動物線粒體基因組研究進展_廖順堯

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12、atalyzes the oxidative deamination of a number of biogenic am ines in the brain and peripheral tissues by the production of hydrogen perox ide (H 2O 2. The cloning of MAO A and B genes has demonstrated that the enzymes are made of different polypeptides. MAO A and B g enes are located on the X -chro

13、mosome (Xp11123 and consist of 15exons with identical intron -exon organization, w hich suggests that they are derived from the same ancestral gene. MAO A and B ex hibit distinct differences in the substrate selectivity and inhibitor sensitivity and play different role in the neurotrasmitter metabol

14、ism and behavior.Key words monoamine ox idase, neurotrasmitter, behavior動物線粒體基因組研究進展廖順堯 魯 成(西南農(nóng)業(yè)大學蠶桑學農(nóng)業(yè)部重點開放實驗室 , 重慶 400716摘要 對動物線粒體分子生物學的最新研究進展進 行了較詳細 的闡述 . 從 線粒體 基因組 (mtDN A 的 研究背 景 出發(fā) , 重點介 紹了動物線粒體基因組的組成和結構特點 , 以及目前動物 mtDNA 與核基因組的關 系、線粒體基 因 的遺傳、起源和進化研究中的熱點問題 .關鍵詞 線粒體基因組 (mtDNA , 復制 , 母性遺傳 , 群體遺傳學

15、 , 系統(tǒng)發(fā)生學 , 異質性 , 中性進化 學科分類號 Q34313+5T (E l:hotmai :-11#508#生物化學與生物物理進 展 Prog. Biochem. Biophys. 2000; 27(51線粒體基因組的研究背景線粒體是存在于絕大多數(shù)真核細胞內的一種基 本的、重要的細胞器 . 它是細胞進行氧化磷酸化的 場所 . 線 粒 體 本 身 的 遺 傳 物 質 線 粒 體 基 因 組 (mtDNA 的發(fā)現(xiàn) (NaSS, 1963年 ; Schatz, 1964年 為細胞信息結構的研究揭開了新的 一頁 1, 2. 人們把這一遺傳信息系統(tǒng)歸于真核細胞的第二遺傳 信息系統(tǒng) , 或核外基

16、因及其表達系統(tǒng) (另外還包括 葉綠體基因組 .線粒體 DNA 的研究是近 20年來分子 生物學 研究的重要課題之一 , 引起人們的極大興趣在于 : a 1線粒體 DNA 是真核細胞較小而又較易純化 的復制單位 . 線粒體基因組不僅是研究 DNA 結構 與 DNA 復制、轉錄的良好模型 , 也是研究真核細 胞核酸與蛋白質合成的一般問題的非常合適的模型 系統(tǒng) . 線粒體基因組比較簡單 , 并且具有很高的專 一性、 獨特 性 . 線 粒 體 DNA 的 傳遞、重 組、 分 離、復制、轉錄都可應用分子生物學的許多手段和 方法進行分析 .b 1線粒體基因組與核基因組在遺傳信息表達 上的相互關系是一個很重

17、要的問題 . 線粒體基因組 具有獨立復制的能力 . 線粒體有自身獨特的 DNA 、 rRNA 、 tRNA 、核糖體 , 但是實現(xiàn)線粒體基因組復 制與表達所需的許多酶 (如 DNA 聚合酶、 RNA 聚 合酶 卻是由核基因組編碼的 2, 3. 事實上 , 編碼 線 粒 體 基因 組 的核 基 因數(shù) 量大 大 超 過了 存 在 于 mtDNA 本身 的基因數(shù)量 , 而 mtDNA 的遺傳 信息 容量并不大 , 它的編碼可能性只是核 DNA 編碼容 量的幾萬到幾十萬分之一 , 建立這種獨立的線粒體 遺傳系統(tǒng)的機制本身使線粒體遺傳顯得極有意義 . 此外 , 線粒體基因向核基因的轉座插入和復制 , 已

18、 作為分析轉座機理、病毒轉染的一個模型 . 線粒體 基因組和核基因組的同源基因結構對比也被廣泛地 應用于核基因和核外基因進化研究中 4.c 1線粒 體是細胞的動力站 , 線粒體基 因具有 重要生物功能 . 線粒體基因組編碼核糖體和生物氧 化鏈上某些重要酶的部分亞基 . 植物的胞質雄性不 育 5、真核 細 胞 的 抗 藥 性 2、細 胞 的 生 命 周 期 (Internet:Low R L, et al . 1999 也都與 mtDNA 有關 . 線粒體的某些功能也可能至今未被解釋 . d 1線粒體基因在真核生物中的高保守性使之 成為進化研究的標記 . 對 mtDNA 的研究還會為線 , 細胞

