重癥肌無力患者抗骨骼肌抗心肌抗體與心臟損害

1、    重癥肌無力患者抗骨骼肌抗心肌抗體與心臟損害        摘要目的探討重癥肌無力(MG)合并心臟損害的發(fā)病機(jī)制。方法采用無創(chuàng)性心臟檢查對(duì)56例MG患者進(jìn)行心電、彩色多普勒二維超聲心動(dòng)和心肌酶學(xué)檢查；并應(yīng)用免疫熒光技術(shù)，對(duì)其中49例MG患者測(cè)定抗骨骼肌抗心肌抗體(SH-Ab)。以正常人作對(duì)照檢查。結(jié)果心電異常率30.35%，超聲心動(dòng)異常率10.71%，心肌酶學(xué)異常率41.07%。SH-Ab陽性率48.9%，對(duì)照組無1例有SH-Ab。還發(fā)現(xiàn)伴心肌酶異常的MG患者SH-Ab

2、陽性率69.6%(16/23)，心肌酶正常的患者SH-Ab陽性率僅為30.8%(8/30)，伴胸腺瘤者(MGT)SH-Ab陽性率為41.6%(5/12)，不伴胸腺瘤者(MGNT)SH-Ab陽性率僅為24.32%(9/37)。另外，MGT心電、心肌酶學(xué)異常率均為50%，均明顯高于MGNT。結(jié)論MG的心臟損害可能與SH-Ab滴度增高抗原抗體結(jié)合等自身免疫機(jī)制有關(guān)。關(guān)鍵詞重癥肌無力抗骨骼肌抗心肌抗體心臟損害中號(hào)R 746.1 The Relationship between Skeletal and Heart Reactive Autoantibodiesand Heart Involvement

3、 in Patients with MGLiu WeibinChen Lie(Department of Neurology, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guang Zhou 510080)Objective To detect the mechanism of heart involvement in patients with MG. Methods The 56 patients with MG and 25 controls were examined by the in

4、jury-free heart examinations including EKG, Color Doppler Ultrasonic Cardiogram and Myocardial Enzyme. skeletal and heart antibodies (SH-Ab) were measured by immunofluorescence in serum for 49 MG patients, 42 controls. Results EKG abnormal rate was 30.35%, Ultrasonic Cardiogram abnormal rate was 30.

5、35%, Myocardial Enzyme abnormal rate was 41.07% and SH-Ab positive was 48.9%. Among the controls, none had SH-Ab. It was significantly related between the injury-free heart examinations abnormal rate and SH-Ab positive rate. The positive rate of SH-Ab was 69.6% (16/23) in the MG patients with high M

6、yocardial Enzyme and 30.8% (8/30) in the MG patients with normal Myocardial Enzyme. The positive rate of SH-Ab was 41.6% (5/12) in the MG patients with thymoma (MGT) and 24.32% (9/37) without thymoma (MGNT). ConclusionThe heart involvement in patients with MG may be related with the autoimmune mecha

7、nism of antigens and antibodies combination.Key wordsmyasthenia gravis; skeletal and heart antibodies; heart involvement重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是全身性自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)以骨骼肌損害為主，由于多數(shù)患者骨骼肌的癥狀嚴(yán)重而掩蓋了心臟的癥狀或很少有心臟的特異性癥狀和體征提供心臟損害的診斷線索，而被臨床醫(yī)生忽略。MG患者伴有心臟損害的研究13證實(shí)，心肌損害的存在，有時(shí)甚至是突然死亡的原因。本文報(bào)道通過采用無創(chuàng)性心臟檢查和檢測(cè)抗骨骼肌抗心肌抗體(

8、skeletal and heart antibodies, SH-Ab)以探討其心臟損害的可能性機(jī)制。1資料和方法1.1研究對(duì)象4。由MRI或CT證實(shí)伴胸腺瘤(MGT)20例，不伴胸腺瘤(MGNT)36例。按照Osserman分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型41.2心臟功能檢查1.3SH-Ab測(cè)定大白鼠心肌、骨骼肌冰凍切片(24 m厚)，放置室溫干燥10 min；滴上PBS液稀釋的MG患者及對(duì)照組血清，置濕盒中37孵育30 min。同時(shí)用已知的陰性或陽性血清作對(duì)照。采用上海生物制品研究所提供的試劑，以間接免疫熒光法檢測(cè)SH-Ab，血清稀釋大于110時(shí)熒光顯微鏡下呈現(xiàn)亮綠色熒光者為陽性。1.4統(tǒng)計(jì)方法全部數(shù)據(jù)

9、用x2檢驗(yàn)和四格表作統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。2結(jié)果(1) 注射新斯的明前心電異常率30.35%，心動(dòng)超聲異常率10.71%，與病情的嚴(yán)重性呈正相關(guān)；全身型患者心電異常1/31(35.48%)、心動(dòng)超聲異常4/31(12.9%)分別高于眼肌型24%和4%。注射后30 min時(shí)復(fù)查，異常率均明顯降低(P<0.05)差異有顯著性(表1)。心電異常以竇性心動(dòng)過速或過緩伴心律不齊為多，其次為T波改變和ST-T改變，與性別無關(guān)，與年齡呈正相關(guān)。合并胸腺瘤者(MGT)EKG異常率50%與不伴胸腺瘤者(MGNT)9.44%相比，差異有非常顯著性(P<0.01)。超聲心動(dòng)異常率明顯較少，多數(shù)為左心房、室增大。僅

