聚乳酸的國內(nèi)外現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

1、聚乳酸的國內(nèi)外現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢方群 Fangqun摘要：聚乳酸是一種具有良好的生物相容性、可生物降解性和生物吸收性的脂肪族聚酯類高分子材料，主要原料乳酸來源于玉米等天然材料，其無刺激性、無毒副作用，對人體高度安全，對環(huán)境友好，可塑性好，易于加工成型，被公認為新世紀(jì)最有前途的藥用高分子材料和新型包裝材料。本文詳述了聚乳酸類材料藥物緩釋材料及臨床應(yīng)用等藥學(xué)領(lǐng)域中的研究進展，展望了未來聚乳酸類材料的研究及應(yīng)用方向，為在克服聚乳酸材料原有缺陷的基礎(chǔ)上開發(fā)出新用途的藥學(xué)類材料提供有效的資料依據(jù)。關(guān)鍵詞：聚乳酸 藥用高分子材料 現(xiàn)狀 發(fā)展趨勢Domestic and overseas study and d

2、eveloping trends of PolylacticAcidAbstract:Polylacticacid is an aliphaticpolyester with excellent biocompatibility,biodegradeability and bioabsorbability,and has been extensively applied in biomaterials.The principalraw material,lacticacid,is derived from cornandother natural materials.It is nonirri

3、tating and has nontoxic effects,and is thus safe for humanuse.Because of its biodegradability,it is also environmentally friendly.Polylacticacid shows high plasticity and is easy to form,and is considered to be the most promising biomedicalndpackaging material.Finally,we discuss the future prospects

4、 for the research and application of polylacticacid biodegradable materials.This paper also provides effective information to help researchers develop new medical materials to overcome the current limitations of polylacticacid-based materials.Key Words：PolylacticAcid , polymers for pharmaceuticals ,

5、 Status quo , developing trends 面對日益枯竭的石油資源，符合潮流的生物降解材料作為高科技產(chǎn)品和環(huán)保產(chǎn)品正成為一個研發(fā)熱點。聚乳酸（PolylacticAcid，PLA）是一種人工合成的可生物降解的熱塑性脂肪族聚酯，主要原料乳酸又是可再生資源，其無毒、無刺激性，具有良好的生物相容性，可生物分解吸收，最終完全生物降解為二氧化碳和水，力學(xué)強度高，不污染環(huán)境，可塑性好，易于加工成型，有著廣泛的研究和應(yīng)用前景，符合當(dāng)今所倡導(dǎo)的可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略，被公認為新世紀(jì)最有前途的生物醫(yī)用材料和新型包裝材料之一1。1.聚乳酸的基本介紹1.1聚乳酸的基本性質(zhì) 聚乳酸(PLA)是以微生物的發(fā)

6、酵產(chǎn)物L(fēng)_乳酸為單體聚合成的一類聚合物，有獨特的可生物降解性能、生物相容性能和降解后不會遺留任何環(huán)保問題等特點，將成為未來應(yīng)用發(fā)展前景廣闊的生態(tài)環(huán)保材料。  聚乳酸耐水但是不能耐高溫。雖然不是水溶性的，但是海洋環(huán)境中的微生物也能使之降解成二氧化碳和水。這種塑料類似透明的聚苯乙烯，表現(xiàn)出很好的外觀（有光澤和透明度），但它是硬為且脆的材料，在大多數(shù)實際應(yīng)用中需要改性（例如用增塑劑來提高其柔韌性）。它可以和許多熱塑性塑料一樣被加工成纖維、薄膜，熱成型或者注塑成型。1.2聚乳酸的性能 聚乳酸(PLA)是一種典型的合成類可完全生物降解材料，由于其具有可靠的生物安全性、生物可降解性、對環(huán)境友好、

7、良好的力學(xué)性能及易于加工成形等優(yōu)點，目前已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用高分子、紡織行業(yè)、農(nóng)用地膜和包裝等行業(yè)。1.3聚乳酸類生物可降解材料的合成 合成聚乳酸的原料是乳酸，其分子中含有一個手性碳原子，具有旋光性。因此，聚乳酸具有左旋聚乳酸(L-PLA)、右旋聚乳酸(D-PLA)、外消旋聚乳酸（D，L-PLA）和內(nèi)消旋聚乳酸(meso-PLA)等幾種光異構(gòu)聚合體，其中最常用的是左旋異構(gòu)聚合體L-PLA。各種異構(gòu)PLA的合成方法相同，均以乳酸或其衍生物乳酸酯為原料，其具體合成工藝大致可分為間接合成二步法、直接合成法和共聚改性法3種。合成技術(shù)的進展主要體現(xiàn)在對具體工藝的改進和完善上。2.聚乳酸的基本應(yīng)用 聚乳