19、起源及生物進化有密切關系 .2動物線粒體基因組的序列研究概況對 mtDNA 的 研 究 始 于 結 構 的 分 析 , 現(xiàn) 在 mtDNA 結構模式已基本探明 , 這為提出并解決許 多新問題提供了新的依據(jù) .211動物線粒體基因組成特點對大量不同動物 (包括人在內的 13種哺乳動 物、 2種鳥類、 2種兩 棲類、 6種魚類、 4種爬行 類、 6種昆 蟲類等 線粒 體基因組 全序列測 定表 明 , 動物線粒體基因由大致為 1520kb 的雙鏈環(huán) 狀 DNA 分子組成 . 雙鏈 3c 端是一段具有二級結構 的高保守性控制區(qū) , 控制線粒體 DNA 的復制和轉 錄 . 這一區(qū)域多是串聯(lián)重復序列 ,

20、并在核 DNA 上 有同源區(qū) . 它與轉座、錯配表達和線粒體基因異質 (heteroplasmy 相 關 6. 線 粒體 基因 編 碼著 大約 22個 tRNAs, 大小 2個 rRNAs 和 13個疏水性蛋白 質多肽 , 這些多肽包括了與線粒體內膜相結合的酶 復合體的亞單位 :細胞色素 b (Cytb 、 2個 ATP 酶的亞單位、 3個細胞色素 c (Cytc 氧化酶的亞 單位 (CO Ñ, Ò和 Ó 、 7個 NADH 還原酶復合體 的亞單位 (ND -1, -2, -3, -4, -4L, -5和 -6 7, 8. 80年代 , 人們認為脊椎動物線粒體基因

21、組組 成是保守的 , 沒有實質上的變化 . 但近年來在有袋 動物、鳥類、鱷魚類、蛙類、蛇類、鰻魚類等脊椎 動物中 , 發(fā)現(xiàn)線粒體基因排列在位置與方向上發(fā)生 很多變化 9, 10. 有趣的是 , 1998年日本生物學家 在蛇類的線粒體 DNA 測序中 , 觀察到許多不同種 的蛇具有各自不同的完全重復的 3c 控制區(qū)序列 6. 大規(guī)模的重復片段在線粒體基因組是罕見的 , 重復 控制區(qū)序列在蛇類進化中得以保留以及蛇種間具有 不同的 3c 重復片段是一個奇 怪的現(xiàn)象 . 而且 , 雖 然目前對于動物的線粒體基因組控制區(qū)的作用和組 成有些描述 , 但由于缺 乏更多的線粒 體基因組數(shù) 據(jù) , 許多功能和進

22、化上的問題仍待解決 4.無脊椎動物不同屬間線粒體基因也有各自獨特 的排列 . 例 如 , 對 于 昆蟲 中 的 果蠅 8和 蜜 蜂 11 mtDNA 序列分析表明 , 由于 11tRNA 基因在線粒 體基因組不同位置插入 , 果蠅和蜜蜂各自采用了不 同于脊椎動物的線粒體基因排列方式 . 而在不同線 蟲的線粒體基因組中 , 只在 AT 富集區(qū)產(chǎn)生不同的 轉座 11.212動物線粒體基因組結構特點8 # 509 #2000; 27(5 生物化學與生物物理進展 Prog. Biochem. Biophys.基 因 極 為 緊 湊 的 排 列 方 式 (economic gene organizati

23、on :除控制區(qū)有非編碼區(qū)存在外 , 其余 都為基因編碼區(qū) . b 1線粒體基因組的解碼 是由一 個很小的 tRNA 系統(tǒng)完成而不象在核基因組擺動假 說 (w obble hypothesis 中所要求的 32個 . c 1基因 編碼也有不同于核 DNA 的方式 :啟動子和終止子 采用極為壓縮的方式進行連接 , 有時甚至重疊好幾 個堿基 ; 而同義區(qū)的線粒體基因的堿基編碼變換 , 有許多報道認為是因為 RNA 自我剪接的結果 , 并 因此對中心法 則中 RNA 忠實轉錄 DNA 遺 傳信息 提出了異議 12.無脊椎動物線粒體基因組的表達方式與高等動 物不同 . 如昆蟲線粒體基因組 , 從目前全

24、測序的果 蠅 (D. yakuba 和 D. melanogaster 、 蚊子 (A nopheles gam biae 和 A nop heles quadr im aculatus 、蝗 蟲 (L ocusta migr atoria 和蜜 蜂 (A p is mellif era 的 線粒體 DNA 來看 , 其基因組成高度富含 AT 堿基 對 , 編碼方式也有不同于核和脊椎動物線粒體基因 的地方 .213動物線粒體基因組與核基因組的關系研究動物線粒體基因組與核基因組的關系主要 是闡明 mtDNA 在細胞中進行復制的機理 . 線粒體 基因組通過自身 DNA 的反復合成在細胞中形成幾 個