10、2例伴二聯(lián)律和Q波、ST-T改變。(2) 心肌酶學(xué)異常的發(fā)現(xiàn)率明顯高于心電異常，許多型的小兒患者，無任何心臟癥狀，也有程度不等的心肌酶增高，其中以ALS、CK-MB升高最為常見，升高幅度以0.53倍不等，伴有肌萎縮的全身型患者異常率最高66.6%。男女異常率無差異，以1639歲年齡段心肌酶異常者最多(50%)，MGT患者異常率明顯高于MGNT患者(P<0.05)差異有顯著性(表1)。表 1注射新斯的明前后MG患者心臟損害情況變化Table 1The heart injured change of MG cases after and before neostigmine (im)Type

11、nEKGUCGMyocardial enzyme*abnormalabnormalabnormalBeforeAfterBeforeAfterBeforeAfter256(24.0%)2(8.0%)1(4.0%)0(0.0%)11(44.0%)2(8.0%)a81(12.5%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)2(25.0%)0(0.0%)b165(31.3%)2(12.5)3(18.8%)1(6.2%)7(43.8%)1(6.2%)43(75.0%)0(0.0%)1(25.0%)1(25.0%)1(25.0%)1(25.0%)32(66.7%)1(33.3%)1(33.3%)2(66

12、.7%)2(66.6%)1(33.3%)Total5617(30.4%)5(8.9%)7(10.7%)2(3.0%)23(41.1%)5(8.9%)*Treated with pyridostigmine for 3 months follow-up(3) SH-Ab檢測(cè)患者49例，對(duì)照組42例。MG患者陽性率48.9%。其中型25例，陽性4例，陽性率16%；+型組24例，陽性10例，陽性率41.5%，x2檢驗(yàn)，P<0.05。全身型患者明顯高于眼肌型患者。對(duì)照組中無1例有SH-Ab。心肌炎與骨骼肌損害在顯微鏡下有明顯相似。用糖皮質(zhì)激素(ACS)治療3個(gè)月后SH-Ab陽性率明顯下降與不用A

13、CS治療者相比差異有非常顯著性(P<0.01)。有心肌酶增高M(jìn)G患者(23/56)中69.6%SH-Ab陽性(16/23)，心肌酶正常MG患者(26/56)中僅30.8%SH-Ab陽性(8/33)(P<0.05)。SH-Ab陽性率MGT患者明顯高于MGNT(P<0.05)(表2)。 表 2MG組SH-Ab測(cè)定結(jié)果的比較Table 2The comparison of SH-Ab examination results in patients with MGSH-AbMyocardial enzymeTreatedTreatedMGT#MGNT#AbnormalNormalwi

14、th ACS*without ACS*(n=23)(n=26)(n=20)(n=29)(n=12)(n=37)Positive16(69.9%)8(30.8%)18(90%)16(55.1%)5(41.6%)9(24.3%)Negative7(30.4%)18(69.2%)2(10%)13(44.9%)7(58.4%)28(75.7%) P<0.01 compared with myocardial enzyme abnormal and normal; * P<0.05 compared with treated with ACS and without ACS; # P<

15、0.01 compared with MGT and MGNT3討論3.1MG的心臟損害本研究對(duì)MG患者進(jìn)行無創(chuàng)性心臟檢查，為減少老年動(dòng)脈硬化所致冠心病的可能性選擇了年齡1250歲的各型患者56例。其中EKG異常17例(30.35%)，超聲心動(dòng)異常6例(10.71%)，注射新斯的明30 min后復(fù)查，有12例患者EKG恢復(fù)正常，4例患者心動(dòng)超聲檢查恢復(fù)正常。Gibon1通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，在245例MG患者中EKG異常者126例，高達(dá)51.4%。Hofstad2報(bào)告，87例MG患者中僅14例EKG異常，占16%。Ashok等3報(bào)告，10例全身型患者有4例EKG異常，呈ST-T段改變，注射新斯的明

16、后均變?yōu)檎！＞c本文報(bào)道結(jié)果相似，說明心肌異常屬肌無力性質(zhì)2，3，可能系乙酰膽堿降解減慢，加強(qiáng)了神經(jīng)-肌肉接頭處神經(jīng)遞質(zhì)，致使骨骼肌收縮有力，擠壓靜脈加速血液回流也增加了心輸出量，改善了心臟功能狀況4。為了分析MG患者EKG及超聲心動(dòng)異常的原因，我們同時(shí)進(jìn)行了心肌酶學(xué)的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌酶學(xué)異常有23例(41.07%)明顯超過前二者。也就是說沒有心臟癥狀體征的患者已有了EKG改變，更多無癥狀、體征也無EKG異常的患者已有心肌酶學(xué)的異常，而提示本組MG患者有心肌損害，并且這是EKG、超聲心動(dòng)和心肌酶異常的主要病理基礎(chǔ)。3.2SH-Ab與心肌的自身免疫攻擊Connor等51991采用PHA法檢測(cè)

