)等。 自發(fā)呈報是上市后ADR監(jiān)測的最簡單、最常用的方式。在ADR監(jiān)測中占

15、有極其重要的位置，在今后相當長的時期，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式。 59自發(fā)呈報系統(tǒng)自發(fā)呈報系統(tǒng) 優(yōu)點優(yōu)點: 監(jiān)測范圍廣，參與人員多，不受時間、空間的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自發(fā)呈報可以極早的發(fā)現(xiàn)潛在的ADR信號。對于罕見的ADR，自發(fā)呈報是唯一可行的方式 缺點缺點: 漏報以及報告偏倚。缺少分母，所以無法計算發(fā)生率。60處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測 (PEM)61處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測62處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測63處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測64醫(yī)院集中監(jiān)測醫(yī)院集中監(jiān)測 醫(yī)院集中監(jiān)測：是指在一定的時間內、一定范圍內對某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR及藥物利用情況進行詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。 優(yōu)點：資料詳盡，數(shù)據(jù)準確可靠，可計