25、到幾千個拷貝 , 其復制從啟動至終止與細胞氧化 磷酸化代謝過程緊密相關 , 因而對細胞的生長至關 重要 . 線粒體 DNA 復制隨著細胞代謝產(chǎn)物遞增而 受到抑制 , 致使線粒體活性下降 , 細胞走向衰亡 . 因此 , 線粒體 DNA 突變型對于細胞衰老、神經(jīng)退 行性變、腫瘤 形成等的研究具 有不容忽視的 意義 (Internet:Houniel K, et al . 1999.在高等動物的線粒體復制啟始的研究中發(fā)現(xiàn) , mtDNA 復制從控制區(qū) H 鏈 OriH 開始 . 眾所周知 , DNA 聚合酶啟動必須依賴于一個特異的寡核苷酸 引物 , 但目前對于這一引物合成的有關酶類仍還是 不甚了解

26、. 最近 , 有人分離并提純 mtDNA 復制的 啟動酶 , 調查它是否在 Ori H 序列處具有 DNA 復 制所必需的轉環(huán)酶功能或清除氧化代謝產(chǎn)物的活性 (Internet:Low R L, et al . 1999.值得一提的是 , 1998年在植物的胞質 雄性不 育 CM S 系統(tǒng)中 , 生物學家已可通過核基因的調控 補償線粒體基因的變異從而恢復育性 5.214動物線粒體基因組的遺傳通常認為 , 動物線粒體基因符合線粒體基因組 13: inheritance ; b 1序列差別在物種內甚 至同一群體 中的個體間存在 ; c 1同一個體組織中線粒體基因 等同性 .雖然有關線粒體基因組母性

27、遺傳特性被普遍承 認 , 但無論在一些動物還是植物線粒體基因組中都 發(fā)現(xiàn)了重組和少量父系基因的傳遞存在 14. 例如 在貝類貽貝 (Mussel mytilus 中雌性和雄性具有 不同 的 線 粒 體 基 因 組 , 其 中 , 雌 性 只 含 F 型 mtDNA, 雄 性則 含 F 和 M 型 m tDNA. 也就 是 , 貽貝精細胞中只含 M 型 , 或含遠遠多于 F 型的 M 型 mtDNA. 并 在細 胞中 觀 察到 交換 和重 組 的發(fā) 生 15(Internet:David. 1999. 個 體間線粒 體基 因組異質性在果蠅中較為常見 , 它是由于控制區(qū)的 部分重復造成的 14.

28、還有調查表明 , 不同人個體 的 mtDNA H 鏈復制起點和 D -loop 區(qū)堿基差異高達 117%16. 線粒體基因異質性所產(chǎn)生 DNA 長度多 態(tài)性主要有三種類型 :同聚物核苷酸數(shù)目的差異 ; 串聯(lián)重復序列拷貝數(shù)的不同 ; 分子結構中部分區(qū)域 的重復和缺失 17.215線粒體基因組的進化21511線粒體起源的研究 :關于線粒體起源的研 究是生命起源與分化的重要課題 . 原生生物諸如內 變形蟲 , 纖毛蟲等屬于真核生物 , 但它們體內并沒 有線 粒 體 存 在 . 最 近 對 原 生 動 物 Dip lomonad G iardia L am blia 和 Parabasalid Tr

29、ichomonas vaginalis 的細胞核編碼的 Valy-l 轉移 RNA 合成酶 (該酶被認為是具有線粒體起源的酶類 進行的進 化分析表明 , 現(xiàn)在一些無線粒體的動物曾經(jīng)歷擁有 線粒體的時期 18. 這一事實造成人們對廣為接受 的內共生進化學說新的理解 .21512線粒體 DNA 系統(tǒng)發(fā)生學和群 體遺傳學的 研究 :線粒體 DNA 被視為按自身進化速率發(fā)展的 小型基因組 , 廣泛地接受為系統(tǒng)發(fā)生和群體進化研 究的標記 (marker. 最初認為 , 線粒體基因組具 有快速率的堿基替換 , 呈母性遺傳 , 其基因是高保 守的 . 而有關的進化是基于下述的一個假設 :針對 適應性來說線粒

