慢性髓細(xì)胞白血病

1、12慢性髓細(xì)胞白血病 概述概述 慢性髓細(xì)胞白血病（CML）是一種造血干細(xì)胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白細(xì)胞增多及脾臟腫大為主要特征。90%以上患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體(Ph染色體)和(或)BCR/ABL融合基因。中位生存期34年。 3慢性髓細(xì)胞白血病 病因 離子輻射（原子彈爆炸后幸存者，接受放療患者） 長(zhǎng)期接觸苯和接受化療者 HLA抗原CW3和CW4可能是CML的易感基因， CML家族性聚集非常罕見(jiàn)，CML是一種獲得性白血病，與遺傳因素?zé)o關(guān)。4慢性髓細(xì)胞白血病 分期：慢性期分期：慢性期CP、急性期、急性期BP、加速期、加速期AP 各期特點(diǎn)：癥狀、體征各期特點(diǎn)：癥狀、體征

2、 1.慢性期：（1）癥狀：通常大多數(shù)CML患者臨床上處于“慢性”或“穩(wěn)定”階段，此期可持續(xù)34年，常見(jiàn)的癥狀包括：貧血，脾區(qū)不適，出血及乏力，體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)，20%40%的患者無(wú)癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)，血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。慢性期患者不易感染，發(fā)熱少見(jiàn)。5慢性髓細(xì)胞白血病 （2）體征：主要表現(xiàn)為臟器浸潤(rùn)，90%患者脾臟腫大，程度不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，質(zhì)硬常有明顯切跡，脾栓塞時(shí)脾區(qū)可觸及摩擦感或聞及摩擦音。 可有輕到中度肝臟腫大。 淋巴結(jié)腫大少見(jiàn)。 胸骨常有壓痛，以胸骨柄的下端為著。6慢性髓細(xì)胞白血病 2.急變期：慢性期經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細(xì)胞極

3、度增生，骨髓原粒早幼粒細(xì)胞20%，可伴由血小板衍生生長(zhǎng)因子過(guò)多引起的骨髓纖維化改變 何時(shí)急變尚不能預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生急變，病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過(guò)612個(gè)月。7慢性髓細(xì)胞白血病 (1)癥狀： 有不明原因的發(fā)熱 脾進(jìn)一步腫大 出現(xiàn)骨痛，出血以及髓外腫物等浸潤(rùn)現(xiàn)象，如淋巴結(jié)腫大，皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變。8慢性髓細(xì)胞白血病(2)急變類(lèi)型：約65%為急粒變：A.原始粒細(xì)胞危象，病情突然驟變，骨髓或血液中出現(xiàn)大量的原始粒細(xì)胞，原粒 早幼粒90%，病情發(fā)展快，病程短，一般在12個(gè)月內(nèi)死亡B.慢粒急變，指CML經(jīng)數(shù)周至數(shù)月的轉(zhuǎn)變過(guò)程，出現(xiàn)急性白血病的所有征象，骨髓中原始 早幼粒20%，對(duì)治

4、療耐藥，生存期不超過(guò)6個(gè)月。約30%為急淋變：包括普通型急性淋巴細(xì)胞白血病(C-ALL)，非T非B淋巴細(xì)胞白血病，前B細(xì)胞白血病及B，T細(xì)胞白血病，急淋變經(jīng)過(guò)長(zhǎng)春新堿及潑尼松可獲暫時(shí)的緩解，但最終在0.51年內(nèi)死亡。5%為其他少見(jiàn)類(lèi)型的急髓變：包括組織細(xì)胞變，紅白血病變，巨核細(xì)胞變及急性單核細(xì)胞變，血象，骨髓象，細(xì)胞形態(tài)學(xué)等改變有其相應(yīng)的特征，且預(yù)后差，絕大多數(shù)患者急變后6個(gè)月內(nèi)死亡。9慢性髓細(xì)胞白血病 3.加速期 介于慢性期和急性期之間 此期臨床開(kāi)始出現(xiàn)低熱，脾大等現(xiàn)象，貧血逐漸加重，白細(xì)胞持續(xù)上升，幼稚細(xì)胞開(kāi)始增多，原粒 早幼粒10%，對(duì)原來(lái)有效的藥物出現(xiàn)耐藥 在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)即可演變成典型

