動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

1、動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展         05-12-16 14:00:00     作者：佚名    編輯：studa9ngns關(guān)鍵詞：研究進(jìn)展  關(guān)鍵詞:動脈粥樣硬化;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展 動脈粥樣硬化是由脂質(zhì)、碳水化合物、血液成分的灶狀沉積,結(jié)締組織和鈣沉積所致的,伴有動脈中膜改變的聯(lián)合病變,它是危害人類健康最嚴(yán)重的心血管疾病。人們普遍認(rèn)為,動脈粥樣硬化是多因素多途徑相互作用的結(jié)果。近年來,對其發(fā)病機(jī)制的研究日益增多

2、,并在許多方面取得重要進(jìn)展,最重要的是發(fā)現(xiàn)了以下幾方面在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用。 1 血管內(nèi)皮功能障礙的作用 研究顯示,動脈粥樣硬化的各個階段均伴有血管內(nèi)皮功能障礙,且許多冠狀動脈事件的發(fā)生與冠狀動脈血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化發(fā)生的早期事件,致動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素均可導(dǎo)致冠狀動脈血管內(nèi)皮功能障礙。研究證實(shí),存在危險(xiǎn)因素者在形成可以檢測到的動脈粥樣硬化之前就已存在冠狀動脈血管內(nèi)皮功能障礙。另一方面,控制危險(xiǎn)因素均能改善內(nèi)皮功能。血管內(nèi)皮功能障礙可致血管收縮異常,張力增加,血小板黏附、聚集、血栓形成及動脈中膜血管平滑肌細(xì)胞(VSMC) 增殖,由此血管內(nèi)皮功能障礙

3、對冠狀動脈疾病的發(fā)生、發(fā)展具有始動和促進(jìn)作用。近年研究表明,血管內(nèi)皮細(xì)胞是人體最大的且功能異常活躍的內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌代謝器官,可以產(chǎn)生和分泌幾十種生物活性物質(zhì),其血管緊張素(Ang ) 不但可導(dǎo)致高血壓,亦參與動脈粥樣硬化和血栓形成機(jī)制。此外,Ang 本身亦通過各種不同機(jī)制導(dǎo)致血栓形成,如產(chǎn)生氧化2低密度脂蛋白(OX2低密度脂蛋白) ,使血管生成黏附因子、炎性蛋白。這些均可促動脈粥樣硬化形成,并可促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊破裂1 。 2 細(xì)胞凋亡的作用 細(xì)胞凋亡在動脈壁硬化過程中起著很重要的作用。凋亡的細(xì)胞常常是分布在細(xì)胞群中,主要是由巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞組成。一般的動脈粥樣硬化損傷,并非所有

4、的標(biāo)本都有與之相應(yīng)的細(xì)胞凋亡,但幾乎所有引起狹窄的粥樣硬化均有細(xì)胞凋亡現(xiàn)象,這可能與內(nèi)膜增生有關(guān)。近期研究表明,在心血管細(xì)胞凋亡中存在一種潛在的氧化機(jī)制。另外,心血管平滑肌細(xì)胞的凋亡,至少在一定程度上是由于氧化劑過氧化氫(H2O2 ) 的損害所致。還有人對L2精氨酸/ 一氧化氮(NO) 合成酶進(jìn)行了研究,認(rèn)為足量L2精氨酸能夠誘導(dǎo)內(nèi)膜損傷中的巨噬細(xì)胞凋亡,這是由于細(xì)胞的NO 新陳代謝的緣故,它是通過一種環(huán)磷酸鳥苷(cGMP) 非依賴的通路來實(shí)現(xiàn)的,這為進(jìn)一步研究NO 合成酶通路治療動脈粥樣硬化提供了理論依據(jù)2 。 3 巨噬細(xì)胞集落刺激因子的作用 巨噬細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)單核細(xì)胞聚集和泡沫細(xì)胞

5、的形成3 ,調(diào)節(jié)內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞(SMC) 的功能。動脈粥樣硬化形成早期,大量單核細(xì)胞聚集在血管內(nèi)膜的病變傾向部位, 在血管內(nèi)皮細(xì)胞、SMC 和單核細(xì)胞(MC) 產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞集落刺激因子和單核細(xì)胞壁的內(nèi)膜下間隙,巨噬細(xì)胞集落刺激因子與MC 表面的巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體結(jié)合,激活MC ,使表達(dá)增殖細(xì)胞核抗原( PC2NA) 能力增強(qiáng)4 ,促進(jìn)其增殖和向巨噬細(xì)胞分化。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶、脂酸、自由基、活性氧和其他細(xì)胞毒素,介導(dǎo)炎性反應(yīng),同時將低密度脂蛋白氧化成氧化低密度脂蛋白(OX2低密度脂蛋白) 并依賴其清道夫受體攝取大量OX2低密度脂蛋白,形成動脈粥樣硬化的特征2泡沫細(xì)胞。Mozes5 等證