8、酸的熱穩(wěn)定性好，加工溫度170230，有好的抗溶劑性，可用多種方式進行加工，如擠壓、紡絲、雙軸拉伸，注射吹塑。由聚乳酸制成的產(chǎn)品除能生物降解外，生物相容性、光澤度、透明性、手感和耐熱性好，光華偉業(yè)開發(fā)的聚乳酸（PLA）還具有一定的耐菌性、阻燃性和抗紫外性，因此用途十分廣泛，可用作包裝材料、纖維和非織造物等，目前主要用于服裝(內(nèi)衣、外衣)、產(chǎn)業(yè)(建筑、農(nóng)業(yè)、林業(yè)、造紙)和醫(yī)療衛(wèi)生等領(lǐng)域。2.1聚乳酸在食品包裝材料方面的應(yīng)用        聚乳酸（PLA）用作食品包裝材料有其獨特的優(yōu)勢，其完全可以替代傳統(tǒng)的包裝材料，而

9、且其獨特的環(huán)保性讓其在包裝材料的未來發(fā)展中占有重要的一席。PLA 材料具有光潔的表面和高度的透明度，因此可以在食品包裝應(yīng)用領(lǐng)域同聚苯乙烯和PET競爭。PLA目前已經(jīng)應(yīng)用于如水果蔬菜、雞蛋、熟食和烘烤食品的硬包裝。PLA 薄膜正在用于三明治、餅干和鮮花等商品的包裝上。還有將PLA吹塑成瓶子用于包裝水、湯、食品和食用油等方面的應(yīng)用2 。      聚乳酸有良好的機械性能及物理性能，適用于吹塑、熱塑等各種加工方法，加工方便?？捎糜诩庸墓I(yè)到民用的各種塑料制品、包裝食品、快餐飯盒。聚乳酸有良好的防潮、耐油脂和密閉性。在常

10、溫下性能穩(wěn)定，但在溫度高于55或富氧及微生物的作用下會自動分解。使用后能被自然界中微生物完全降解，最終生成二氧化碳和水，不污染環(huán)境，這對保護環(huán)境非常有利。聚乳酸的分解分成兩個階段：首先是純化學(xué)水解成乳酸單體，然后乳酸單體在微生物的作用下分解成二氧化碳和水。聚乳酸制成的食品杯只需60天就可以完全分解，真正達到了生態(tài)和經(jīng)濟雙重效應(yīng)3。2.2藥物控制釋放體系  用可降解的生物高分子作藥物載體長期植入體內(nèi)后，可以控制藥物的釋放速度，并實現(xiàn)藥物的靶向釋放，提高藥效。2.3骨科組織工程材料  PLA是骨組織工程中的優(yōu)選材料之一，在硬骨組織再生、軟骨組織再生、人造皮膚、神經(jīng)修復(fù)等方面均可

11、作為細胞生長載體，并取得了令人滿意的結(jié)果4。3.關(guān)于聚乳酸性能的研究3.1聚乳酸的優(yōu)缺點 PLA 的最大優(yōu)點是它在諸如體液的水性環(huán)境中能靠酯鍵的簡單水解而進行降解。PLA及其共聚物因具有無毒無菌、良好的生物相容性、生物可降解性及組織可吸收性，應(yīng)用研究范圍主要集中在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，如藥物控制釋放體系、骨折內(nèi)固定物、組織修復(fù)、細胞培養(yǎng)和醫(yī)用手術(shù)縫合線等5。通過調(diào)節(jié)分子量、結(jié)構(gòu)和組成等手段可改善PLA的力學(xué)性能和降解速度，以滿足不同的臨床要求，并且它的最終降解產(chǎn)物是H2O和CO2，參與人體的新陳代謝，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代謝產(chǎn)物，所以不會在重要器官聚集。  PLA的不足&

