化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則

1、【H】G P H 1 - 1 指導(dǎo)原則編號： 化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程 技術(shù)指導(dǎo)原則 二五年三月 目 錄 一、概述········································

2、;·1 二、質(zhì)量標準建立的基本過程··············································&#

3、183;··················1 （一）質(zhì)量研究內(nèi)容的確定·····························

4、································2 （二）方法學(xué)研究················&#

5、183;·················································3

6、（三）質(zhì)量標準項目及限度的確定···············································

7、83;··3 （四）質(zhì)量標準的制訂·············································

8、83;················3 （五）質(zhì)量標準的修訂·······························

9、83;······························4 三、藥物的質(zhì)量研究·················

10、3;·················································

11、3;5 （一）質(zhì)量研究用樣品和對照品·············································5 （二）原料藥質(zhì)量研究

12、的一般內(nèi)容·················································5

13、 （三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容···············································

14、83;·····10 （四）方法學(xué)研究··········································

15、3;······················13 四、質(zhì)量標準的制訂·························

16、3;·········································19 （一）質(zhì)量標準制訂的一般原則······

17、;·············································19 （二）質(zhì)量標準項目和限度的確定··

18、;···············································19 （三）質(zhì)量標準的格式和用語&

19、#183;·················································&

20、#183;···21 （四）質(zhì)量標準的起草說明···········································

21、3;···········21 五、質(zhì)量標準的修訂····································

22、3;·······························22 （一）質(zhì)量標準修訂的必要性················

23、································22 （二）質(zhì)量標準修訂的一般原則···············&

24、#183;··································22 （三）質(zhì)量標準的階段性·············

25、;·················································23 六、

26、參考文獻·················································&#

27、183;····························24 七、著者····················&

28、#183;···············································25 化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立

29、的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質(zhì)量進行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標準，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。 質(zhì)量標準只是控制產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一，藥物的質(zhì)量還要靠實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及工藝操作規(guī)程進行生產(chǎn)過程的控制加以保證。只有將質(zhì)量標準的終點控制和生產(chǎn)的過程控制結(jié)合起來，才能全面地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 本指導(dǎo)原則針對藥物研發(fā)的不同情況（原料藥及各種制劑）和申報的不同階段（申請臨床研究、申報生產(chǎn)和試行標準轉(zhuǎn)正等），闡述質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制訂的一般原則和內(nèi)容，重

30、點強調(diào)藥物研發(fā)的自身規(guī)律、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準的階段性，以及質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程。 本指導(dǎo)原則旨在引導(dǎo)研發(fā)者根據(jù)所研制藥物的特點和藥物研發(fā)的自身規(guī)律，理清研究思路，規(guī)范質(zhì)量研究、質(zhì)量標準的制訂，以及質(zhì)量標準的修訂和完善的過程，提高質(zhì)量標準的質(zhì)量。 本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分四個部分：質(zhì)量標準建立的基本過程、藥物的質(zhì)量研究、質(zhì)量標準的制訂和質(zhì)量標準的修訂。 本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥，包括新藥、進口藥和已有國家標準的藥品。 二、質(zhì)量標準建立的基本過程藥物質(zhì)量標準的建立主要包括以下過程：確定質(zhì)量研究的內(nèi)容、進行方法學(xué)研究、確定質(zhì)量標準的項目及限度、制訂及修訂質(zhì)量標準。以上過程密切相關(guān)，相互支持。 （一

31、）質(zhì)量研究內(nèi)容的確定 藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標準制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性。確定質(zhì)量研究的內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)所研制產(chǎn)品的特性（原料藥或制劑），采用的制備工藝，并結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，以使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分地反映產(chǎn)品的特性及質(zhì)量變化的情況。 1、研制藥物的特性 原料藥一般考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等；制劑應(yīng)考慮不同劑型的特點、臨床用法，復(fù)方制劑不同成分之間的相互作用，以及輔料對制劑安全性和有效性的影響（如眼用制劑中的防腐劑、注射劑中的抗氧劑或穩(wěn)定劑等）。 2、制備工藝對藥物質(zhì)量的影響 原料藥通?？紤]在制備過程中所用的起始原料及試劑、制備中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物，以及

32、有機溶劑等對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。制劑通常考慮所用輔料、不同工藝的影響，以及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。同時還應(yīng)考慮生產(chǎn)規(guī)模的不同對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 3、藥物的穩(wěn)定性 確定質(zhì)量研究內(nèi)容時還應(yīng)參考藥物穩(wěn)定性的研究結(jié)果，應(yīng)考慮在貯藏過程中質(zhì)量可能發(fā)生的變化和直接接觸藥品的包裝材料對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 （二）方法學(xué)研究 方法學(xué)研究包括方法的選擇和方法的驗證。 通常要根據(jù)選定的研究項目及試驗?zāi)康倪x擇試驗方法。一般要有方法選擇的依據(jù)，包括文獻依據(jù)、理論依據(jù)及試驗依據(jù)。常規(guī)項目通?？刹捎盟幍涫蛰d的方法。鑒別項應(yīng)重點考察方法的專屬性；檢查項重點考察方法的專屬性、靈敏度和準確性；有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定通常要采用兩種或兩

