奧曲肽治療消化系內分泌腫瘤的進展

1、奧曲肽治療消化系內分泌腫瘤的進展        關鍵詞 奧曲肽 消化系  奧曲肽(Octreotide)是一種長效生長抑素(Somatostatin. SS)的類似物，商品 名善得定(Sandostatin)。其分子結構為一環(huán)形肽，具有活性的四個氨基酸排列順 序與SS相同，故可與廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體和胰腺細胞等處的SS受體結 合產(chǎn)生生物學效應。奧曲肽的生物學活性明顯強于SS，其抑制生長激素(GH)、胰島 素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均強于SS，特異性也較高，同

2、時由于結構 較穩(wěn)定不易為酶降解，其半減期延長至80160min。目前奧曲肽主要應用于消化道 疾病和多種內分泌腫瘤的治療。臨床試用發(fā)現(xiàn)奧曲肽對胃泌素瘤、血管活性腸肽( VIP)瘤、類癌綜合征、胰島素瘤、生長激素釋放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性異位 Cushings綜合征等多種消化道內分泌腫瘤均可控制癥狀，部分病人腫瘤生長亦可 受控制。筆者就其在治療消化系內分泌腫瘤的應用進展作一綜述。 1胃泌素瘤 胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、頑固性復發(fā)性潰瘍生成，臨床稱為卓 艾綜合征(Zollinger-Ellison綜合征)。除了手術切除和應用抑制胃酸分泌藥物 外，臨床應用奧曲肽治療此病發(fā)現(xiàn)其對控制癥狀、

3、降低血中胃泌素水平、減少胃酸 分泌效果亦較好。Ruszniewski1報告5例卓艾綜合征病人應用奧曲肽治療9 12個月，4例病人基礎胃酸分泌和胃泌素水平減低。Vinik2報告6例病人經(jīng)奧曲 肽治療224個月，其中3例病人癥狀得到控制，5例病人胃泌素分泌減少，6例病人 胃酸分泌均減少，部分病人腫瘤生長得到控制。Mozell等3用奧曲肽皮下注射 (100g每日3次)治療9例病人，隨訪148個月，結果1個月后62%病人胃泌素水平 在正常參考值范圍內，平均胃泌素抑制率達76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第 2年有78%病人癥狀被控制。表明奧曲肽能長期抑制胃泌素水平升高，并能較好減輕 卓艾綜

4、合征病人的癥狀。 2血管活性腸肽瘤 奧曲肽可以抑制VIP的分泌從而控制多數(shù)病人(85%)的腹瀉癥狀。所有VIP瘤病 人起初均對奧曲肽反應良好，腹瀉等癥狀迅即減輕，60%的病人血漿VIP水平降低， 但約15%病人幾天內即出現(xiàn)耐藥，而此時加大奧曲肽的應用劑量或同時合用類固醇 亦有較好的療效。Fluckiger4報告奧曲肽治療1例惡性VIP瘤4年病人在治療期 間血中VIP等數(shù)種激素濃度降低，腹瀉緩解，但是由于腫瘤無癥狀增大，在后2年又 進行了化療。因此，對不能手術治療者可試用奧曲肽治療。 3類癌綜合征 類癌腫瘤(Carcinoid tumor)是常見的神經(jīng)內分泌腫瘤，易發(fā)生肝轉移。奧曲 肽

5、治療類癌綜合征效果較好，臨床資料表明5奧曲肽治療類癌綜合征的效果為 ：90%以上病人癥狀(如潮紅與喘鳴)改善，67%病人尿5-羥吲哚乙酸、5-羥色胺酸降 低，癥狀復發(fā)者增加劑量仍有效、對類癌危象用奧曲肽(501000g/h)持續(xù)靜脈 滴注有良效。Kvols等6應用奧曲肽治療25例惡性類癌綜合征，22例病人治療 后面紅、腹瀉癥狀減輕，18例病人治療后5-羥基吲哚乙酸濃度下降過50%以上。在 另一組28例病人中加大奧曲肽的劑量(500g，每天3次，皮下注射)，大部分病人 治療后癥狀改善，所有病人5-羥基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超5 0%，同時發(fā)現(xiàn)4例病人腫瘤明顯縮小(>50%

6、)。與聯(lián)合化療相比奧曲肽的治療效果較 好，病人生存期明顯延長7。對轉移性類癌奧曲肽不但能顯著改善癥狀，且與 -干擾素有協(xié)同作用8,9。 4胰島素瘤 85%以上的胰島素瘤可手術治愈，術前使用奧曲肽(50g/12h)可減輕癥狀，對 少數(shù)腫瘤不能切除者可長期使用奧曲肽。Glaser等10報告奧曲肽治療良性胰島 素瘤連續(xù)皮下注射150300g/d控制了低血糖的發(fā)作，胰島素的分泌亦受到控制 。Verschoor等11對3例病人一次應用奧曲肽50g，2例病人血胰島素下降50% 以上，同時血糖濃度升高。 5生長激素釋放激素(GHRH)瘤 奧曲肽使GHRH瘤病人癥狀減輕，瘤體生長受抑、垂體縮小、血漿GHRH和

7、GH降低 。奧曲肽能直接作用于垂體減少GH分泌，故血漿中GH下降比GHRH下降更明顯。Van ce12報告18例病人用奧曲肽治療的結果，88%的患者臨床癥狀明顯改善，45% 46%的患者GHRH明顯下降，GH濃度降至正常范圍內。此外，奧曲肽長期應用還能使 33%的病人瘤體縮小，體大的腫瘤縮小更明顯13。由于大多數(shù)的GHRH瘤病人確 診時已有轉移，化療效果差，因此，奧曲肽治療對控制這些病人的癥狀和延長生存 可能有幫助。 6胰高糖素瘤 奧曲肽對所有胰高糖素瘤病人始終有效，但有些病人需適時增加劑量(從50 g q12h增至500g q8h)，用藥后幾天內皮疹消退、體重減輕、腹痛和

8、腹瀉緩解， 但不能有效地控制糖尿病，亦不能將胰高糖素水平降至正常范圍5。 7胰源性異位Cushings綜合征 胰島細胞瘤能產(chǎn)生ACTH及異位Cushings綜合征，它可單獨但也常伴隨Zolli n ger-Ellison綜合征而存在，當確診時所有病人均已有肝轉移，其腫瘤為高度侵襲 性，預后極差。Maton等14報告5例病人經(jīng)奧曲肽治療(50g 2次/d200g  3次/d)，皮膚表現(xiàn)、血壓、糖尿病、低鉀血癥等癥狀均有改善，其中4例病人癥狀 完全消失，血漿ACTH、皮質醇濃度和腎自由水清除率降至正常范圍，1例病人2個月 后死于肝衰竭，4例病人用奧曲肽69個月持續(xù)有效。但亦有報告奧曲肽對該征無 效。Lorcy等15報告4例病人中2例奧曲肽治療有效，其中1例ACTH濃度在開始治 療48h后就恢復了正常，在另1例病人中劑量增加ACTH濃度降低。 8副作用