12、#160;，PLA是親油性的，表面疏水性強，嚴(yán)重的影響了其與細胞的親和性，導(dǎo)致細胞在大量分化時受阻。其降解物積累在體內(nèi)成酸性，PLA單靠分子量及分布來調(diào)節(jié)降解速度，降解周期也難于控制。而且PLA硬度大，限制了它在治療周圍神經(jīng)缺損中的應(yīng)用。 當(dāng)植入人體的PLA片材較大時，會由于在降解過程中產(chǎn)生的濃度過大并積累，從而造成非感染性炎癥，嚴(yán)重時局部積水。另外，PLA結(jié)構(gòu)中不含細胞可識別分子，不能對細胞實現(xiàn)特異性吸附，在組織工程中不能發(fā)揮優(yōu)勢6。3.2生物相容性    有許多學(xué)者進行了體內(nèi)植入材料的研究，包括載藥微球、骨折內(nèi)固定材料、緩釋片材等在體內(nèi)的降解情況，均

13、未發(fā)現(xiàn)異物反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。但也有報道PLA于體內(nèi)降解速度過緩而出現(xiàn)異物反應(yīng)、遲發(fā)性無菌性炎癥反應(yīng)，但一般僅有植入初期的輕度炎癥反應(yīng)，多為出現(xiàn)中性粒細胞和少量淋巴細胞，無炎性浸潤，降解時的吞噬反應(yīng)以單核細胞和巨噬細胞為主，對周圍組織生長及修復(fù)并無干擾。3.3生物活性    PLA載體系統(tǒng)本身并無生物活性，而是當(dāng)其吸附具有某種生物活性的多肽或蛋白類藥物后才能發(fā)揮生物活性作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，制備方法可影響藥物的生物活性。所以如何確保藥物在載體系統(tǒng)制備、貯存及應(yīng)用過程中藥物的生物活性完整保留是目前研究的熱點和難點7。 3.4載藥材料穩(wěn)定性  

14、;  目前對空白載藥系統(tǒng)穩(wěn)定性的研究很多，其中shaneem等人發(fā)現(xiàn)，載藥材料對溫度、壓力的耐受力較差，故對其消毒滅菌應(yīng)采用射線、環(huán)氧乙烷等非高溫高壓手段。同時制作工藝對其穩(wěn)定性也有一定影響8。 4.聚乳酸的藥用研究概況 緩釋、控釋制劑又稱為緩釋控釋系統(tǒng)，它們不需要頻繁給藥，能在較長時間內(nèi)維持體內(nèi)有效的藥物濃度，從而可大大提高藥效進而降低不良反應(yīng)9。PLA作為藥物緩釋材料已有較長歷史，早在1970年Yolles等率先將PLA用作藥物長效緩釋制劑載體，1976年P(guān)LA被成功的用于狗體內(nèi)釋放L-18甲基炔諾酮以控制生育。近30年來，PLA及其共聚物被用作一些半衰期短、穩(wěn)定性差、

15、易降解及毒副作用大的藥物控釋制劑的可溶蝕基材，有效地拓寬了給藥途徑，減少給藥次數(shù)和給藥量，提高藥物的生物利用度，最大程度減少藥物對全身特別是肝、腎的毒副作用10。 PLA藥物控釋裝置可以分為兩種類型：基材型（藥劑溶解或分散在聚合物材料中）和儲存器型（聚合物將活性藥劑包裹在中心）。PLA藥物控釋裝置可以做成微球、纖維、薄膜、圓片、小丘、圓柱體、和凝膠狀，這些裝置可以分為植入型和注射型兩類。近年來，也有人試圖利用多羥基化合物與PLA-PLGA形成星狀、梳狀共聚物，以克服多肽、蛋白質(zhì)類藥物釋放不連續(xù)性和控制多相藥物的釋放率，最終通過枝狀聚合物的序列和空間結(jié)構(gòu)來影響某些藥物的緩、控釋行為，以及微球載藥