6、實(shí),巨噬細(xì)胞集落刺激因子可使單核巨噬細(xì)胞在血管壁聚集并引起平滑肌細(xì)胞增殖遷移,促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展。 4 護(hù)骨素的作用 老年人骨質(zhì)疏松常伴有動脈粥樣硬化和血管鈣化。研究發(fā)現(xiàn),動脈粥樣硬化斑和鈣化損傷區(qū)含有)多種骨基質(zhì)蛋白和成骨細(xì)胞標(biāo)志物(如型抗原、骨 鈣素、骨連接素、骨橋蛋白、基質(zhì)2羧基谷氨酸蛋白、骨形態(tài)蛋白2 和羥磷灰石等統(tǒng)稱為護(hù)骨素) ,并認(rèn)識到血管壁的鈣化與骨的礦化作用可能存在某些內(nèi)在聯(lián)系68 。護(hù)骨素(或稱骨保護(hù)素) 缺乏時,則發(fā)生骨質(zhì)疏松和血管壁鈣化,并為血管壁粥樣硬化提供有利條件。 5 鐵增加的作用 低密度脂蛋白和脂質(zhì)氧化是導(dǎo)致脈管系統(tǒng)粥樣斑塊形成的關(guān)鍵。氧化的低密度脂蛋白引發(fā)巨噬

7、細(xì)胞將脂質(zhì)大量內(nèi)吞,產(chǎn)生泡沫細(xì)胞,在血管內(nèi)皮下聚集形成斑塊,引起血管損傷9 。1981 年,有人提出“鐵假說”機(jī)制,認(rèn)為鐵催化低密度脂蛋白的氧化是斑塊形成的主要原因。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn),在早期的動脈粥樣硬化病變時,大量鐵沉積于泡沫細(xì)胞的溶酶體處10 。在人體動脈粥樣硬化的主動脈標(biāo)本中發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)外的鐵沉積均增加,同時鐵的沉積部位與蠟樣質(zhì)(脂質(zhì)和蛋白復(fù)合物氧化的終產(chǎn)物) 一致,在病變處還可見大量的鐵蛋白。主動脈鐵的沉積量與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)亦證明,高鐵飲食可增加低密度脂蛋白的脂質(zhì)過氧化,而低鐵飲食正相反。鐵的鰲合劑可保護(hù)組織的氧化損傷及動脈粥樣硬化。 6 胰島素

8、抵抗的作用 胰島素抵抗不僅引起血流減少、外周血管阻力增加,也可引起血脂紊亂、高血壓和動脈粥樣硬化,胰島素抵抗與動脈粥樣硬化有可能是在多基因遺傳基礎(chǔ)上,在各種環(huán)境因素的共同作用下逐漸形成的。胰島素抵抗可引起脂質(zhì)代謝紊亂,尤其是小而密的顆粒低密度脂蛋白2C 增多、TG 上升和HDL2C 下降,胰島素、血脂一起引起纖溶酶激活物抑制物(PAI)21 表達(dá)上升,血液呈高凝狀態(tài),胰島素抵抗還促進(jìn)黏附分子的表達(dá),促進(jìn)動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞粥樣斑塊的形成。胰島素抵抗可能引起原發(fā)性高血壓,內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,胰島素抵抗伴肥胖者具有許多致動脈粥樣硬化因子,胰島素抵抗也常伴有高尿酸血癥,血尿酸升高可增強(qiáng)血小板的凝聚和黏附。在

9、胰島素抵抗時,細(xì)胞因子、脂肪因子、生長因子和黏附因子顯著增加,同時血管內(nèi)皮細(xì)胞不對稱性二甲基精氨酸(ADMA) 增高,ADMA 抑制NO 合成酶,NO生成減少,血管舒張功能減弱,內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào),說明胰島素抵抗和動脈粥樣硬化有著同一分子機(jī)制和互為因果11 。 7 肺炎衣原體感染的作用 肺炎衣原體侵入機(jī)體后主要是通過兩種機(jī)制參與動脈粥樣硬化的: (1) 肺炎衣原體抗原,如脂多糖、熱休克蛋白60 及富含半胱氨酸的外膜蛋白(MOMP) 等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體,并對動脈壁靶細(xì)胞進(jìn)行免疫攻擊,引起抗體依賴性細(xì)胞毒。(2) 單核2巨噬細(xì)胞作為載體,將肺炎衣原體由寄居部位肺泡遷移到動脈壁,并在內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞內(nèi)慢性遷延感染,誘導(dǎo)細(xì)胞因子及黏附分子表達(dá),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、泡沫細(xì)胞形成、血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷延及基質(zhì)膠原成分改變。在整個人群中,肺炎衣原體感染是極其普遍的,感染后動