卒中后低溫腦保護治療策略

1、卒中后低溫腦保護治療策略來源：中國醫(yī)學論壇報   2010年08月05日   作者：蘇州大學附屬第二醫(yī)院 曹勇軍 劉春風 關(guān)鍵詞：卒中;低溫;神經(jīng) 近20年來，一系列研究探討了低溫對卒中動物模型和卒中患者神經(jīng)生理、神經(jīng)病理及生化代謝的影響，結(jié)果表明，低溫具有明顯的腦保護作用。低溫治療可能是未來最具臨床應用前景的神經(jīng)保護治療措施之一。 國際上將低溫分為超深度低溫（216）、深度低溫（1727）、中度低溫（2832）、輕度低溫（3335）和亞低溫（2835）。 體溫升高使急性卒中患者預后惡化 急性卒中患者普遍體溫升高，約1/4和2/3患者發(fā)病6 h和24 h

2、內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱（37.5），24 h內(nèi)發(fā)熱者一半可能為感染所致。發(fā)熱可通過多種機制加重腦損害（如促進興奮性遞質(zhì)釋放、增加氧自由基產(chǎn)生和破壞血腦屏障等）、加重缺血周邊區(qū)去極化及細胞骨架破壞。 卒中后低溫腦保護機制 當體溫下降至25時，腦組織耗氧量僅為正常1/3，體溫每下降1，腦血流量減少6.7%。復溫后，氧耗并非恢復到以前水平，而是增加15%。體溫在1820時，腦循環(huán)被阻斷30 min是安全的。腦脊液（CSF）壓力也隨體溫下降而降低，體溫每下降1，CSF壓力降低5.5%。體溫為25時，腦實質(zhì)容積約縮小4.1%。 保護血腦屏障，減輕腦水腫 血腦屏障開放程度對溫度特別敏感，腦缺血時血腦屏障破壞。使用示蹤

3、劑的研究表明，低溫治療可減少示蹤劑外滲，減輕血管源性腦水腫。 抑制氧自由基產(chǎn)生 腦缺血后再灌注往往產(chǎn)生大量自由基，迅速攻擊生物膜的脂類、糖、蛋白質(zhì)和細胞內(nèi)核酸，導致神經(jīng)細胞損傷和死亡。低溫治療可明顯降低再灌注后自由基水平，這可能為低溫治療減緩神經(jīng)元變性的機制之一。 抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)對神經(jīng)元的損害 谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸等興奮性細胞毒性神經(jīng)遞質(zhì)會破壞缺血壞死腦組織周圍的神經(jīng)細胞，進一步加重腦損傷，加速半暗帶內(nèi)神經(jīng)元變性死亡。低溫減少上述氨基酸釋放，加速其吸收，延緩半暗帶內(nèi)神經(jīng)元變性死亡。 降低腦組織能量代謝 溫度可影響腦組織氧代謝率和ATP消耗。腦組織缺血時ATP被消耗，細胞內(nèi)鉀離子轉(zhuǎn)移至細

4、胞外，細胞外鈣離子進入細胞內(nèi)，致細胞骨架破壞。低溫通過延遲腦損傷后ATP耗竭來促進能量代謝紊亂恢復，減少鉀離子外滲和鈣離子內(nèi)流，恢復鈣或鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴的蛋白激酶活性。 抑制炎癥反應 低溫可抑制白細胞和小膠質(zhì)細胞活化，發(fā)揮抗炎作用。低溫抑制具有細胞毒作用的花生四烯酸和白三烯等生成和釋放。腦缺血再灌注后，星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞釋放大量腫瘤壞死因子和白細胞介素，低溫能阻止促炎因子的釋放及炎癥反應。 抑制神經(jīng)元凋亡和DNA裂解 凋亡和DNA裂解是缺血半暗帶內(nèi)神經(jīng)元破壞的重要機制，低溫明顯抑制凋亡，同時增加內(nèi)源性抗凋亡蛋白Bcl-2水平。研究認為體溫輕微降低亦可減少DNA裂解和細胞凋亡。 低