16、的包裹率11。 目前PLA及其共聚物類緩釋制劑已有正式產(chǎn)品上市的有：促黃體激素釋放激素（LHRH）類藥物戈舍瑞林皮下植入劑(商品名Zoladex)、亮丙瑞林肌肉注射混懸劑(商品名Enantone和Lupron)、皮下注射混懸劑(TAP-144-SR)、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）類藥物曲普瑞林(商品名Decapeptyl)、抗生素苯唑西林(商品名ProstapSR)等12，TRH類藥物普羅瑞林的PLGA緩釋制劑在部分國家已上市，我國從1993年起也有出售。部分制劑已處于臨床觀察階段，如LHRH類藥物布舍瑞林PLGA皮下植入劑，那法瑞林PLGA肌肉注射微球劑，訣諾酮的PLGA微球制劑等，不久也

17、將上市。已經(jīng)或正在研究的藥物很多，主要是抗生素及抗癌化療用藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、激素及計劃生育用藥、多肽藥物和疫苗等，都處于實驗室研究或動物試驗階段13。  用PLA作為緩釋基質(zhì)來控制生物活性物質(zhì)的釋放，其優(yōu)點有：（1）聚合物載體無毒；（2）按藥物釋放的要求，可以通過改變共聚物的組成來控制其降解速度；（3）緩釋劑載體可通過溶液或熔體來制作，這樣就可以方便的獲得緩釋設(shè)計效果14。5.聚乳酸在國內(nèi)外的發(fā)展5.1聚乳酸在國內(nèi)的發(fā)展聚乳酸在中國也在加快開發(fā)和應(yīng)用之中。華東理工大學(xué)直接縮聚合成高分子量PLA項目通過上海市教委和科委的鑒定。聚乳酸是可完全生物降解的合成高分子材料,可用于薄

18、膜、緩釋農(nóng)藥、肥料、包裝材料、骨固定和修復(fù)材料、藥物釋放、醫(yī)用縫合線等多種生產(chǎn)領(lǐng)域。該校經(jīng)過研究,提出了密閉體系中利用脫水劑進行固相縮聚以制備高分子量PLA的新工藝。該工藝簡單、合理,技術(shù)具有獨創(chuàng)性,工業(yè)化應(yīng)用前景廣闊15。清華大學(xué)、長春應(yīng)化所、天津大學(xué)和同濟大學(xué)等在PLA和PHA(聚羥基烷基酸酯)領(lǐng)域開展研發(fā)工作,國內(nèi)現(xiàn)已形成的10萬t/a乳酸、100t/a PHA的生產(chǎn)能力,為加快PLA和PHA研發(fā)與生產(chǎn)做好了技術(shù)儲備。目前國內(nèi)越來越多的大型生物發(fā)酵和塑料加工企業(yè)參與了PLA和PHA的研發(fā)和生產(chǎn),如華北制藥廠、安徽豐原集團、廣東星湖集團、上海同杰良生物材料有限公司、武漢華麗環(huán)保科技有限公司

19、、浙江海正集團有限公司、北京燕山石油化工股份有限公司等,為PLA和PHA產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了強大的物質(zhì)基礎(chǔ)。我國江西國橋?qū)崢I(yè)有限公司研制的PLA針刺非織布通過江西省經(jīng)貿(mào)委組織的技術(shù)鑒定。該產(chǎn)品以PLA為原料,采用國際先進的高速氣流牽伸直接成布技術(shù)生產(chǎn),具有優(yōu)良的生物相溶性和降解性,是一種新型環(huán)保無紡布產(chǎn)品,主要應(yīng)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境工程及生活用品等領(lǐng)域。PLA纖維試制成功,填補了國內(nèi)空白,建議迅速擴大生產(chǎn)規(guī)模。江西國橋?qū)崢I(yè)有限公司是香港國橋?qū)崢I(yè)(集團)有限公司的分公司,主要產(chǎn)品有：國橋牌0紡粘法聚酯長絲熱軋非織布、紡粘法聚酯長絲針刺土工布、聚酯長絲基胎、地板革基布、工業(yè)濾布等16。5.2

20、聚乳酸在國外的發(fā)展 EMS伊文達-費希爾(Inventa Fisher)公司于2003年就使其基于PLA的生物降解聚合物生產(chǎn)工藝推向工業(yè)化,該公司與德國AIB農(nóng)業(yè)技術(shù)研究院和FIAP聚合物研究院合作,在德國農(nóng)業(yè)部支助下,開發(fā)了基于淀粉的技術(shù)生產(chǎn)PLA17。該公司將投資3000萬美元在德國東部建設(shè)3000t/a PLA驗證裝置,并放大到215萬t/a。該工藝可使谷物、裸麥或小麥通過連續(xù)發(fā)酵轉(zhuǎn)化成乳酸,乳酸再聚合成PLA,提純過程采用膜法工藝。該公司在AIB農(nóng)業(yè)技術(shù)研究院擁有發(fā)酵和提純裝置,在FIAP聚合物研究院擁有聚合和縮聚裝置。PLA產(chǎn)品用于制造可生物降解的食品容器和包裝物。該公司并在2005