5、的急性期 染色體在此期已有變化如急性期，故染色體的改變?cè)缬谘簩W(xué)和臨床的轉(zhuǎn)變，可作為疾病進(jìn)展及預(yù)后判斷的指標(biāo)。10慢性髓細(xì)胞白血病典型的CML伴有脾大，外周血白細(xì)胞數(shù)增高，可見(jiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增高，骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細(xì)胞系增生為主，中性晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增生，嗜酸和(或)嗜堿粒細(xì)胞亦增多，巨核細(xì)胞系常增生，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分(ALP)減低，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有Ph染色體或應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)出BCR-ABL基因重排或融合診斷標(biāo)準(zhǔn)Ph染色體陽(yáng)性BCR-ABL融合基因陽(yáng)性或Ph染色體陰性，但BCR-ABL融合基因陽(yáng)性，同時(shí)須并有下列兩項(xiàng)之一者：外周血白細(xì)胞升高，

6、以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞10%，原始細(xì)胞( 型)10%，骨髓增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞( 型)10%。11慢性髓細(xì)胞白血病診斷評(píng)析：臨床上遇原因不明的脾明顯腫大，胸骨壓痛，外周血白細(xì)胞數(shù)明顯升高和(或)嗜堿，嗜酸細(xì)胞增多的患者，均要警惕CML的存在，及時(shí)進(jìn)行血涂片仔細(xì)觀察有核細(xì)胞形態(tài)，如出現(xiàn)一定數(shù)量的中性晚，中幼粒細(xì)胞，在排除了類(lèi)白血病反應(yīng)后，即可做出CML的初步診斷骨髓穿刺顯示增生明顯或極度活躍，且以粒細(xì)胞系為主，其中主要為中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞，即可基本診斷為CML按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，診斷CML應(yīng)有細(xì)胞遺傳學(xué)和(或)分子生物學(xué)證據(jù)，即

7、檢出Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因，或至少檢出后者所表達(dá)的BCR-ABL融合蛋白，尤其在臨床或血液學(xué)不典型的病例，更需進(jìn)行這方面的檢查12慢性髓細(xì)胞白血病 慢性髓細(xì)胞白血病 治療 (一)治療 現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭(zhēng)取患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。 1.常規(guī)治療 CML就診或復(fù)發(fā)時(shí)常有高尿酸癥，因此，治療前應(yīng)予別 嘌醇300mg/d，口服，并充分補(bǔ)液以維持尿量，由于別嘌醇可出現(xiàn)過(guò)敏性皮炎，因此在白細(xì)胞數(shù)下降至正常，脾大明顯縮小，無(wú)明顯高尿酸血癥后應(yīng)停用。13慢性髓細(xì)胞白血病2.單藥化療(1)白消安(馬利蘭)：是第一個(gè)廣泛應(yīng)用于CML治療的化療藥物，常用劑量為46m

8、g/d，口服，大部分患者需維持治療，約95%的慢性期患者有效，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，脾縮小，血細(xì)胞比容升高，一般狀況恢復(fù)正常。白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失，白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。該藥的主要副作用有嚴(yán)重骨髓抑制，皮膚色素沉著，乏力，發(fā)熱和腹瀉為特征的類(lèi)似于腎上腺皮質(zhì)功能不全的綜合征和肺纖維化。(2)羥基脲：1993年通過(guò)隨機(jī)對(duì)照系列比較證實(shí)羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)，其中位生存期明顯好于BUS組(分別為58個(gè)月和45個(gè)月)，5年生存率分別為44%和32%，由于該藥毒性小，可延長(zhǎng)CML慢性期和有利于患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為CML的首選化學(xué)