30、體基因序列的變化是中性的 , 對其 堿基改變的分析能給出群體和相關種的進化史 . 其 中要求有兩個前提 :物種內基因組多態(tài)性與物種間 基因組多態(tài)性相對應 ; 替換或置換比率在物種內和 物種間是一樣的 19.因此 , 不同生物線 粒體基因組組 成排列方式 (包括基因相對位置 , 控制區(qū)結構 對于親緣關系#510#生物化學與生物物理進 展 Prog. Biochem. Biophys. 2000; 27(5為線粒體基因排列的變化率遠遠地低于基因中堿基 的置換率 , 門內不同綱的動物比不同門的動物表現(xiàn) 出更為普遍的相似 9, 10. 通過比 較線粒體基因 圖 譜就能分析動物進化的一些關鍵之處 4.另

31、外 , 正如引起核基因組變異的原因一樣 , 線 粒體基因組的多態(tài)性由堿基的增加 , 缺失和置換造 成 . 在線粒體基因組中 , 估計堿基置換的概率應該 是堿基增加和缺失的 210倍 20. 通過不同種的 線 粒 體 基 因 編 碼 蛋 白 質 序 列 比 較 , 人 們 認 為 , 1500萬年前分化的種間序列差別小于 20%, 基因 的堿基置換多數(shù)是沉默的 , 且很大程度上傾向于轉 換 (transition . 所以 , 當大 于 2500萬年時 , 堿 基置換達到飽和 , 從而 mtDNA 與單拷貝的核基因 在變化率上趨于一致 . 不包括堿基平行突變 (如 : G z A y G 和回復

32、突變 (A y G y A 諸種引起歧 義的 可 能 因 素 , 絕 大 多 數(shù) 的 動 物 轉 換 與 顛 換 (transversion 的發(fā)生率也一致 8, 19(在高等生物 遺傳進化中視每個轉換等于 011個顛換 .在人類 (非洲人 , 歐洲 人和日本人 , 猿猴 , 猩猩 , 狒狒和其他靈長類動物的線粒體基因組全序 列的比較中 , 人們認為 RNA 酶類基因的進化是順 時針的 . 如果人猿的分化發(fā)生在 1300萬年 , 人與 猩猩的分化就發(fā)生在 490萬年左右 , 并計算出現(xiàn)代 人類 mtDNA 堿基置換率控制區(qū)每年平均為 7100 108/位點 , 同義 區(qū)為 3189108/位

33、點 . 在 鼠類 的 mtDNA 分化研究中還得出如下的變化順序 :rRNA 基因 >tRNA 基因 >Cyt c 氧化酶亞單位 >ATP 酶 亞單位 >Cyt b>NADH 還原酶亞單位 21. 而昆蟲 mtDNA 序列高度富含 AT 堿基對 . 這在進 化上意 味著富含 AT 的基因組發(fā)生顛換的趨勢大于轉換的 趨勢 . 比較蜜 蜂和果蠅的線粒 體基因組堿基 組成 中 , 還 發(fā) 現(xiàn)蜜 蜂 譜 系的 堿 基置 換 率 遠遠 高 于 果 蠅 8, 14, 19.近年來 , 有許多報道對線粒體基因組的中性進 化 (neutral evolution 提出了疑義 .

34、因為在包括人 類、鼠類和果蠅等進行的驗證實驗中普遍觀察到的 現(xiàn)象是物種內氨基酸多態(tài)性高 于氨基酸置換 的頻 率 . 例如 , 鼠 和 人 ND3基 因 , 人 的 CO Ò、 ND2基因 , 果蠅的 Cyt b 和部分 ND5基因 . 事實上 , 只有果蠅的 ND3基因才適合于中性進化學說 . 當 然 , 從分子水平上解釋進化的壓力還可能有其他原 因 . 如 :物種內氨基酸變異大于種間氨基酸變異更 多是由于基因的少量缺失造成 ; 進化壓力本身的波 也可能引起此現(xiàn)象 21. 總之 , 人們愈漸認識到線 粒體基因組不僅受到大量的與核基因組一致的進化 壓力 , 還 受到一些自身 基因變化的

35、影 響 . 由此看 來 , 線粒體基因中性進化的驗證不僅提供了支持或 反對自然選擇的證據(jù) , 而且對自然界基因變異的各 種原因和過程提出了許多新的啟示 15.綜上所述 , 當前線粒體分子生物學研究熱點包 括 :mtDNA 的信息結構、地位、作用及其與核基 因的相互關系 ; 細胞進 化中獨立自主 遺傳的必要 性 ; 線粒體的起源和分化 , 以及不同生物線粒體基 因組進化 .參 考 文 獻1翟中和 . 細胞生物學基礎 . 北京 :北京大學出 版社 , 1989. 50 59Zhai Z H. Basic Cell Biology. Beij ing:Peiking Un i versity Pre

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