5、溫治療急性卒中的臨床應用 目標溫度控制 關(guān)于目標溫度的控制，動物實驗和臨床研究多選擇3236.5。研究表明，輕度低溫較深度低溫的并發(fā)癥少，并且較輕。 臨床上用于測定溫度的常用方法有直腸測溫、膀胱測溫、鼓膜測溫和食管測溫等。 降溫對象選擇及低溫持續(xù)時間 尚無明確規(guī)定。一般選擇年齡>18歲，發(fā)病12 h內(nèi)且無心律失常、腎功能衰竭、嚴重感染和出血傾向的患者。對腦外傷患者進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低溫治療可明顯降低年輕患者死亡率，故降溫對象選擇仍須進一步探討。低溫持續(xù)時間從數(shù)小時到數(shù)天不等，但現(xiàn)有資料不能證明其與并發(fā)癥發(fā)生或患者預后有關(guān)。 降溫方法及并發(fā)癥 如何快速、可行、有效且安全地降溫仍

6、是個難題。目前低溫療法包括藥物降溫、體表物理降溫和血管內(nèi)熱交換降溫等。 低溫治療常見并發(fā)癥有血小板減少、凝血功能障礙、心律失常、低血壓、血栓形成、肺炎和膿毒癥等。 藥物降溫 目前尚無在卒中患者中使用藥物降溫的證據(jù)證明其效果和對患者預后的影響。近年研究表明，與安慰劑相比，每天3 g對乙酰氨基酚治療不能使卒中患者體溫降低，每天3.9 g和6 g對乙酰氨基酚只能使患者體溫降低0.2和0.4，且不改善患者預后。 體表物理降溫 冰毯、冰帽和降溫床墊等是常用體表物理降溫方法，臨床較易實施。該方法降溫效果肯定，但會引起周圍血管收縮，起效相對較慢；幾乎所有患者均出現(xiàn)寒戰(zhàn)，通常須服用哌替啶和抗焦慮藥控制；血小板

7、減少、凝血功能障礙、心律失常、低血壓和肺炎亦為常見并發(fā)癥。該方法可致較高的惡性心律失常和嚴重出血發(fā)生率，對改善卒中患者神經(jīng)功能和降低死亡率作用有限，故其臨床應用被限制。 血管內(nèi)熱交換降溫術(shù) 與體表物理降溫方法相比，血管內(nèi)熱交換降溫術(shù)（圖）速度快，溫度易于控制，協(xié)同使用體溫監(jiān)護儀可使體溫維持穩(wěn)定。此療法安全、有效、可靠，患者一般不會出現(xiàn)寒戰(zhàn)和周圍血管收縮，并發(fā)癥較少。 血管內(nèi)降溫治療試驗（ICTuS）是一項在美國5家醫(yī)療機構(gòu)開展的開放性多中心研究，納入18例發(fā)病12 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，采用血管內(nèi)降溫方法使患者核心溫度降至33，持續(xù)1224 h后歷時12 h復溫至36.5。結(jié)果表明，所有患

8、者均能耐受血管內(nèi)降溫的不良反應和不適感。亞低溫持續(xù)時間延長至1224 h，患者并未出現(xiàn)明顯不良反應。因此，作者認為血管內(nèi)降溫聯(lián)合抗寒戰(zhàn)治療對清醒的急性卒中患者安全可行。 關(guān)于此方法對急性缺血性卒中患者腦梗死面積影響的研究（目標溫度控制在33，維持24 h）通過功能磁共振技術(shù)表明，低溫組和常規(guī)治療組患者梗死面積分別增加90.0%和108.4%，但兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸無顯著差異。該方法能否明顯改善卒中患者臨床轉(zhuǎn)歸，尚需進一步證實。此方法常需重復深靜脈置管，故可致氣胸、血栓形成和敗血癥等并發(fā)癥，另外其穩(wěn)定的降溫效果可能掩蓋感染癥狀，延誤治療時機。 問題與展望  雖然幾項小樣本臨床研究表明低溫治療具有神經(jīng)保護作用，但尚無充分臨床資料顯示，低溫治療改善卒中患者預后并降低死亡率。 亞低溫過程需要被嚴密監(jiān)測，而且對溫度控制和醫(yī)療護理技術(shù)要求較高，儀器較貴重，這限制了低溫療法的臨床應用。 患者常須接受