9、治療藥物，依白細(xì)胞計(jì)數(shù)，起始劑量為14g/d，口服;當(dāng)白細(xì)胞下降至20109/L時(shí)改為l2g/d，維持量為0.52.0g/d;當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至5109/L時(shí)應(yīng)暫停，HU的副作用輕，骨髓抑制少，沒(méi)有發(fā)生肺纖維化者，部分患者可有Ph染色體陽(yáng)性率減低。14慢性髓細(xì)胞白血病3.干擾素治療 天然和重組干擾素治療CML的療效觀察表明血液學(xué)緩解率為61%80%(中位64%)，29%65%的患者有不同程度的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。目前仍存在諸多問(wèn)題尚待解決：A. 干擾素是否可以延長(zhǎng)CML患者生存期。B. 干擾素的最適劑量和用藥時(shí)間。C. 干擾素種類(lèi)與療效的關(guān)系。D. 干擾素聯(lián)合其他化療

10、藥物如羥基脲等協(xié)同問(wèn)題。干擾素(IFN)治療CML的早期常見(jiàn)副反應(yīng)有發(fā)熱，畏寒，流感樣癥狀，頭痛等，持續(xù)約幾天至2個(gè)月;晚期可有持續(xù)乏力，食欲下降，體重下降，給予小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)等可解除上述副作用。 15慢性髓細(xì)胞白血病 4.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷，蒽環(huán)類(lèi)藥物，硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)，環(huán)磷酰胺，門(mén)冬酰胺酶，巰嘌呤(6-MP)，依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強(qiáng)烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療，但絕大部分研究表明并不能明顯延長(zhǎng)生存期 最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，但迄今結(jié)果并不理想

11、。16慢性髓細(xì)胞白血病5.造血干細(xì)胞移植(SCT)(1)自體干細(xì)胞移植(ASCT)：CP CML患者采用ASCT的結(jié)果表明，CP期進(jìn)行凈化干細(xì)胞的ASCT能明顯延長(zhǎng)CML的生存期。 (2)異體干細(xì)胞移植(Allo-SCT)：迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段，CP移植的存活率比在AP或BP好，且復(fù)發(fā)率低，CP，AP，BP移植后3年存活率分別為55%70%，10%30%，020%，復(fù)發(fā)率分別為20%，50%和75%異基因移植后復(fù)發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-和供體白細(xì)胞輸注可使約75%患者再獲CR，血液學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率可達(dá)60%，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活

12、率約80%，達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)療效的中位時(shí)間為46個(gè)月。17慢性髓細(xì)胞白血病 6.急變期的治療 急性髓系細(xì)胞變患者可采用原發(fā)性急性髓系白血病治療方案，但CR率20%，且完全緩解期僅幾周或幾個(gè)月，25%35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回CP，但其總生存率亦僅為46個(gè)月，造血干細(xì)胞移植3年DFS可達(dá)15%20%。18慢性髓細(xì)胞白血病 7.新的治療方法 (1)“良性”祖細(xì)胞篩選和擴(kuò)增 (2)反義寡核苷酸 (3)基因治療 (4)免疫調(diào)節(jié)治療19慢性髓細(xì)胞白血病 8.治療策略的選擇 首先根據(jù)患者年齡，身體狀況，是否有相關(guān)的或無(wú)關(guān)的骨髓供體決定是否進(jìn)行干細(xì)胞移植 如果選擇非移植治療方案則應(yīng)作出一個(gè)詳盡的給藥方案，如，用rIFN-a，必須對(duì)其劑量，療程是否聯(lián)用羥基脲或阿糖胞苷作出決定 應(yīng)制定一個(gè)系統(tǒng)計(jì)劃來(lái)觀察細(xì)胞遺傳學(xué)療效程度和起效時(shí)間及分子生物學(xué)療效 一旦明確了診斷和治療意見(jiàn)，作出涉及治療療效和病人意愿的改動(dòng)時(shí)必須經(jīng)過(guò)審查。20慢性髓細(xì)胞白血病 (二)預(yù)后 目