腎移植受者應(yīng)用他克莫司治療窗濃度的探討(一)

1、腎移植受者應(yīng)用他克莫司治療窗濃度的探討(一)    目的尋求適合國(guó)人腎移植受者他克莫司(FK506)理想治療窗濃度范圍。方法應(yīng)用微粒子酶免疫分析法測(cè)定58例腎移植患者口服FK506后12 h的血藥谷濃度，并觀察排斥反應(yīng)的發(fā)生及藥物的腎毒性。結(jié)果FK506的血藥濃度，術(shù)后1個(gè)月為（13.0±2.1）g/L，23個(gè)月為（9.4±1.6）g/L，3個(gè)月以后為（6.5±1.3）g/L，比較各時(shí)期全血FK506谷濃度，差異均有極顯著性(P0.01)；術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)3例次，腎毒性4例次。結(jié)論FK506具有良好的免疫抑制效果，其治療

2、窗濃度范圍，術(shù)后第1個(gè)月為1115g/L，第23個(gè)月為811 g/L；第3個(gè)月后為58 g/L，此濃度范圍既能達(dá)到滿(mǎn)意的免疫抑制效果，又能減少FK506的腎毒性。我院自1998年3月至1999年12月，對(duì)96例腎移植患者使用他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)進(jìn)行免疫抑制治療，今選擇58例資料完整者，就其FK506全血濃度的變化進(jìn)行分析，得到如下體會(huì)。資料與方法一、病例選擇本組58例中，男44例，女14例，年齡1863歲，平均37.5歲，平均治療期13.4個(gè)月。二、FK506用藥方案58例患者腎移植術(shù)后均采用FK506+霉酚酸酯（MMF）+潑尼松（Pred）三聯(lián)免疫抑制治療方案。具體為

3、：甲潑尼龍術(shù)中及術(shù)后第1、2d各0.5g靜脈滴注,術(shù)后第3d起改為口服潑尼松80mg，每天遞減10mg，至20mg/d，半年后改為15mg/d，1年后減至10mg/d維持；FK506于術(shù)后第2d起口服，起始量為0.2mg·kg-1.d-1，分2次口服，以后依據(jù)其血中濃度調(diào)整用量；MMF于術(shù)后第2d開(kāi)始口服，1500mg/d，維持用藥。三、血樣本的采集和測(cè)定1樣本的采集：患者服用FK506的第1個(gè)月，每周采血2次，第23個(gè)月每周采血1次，3個(gè)月以后至半年內(nèi)每2周采血1次，半年以上不定期采血。采血時(shí)間為清晨6時(shí)服藥前，抽靜脈血2ml，置于加有乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）抗凝的試管中待測(cè)。

4、2測(cè)定方法：測(cè)定采用美國(guó)雅培公司創(chuàng)制的微粒子酶免疫分析(MEIA)法(AbbotIMx)1，測(cè)定的主要步驟為：精確吸取樣本（全血）150l，放入離心管中，精確加入150l沉淀劑，充分振蕩，離心，取上清液150l，置IMx儀器內(nèi)測(cè)定。得出結(jié)果約需60min。四、排斥反應(yīng)與腎中毒的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）急性排斥反應(yīng)(AR)：尿量驟減，發(fā)熱，移植腎區(qū)脹痛、壓痛；24h血清肌酐升高26.4mol/L或超過(guò)基線(xiàn)值的25，且已排除其它原因；彩色超聲波提示移植腎體積增大，血管阻力指數(shù)高于正常；經(jīng)甲潑尼龍0.5g/d沖擊（或使用ATG等）治療后上述各項(xiàng)均緩解。（2）FK506腎毒性：血肌酐下降停滯或緩慢升高，尿量無(wú)明

5、顯減少，排除其它原因，在FK506減量后血肌酐很快下降。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)。結(jié)果將1276例次全血FK506谷濃度測(cè)定值按術(shù)后不同月份分組，取每月均值，術(shù)后1個(gè)月為（13.0±2.1）g/L，23個(gè)月為（9.4±1.6）g/L，3個(gè)月以后為（6.5±1.3）g/L，比較各時(shí)期全血FK506谷濃度，差異均有極顯著性(P0.01)。在本組58例患者中，有3例各發(fā)生1次急性排斥反應(yīng)，發(fā)生時(shí)間為：1例術(shù)后19d，發(fā)生時(shí)FK506的谷濃度為6.8g/L，另2例分別為術(shù)后41d和54d，發(fā)生時(shí)FK506的谷濃度為4.3和7.6g