21、年使用該工藝生產(chǎn)纖維級PLA。該技術(shù)可應(yīng)用于大達10萬t/a的裝置,生產(chǎn)費用約為1125歐元/千g,而3000t/a裝置生產(chǎn)費用為212歐元/千g,與其他工程塑料相比也具有較好的經(jīng)濟競爭力18。 歐洲可生物降解塑料生產(chǎn)商在耐溫PLA開發(fā)和生產(chǎn)方面取得了突破。這種新的材料稱為Hycail XM 1020,可耐溫200e而不變形。盛有脂肪和液體食品的材料經(jīng)微波加熱也不變形或應(yīng)力破壞。用這種材料制作的杯子盛有橄欖油,可經(jīng)受205e下微波加熱達30min。這種Hycail材料增強抗熱性而不影響其他性質(zhì),如透明度、可加工性和強度。據(jù)稱,這種材料是將PLA推向了高性能熱塑性塑料領(lǐng)域。HycailPLA材料

22、在荷蘭Noordhorn的生產(chǎn)裝置每年已生產(chǎn)數(shù)百t,并準(zhǔn)備建設(shè)產(chǎn)能至少為215萬t/a的大型裝置19。6.總結(jié) 雖然PLA的研究已有相當(dāng)長的歷史，但距大規(guī)模的應(yīng)用還有相當(dāng)長的一段距離，尤其是在獸醫(yī)領(lǐng)域，將來醫(yī)用PLA的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⑦M一步拓展，對PLA的共聚物、微孔材料、復(fù)合材料的研究將得到強化，對PLA體內(nèi)降解特性和降解產(chǎn)物的生物效應(yīng)的研究還需加強。從理論上解釋單體聚合方法、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)之間的關(guān)系并進一步建立分子設(shè)計理論對PLA的研究及應(yīng)用具有重要意義。在PLA及其共聚物的合成中，尋找一種高效無毒的催化劑及適當(dāng)反應(yīng)途徑合成分子量可控制的聚合物是目前研究的重要課題20。  鑒于PLA材料在

23、醫(yī)藥上具有其它材料無可替代的作用，對它的研究將會不斷地深入，以其為材料制成的醫(yī)療用品也將不斷增加，在醫(yī)療上的應(yīng)用范圍將迅速擴大。對于PLA的合成和應(yīng)用研究，今后主要考慮以下幾個方向：研發(fā)高效低成本的LA制備方法；尋找更適宜的乳酸菌種和培養(yǎng)條件；在均聚物的合成上，集中研究使用無毒或低殘留量的催化劑進行聚合反應(yīng)；研究能夠自由控制聚合度并得到相對分子量分散度窄的聚合物；縮短反應(yīng)時間并緩和反應(yīng)條件；拓展對PLA共聚物的合成研究。通過不同單體與LA(包括各種異構(gòu)LA)的二元或多元共聚物，研究合成適應(yīng)于不同醫(yī)療或其它用途的、具有優(yōu)良生物相容性的PLA共聚物高分子材料21。  可以預(yù)見，隨著生物可

24、降解材料用途的不斷擴展及更多此類產(chǎn)品商品化，有關(guān)的研究工作和生產(chǎn)都可以得到進一步發(fā)展。前面提到的一些薄弱環(huán)節(jié)可望逐步克服，推廣應(yīng)用于生產(chǎn)的品種也會越來越多。因此，PLA及其共聚物在各方面的應(yīng)用正面臨良好的發(fā)展前景。 參考文獻1 盛敏剛,張金花,李延紅.環(huán)境友好新型聚乳酸復(fù)合材料的研究及應(yīng)用J.資源開發(fā)與市場,2007,23(11):1012-1014,1028.2 王艷輝(Wang Y H),王樹東(Wang S D),吳迪鏞(Wu DY).環(huán)境科學(xué)進展(Progress in Environmental Scie

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