17、17例MG患者，發(fā)現(xiàn)SH-Ab陽性率為53%，本文報(bào)道結(jié)果SH-Ab陽性率48.9%，與其近似。并發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組無1例SH-Ab陽性，MGT患者陽性率41.6%，而MGNT患者陽性率24.32%，兩者比較差異非常顯著，與萬順倫等6的結(jié)果一致。提示SH-Ab陽性者合并胸腺瘤的可能性大。SH-Ab陽性率(48.9%)大于心肌酶異常(41.07%)，有心肌酶增高的23例中測(cè)定SH-Ab陽性14例，陰性9例。Hofstad2等尸檢8例MG，發(fā)現(xiàn)5例呈心肌炎改變，特別是MGT呈心肌炎改變的機(jī)率更多。Gonkins在10例MGT患者中發(fā)現(xiàn)9例呈心肌炎的組織學(xué)改變，而21例MGNT中僅7例呈心肌炎改變。說明M

18、GT在病程中易累及心臟，尸檢發(fā)現(xiàn)心肌炎較多。而心肌炎的炎性病灶又會(huì)改變心肌的傳導(dǎo)和自動(dòng)性，因此可使MG患者出現(xiàn)較多的EKG異常，不僅出現(xiàn)ST-T段的改變，而且還出現(xiàn)較多的傳導(dǎo)障礙及心律失常。盡管MG伴發(fā)的心肌炎有諸多因素，如冠心病、惡性胸腺腫瘤對(duì)心肌和心包的侵犯和并存疾病(如甲狀腺功能亢進(jìn)等，高碳酸血癥、酸中毒以及呼吸道感染)的繼發(fā)性心肌損害等，而本研究在病例選擇方面基本避免了上述因素，且其心肌損害與骨骼肌損害在顯微鏡下明顯相似，表明了它們共同的病理機(jī)制。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎病理檢查可見抗肌漿球蛋白自身抗體(myosin autoantibody)7。于MG患者血清中存在一種既可與心肌結(jié)合又

19、與骨骼肌結(jié)合的抗體，這可能是產(chǎn)生心肌炎體液免疫的原因。但又觀察到，SH-Ab陽性組的心肌酶增高，EKG和超聲心動(dòng)的改變并不比陰性組更嚴(yán)重，推測(cè)在部分MG患者中體液免疫異常不是造成心臟損害的唯一因素，可能還有細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)等因素參與。本文報(bào)道分成用ACS治療和不用ACS治療兩組研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用ACS組SH-Ab陽性率10%，不用ACS組SH-Ab陽性率41.3%，提示ACS治療可抑制SH-Ab生成，降低SH-Ab陽性率，對(duì)心臟有保護(hù)作用。Conner等5發(fā)現(xiàn)抗心肌抗體滴度的高低及其結(jié)合心肌抗原種類的多少，將對(duì)心臟功能產(chǎn)生直接影響。與抗心肌抗體結(jié)合的抗原位于心肌細(xì)胞膜及膜下結(jié)構(gòu)，在哺乳類主要為

20、肌球蛋白，用肌球蛋白乳化劑誘發(fā)動(dòng)物心肌炎模型表明心肌的損傷是由抗肌球蛋白抗體介導(dǎo)的。至于本研究所測(cè)SH-Ab是否為抗肌球蛋白抗體尚不清楚，但抗體與抗原的結(jié)合是肯定的，無論抗體與心肌內(nèi)何種成分結(jié)合，其結(jié)果均可致心肌損傷。本文報(bào)道結(jié)果提示SH-Ab介導(dǎo)了自身免疫性損傷而致心肌損害。張華等曾報(bào)道MG患者有全身性表現(xiàn)8，許賢豪等報(bào)道了MG患者合并錐體束征9，并均認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與自身免疫有關(guān)，而提出MG的“泛化自身免疫學(xué)說”10。本文報(bào)道資料也證明了此種泛化自身免疫學(xué)說。MGT患者的心臟損害多于MGNT患者表明胸腺瘤也參與了免疫過程。作者單位:(中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科，廣州 510080) 參考

21、文獻(xiàn) 1 Gibson TC, Camb MB. The heart in myasthenia gravis, Am Heart J, 1975, 90:389 2Hofstad H, Ohm OJ, Mork SJ, et al. Heart disease in myasthenia gravis. Acta Neurol Scand, 1984, 70:176 3Ashok PP, Ahuja GK, Manchanela SC, et al. Cardiac involvement in myasthenia gravis. Acta Neurol Scand, 1983, 68:113 4劉衛(wèi)彬，陳理娥.重癥肌無力.見：黃如訓(xùn)，梁秀齡，劉焯霖.臨床神經(jīng)病學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，