6、/L。發(fā)生急性腎毒性4例次，發(fā)生時(shí)間均在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，當(dāng)時(shí)FK506的谷濃度均在18g/L以上。由于發(fā)生排斥反應(yīng)和腎中毒的例次較少，因此我們未將它們專(zhuān)門(mén)設(shè)組，也未將其濃度與相應(yīng)時(shí)期內(nèi)的均值作統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。但直觀而言，相差還是很明顯的。討論一、FK506谷濃度與急性排斥和腎中毒的關(guān)系在開(kāi)始用FK506初期，我們參照的治療窗濃度是：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)1520g/L，術(shù)后23個(gè)月為1015g/L，術(shù)后3個(gè)月以后為510g/L維持2。但陸續(xù)遇到了3例排斥反應(yīng)和4例腎中毒，其中3例排斥反應(yīng)的發(fā)生均是由于血FK506的濃度過(guò)低，而4例腎毒性均是由于減藥過(guò)緩，使高濃度維持了一段時(shí)間所致。鑒于以上情況，我們將治療窗濃

7、度范圍作了適當(dāng)?shù)南抡{(diào)，并縮短了血藥濃度的調(diào)整周期。二、FK506理想治療窗范圍近期美國(guó)臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示3，F(xiàn)K506的谷濃度如高于15g/L，則排斥反應(yīng)的發(fā)生率低于5%，但腎中毒的發(fā)生率超過(guò)54%，結(jié)合本組的應(yīng)用體會(huì)，我們認(rèn)為腎移植術(shù)后在FK506+MMF+Pred三聯(lián)免疫抑制治療方案情況下，采用MEIA法測(cè)定全血FK506的濃度，其理想治療窗濃度范圍應(yīng)為：術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)為1115g/L，第23個(gè)月為811g/L，第3個(gè)月以后為58g/L。此濃度既能達(dá)到滿(mǎn)意的免疫抑制效果，又能減少FK506的毒副作用。我們?cè)诮诘?0例患者中按照上述調(diào)整的治療窗濃度范圍來(lái)調(diào)整FK506的用量，僅發(fā)生腎毒性和排

8、斥反應(yīng)各1例。但是由于本組例數(shù)有限，所得結(jié)果尚需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。值得一提的是，要保持58g/L的維持濃度，大多數(shù)患者在3個(gè)月后僅需服用FK50624mg/d即可，這在臨床上是切實(shí)可行的。三、監(jiān)測(cè)全血FK506谷濃度和建立理想治療窗濃度范圍的臨床意義實(shí)踐證明，F(xiàn)K506谷濃度過(guò)高易導(dǎo)致腎毒性和高血糖發(fā)生，過(guò)低又易并發(fā)急性排斥反應(yīng)。因此，監(jiān)測(cè)全血FK506谷濃度，建立理想治療窗濃度范圍，并參照其調(diào)整用藥具有非常重要的意義：(1)可以了解患者對(duì)FK506吸收、體內(nèi)分布、代謝及排泄的個(gè)體差異；(2)可根據(jù)臨床治療窗濃度范圍，幫助臨床醫(yī)師利用藥物的相互作用來(lái)及時(shí)調(diào)整FK506用藥；(3)可以減少腎毒性和

9、排斥反應(yīng)的發(fā)生，或證實(shí)導(dǎo)致腎毒性和發(fā)生排斥反應(yīng)的血藥濃度；(4)根據(jù)臨床綜合情況制定因人而異的個(gè)體化治療方案。需要注意的是，有些個(gè)體對(duì)FK506濃度的敏感性和耐受性有一定的差異，不同時(shí)期的理想治療窗濃度范圍也有一定的重疊。因此，除認(rèn)真監(jiān)測(cè)全血FK506谷濃度和參照理想治療窗濃度范圍外，還應(yīng)綜合臨床各種因素，制定個(gè)體化用藥方案。參考文獻(xiàn)1GrenierFC, luczkiw J, Bergmann M, et al. A whole blood FK506 assay for the IMx analyzer. transplant Proc, 1991,23:2745-2747.2Takahara S, Takano Y, Montabarrik A, et al. Blood level moni-toring of fK506 on kidney transplant recipients. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1993,84:1857-1864.3Laskow DA, Vincenti F, Neylan JF, et al. An open-label, concentration-ranging tr