33、種以上的方法進行對比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇。 選擇的試驗方法應(yīng)經(jīng)過方法的驗證。 （三）質(zhì)量標準項目及限度的確定 質(zhì)量標準的項目及限度應(yīng)在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥物的特性確定，以達到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。質(zhì)量標準中既要設(shè)置通用性項目，又要設(shè)置針對產(chǎn)品自身特點的項目，能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。質(zhì)量標準中限度的確定通常基于安全性、有效性的考慮，研發(fā)者還應(yīng)注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性。對一般雜質(zhì)，可參照現(xiàn)行版中華人民共和國藥典的常規(guī)要求確定其限度，也可參考其他國家的藥典。對特殊雜質(zhì)，則需有限度確定的試驗或文獻的依據(jù)。 （四）質(zhì)量標準的制訂 根據(jù)已確

34、定的質(zhì)量標準的項目和限度，參照現(xiàn)行版中華人民共和國藥典的規(guī)范用語及格式，制訂出合理、可行的質(zhì)量標準。質(zhì)量標準一般應(yīng)包括藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式，分子量，化學(xué)名（對原料藥），含量限度，性狀，理化性質(zhì)（原料藥），鑒別，檢查（原料藥的純度檢查項目，與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項目等），含量（效價）測定，類別，規(guī)格（制劑），貯藏，制劑（原料藥），有效期等項內(nèi)容。各項目應(yīng)有相應(yīng)的起草說明。 （五）質(zhì)量標準的修訂 1、質(zhì)量標準的階段性 按藥品注冊管理辦法（試行），藥品的質(zhì)量標準分為臨床研究用質(zhì)量標準、生產(chǎn)用試行質(zhì)量標準、生產(chǎn)用正式質(zhì)量標準。藥物研發(fā)階段的不同，其質(zhì)量標準制訂的側(cè)重

35、點也應(yīng)不同。臨床研究用質(zhì)量標準重點在于保證臨床研究用樣品的安全性，質(zhì)量標準中的質(zhì)量控制項目應(yīng)全面，限度應(yīng)符合臨床研究安全性和有效性的要求；生產(chǎn)用試行質(zhì)量標準可根據(jù)生產(chǎn)工藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并結(jié)合臨床研究的結(jié)果對質(zhì)量標準中的項目或限度做適當?shù)恼{(diào)整和修訂；在保證產(chǎn)品質(zhì)量可控性、安全性和有效性的同時，還要注重質(zhì)量標準的實用性；質(zhì)量標準試行期間，需繼續(xù)對質(zhì)量標準中項目的設(shè)置、采用的方法及設(shè)定的限度進行研究，積累多批產(chǎn)品的實測數(shù)據(jù)，在試行標準轉(zhuǎn)正時進行修訂。 2、質(zhì)量標準的修訂 隨著藥物研發(fā)的進程、分析技術(shù)的發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大和成熟，質(zhì)量標準應(yīng)進行相應(yīng)

36、的修訂。研發(fā)者通常還應(yīng)考慮處方工藝變更、改換原料藥生產(chǎn)單位等對質(zhì)量標準的影響。質(zhì)量標準的完善過程通常要伴隨著產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的始終。一方面使質(zhì)量標準能更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并隨著生產(chǎn)工藝的成熟和穩(wěn)定，以及產(chǎn)品質(zhì)量的提高，不斷提高質(zhì)量標準；另一方面是通過實踐驗證方法的可行性和穩(wěn)定性，并隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進或優(yōu)化方法，使項目設(shè)置更科學(xué)、合理，方法更成熟、穩(wěn)定，操作更簡便、快捷，結(jié)果更準確、可靠。 三、藥物的質(zhì)量研究 （一）質(zhì)量研究用樣品和對照品 藥物質(zhì)量研究一般需采用試制的多批樣品進行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。臨床前的質(zhì)量研究工作可采用有一定規(guī)模制備的樣品（至少三批）進行。

37、臨床研究期間，應(yīng)對中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進行質(zhì)量研究工作，進一步考察所擬訂質(zhì)量標準的可行性。研發(fā)者需注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與臨床前研究樣品和臨床研究用樣品質(zhì)量的一致性，必要時在保證藥品安全有效的前提下，亦可根據(jù)工藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，對質(zhì)量標準中的項目或限度做適當?shù)恼{(diào)整。 新的對照品應(yīng)當進行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究工作，并制訂質(zhì)量標準。 （二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進行。原料藥的一般研究項目包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。 1、性狀 1.1 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶

38、性、引濕性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯藏期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。1.2 溶解度 通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。 1.3 熔點或熔距 熔點或熔距是已知結(jié)構(gòu)化學(xué)原料藥的一個重要的物理常數(shù)，熔點或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察其熔點或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔點，對熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應(yīng)同時采用熱分析方法進行比較研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反

39、映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類藥物，應(yīng)采用不同的溶劑考察其旋光性質(zhì)，并測定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系數(shù) 化合物對紫外可見光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，應(yīng)進行研究。 1.6 其他 相對密度：相對密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對密度在特定條件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，其相對密度的測定值會隨著純度的變化而改變。液體原料藥應(yīng)考察其相對密度。 凝點：凝點系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的凝點。餾程：某些液體藥物具有一定的餾程，測定餾程可以區(qū)別或

40、檢查藥物的純雜程度。 折光率：對于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類或檢查某些藥物的純雜程度。 黏度：黏度是指流體對流動的阻抗能力。測定液體藥物或藥物溶液的黏度可以區(qū)別或檢查其純度。 碘值、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與脂肪油類藥物的重要理化性質(zhì)指標，在此類藥物的質(zhì)量研究中應(yīng)進行研究。 2、鑒別 原料藥的鑒別試驗要采用專屬性強，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡便的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法等。 2.1 化學(xué)反應(yīng)法 化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇官能團專屬的化學(xué)反應(yīng)進行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等。 2.2 色譜法 色譜法主要包括氣相色譜法（Ga

41、s Chromatography，GC）、高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）和薄層色譜法（Thin Layer Chromatography，TLC）等?？刹捎肎C法、HPLC法的保留時間及TLC法的比移值（Rf）和顯色等進行鑒別。 2.3 光譜法 常用的光譜法有紅外吸收光譜法（Infrared Spectrophotometry，IR）和紫外-可見吸收光譜法（Ultraviolet-visible Spectrophotometry，UV）。紅外吸收光譜法是原料藥鑒別試驗的重要方法，應(yīng)注意根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)選擇適當?shù)闹茦臃椒ā?/p>

42、紫外-可見吸收光譜法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長，必要時，規(guī)定最小吸收波長；或規(guī)定幾個最大吸收波長處的吸光度比值或特定波長處的吸光度，以提高鑒別的專屬性。 3、檢查 檢查項目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個方面的內(nèi)容。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進行質(zhì)量研究，并結(jié)合實際制訂出能真實反映產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項目，以保證藥品的安全有效。 3.1 一般雜質(zhì) 一般雜質(zhì)包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等。對一般雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗時應(yīng)根據(jù)各項試驗的反應(yīng)靈敏度配制不同濃度系列的對照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)

43、的范圍。 3.2 有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項目之一，其含量是反映藥物純度的直接指標。對藥物的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無害或低毒的共存物，但對有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴格控制。毒性雜質(zhì)的確認主要依據(jù)安全性試驗資料或文獻資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 3.3 殘留溶劑由于某些有機溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，且殘留溶劑亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可

44、行性，故應(yīng)對生產(chǎn)工藝中使用的有機溶劑在藥物中的殘留量進行研究。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 3.4 晶型 許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會有不同，并可能對生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對結(jié)晶性藥物的晶型進行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時，則必須進行其晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點、紅外吸收光譜、粉末X射線衍射、熱分析等方法。對于具有多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對無效晶型進行控制。 3.5 粒度 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對生物利用

45、度、溶出度和穩(wěn)定性有較大影響時，應(yīng)檢查原料藥的粒度和粒度分布，并規(guī)定其限度。 3.6 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標，通常應(yīng)作此二項檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。 3.7 干燥失重和水分 此二項為原料藥常規(guī)的檢查項目。含結(jié)晶水的藥物通常應(yīng)測定水分，再結(jié)合其他試驗研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時進行干燥失重檢查和水分測定，并將二者的測定結(jié)果進行比較。 3.8 異構(gòu)體 異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動力學(xué)性質(zhì)，因此，須進行異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其

46、異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對映體雜質(zhì)檢查。 3.9 其他 根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發(fā)生的變化，有針對性地設(shè)置檢查研究項目。如聚合物藥物應(yīng)檢查平均分子量等。 抗生素類藥物或供注射用的原料藥（無菌粉末直接分裝），必要時檢查異常毒性、細菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無菌等。 4、含量（效價）測定 凡用理化方法測定藥物含量的稱為“含量測定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測定藥物效價的稱為“效價測定”。 化學(xué)原料藥的含量（效價）測定是評價產(chǎn)品質(zhì)量的主要指標之一，應(yīng)選擇適當?shù)姆椒▽υ纤幍暮浚ㄐr）進行研究。 （三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)

47、合制劑的處方工藝研究進行。質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定。與原料藥相似，制劑的研究項目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。 1、性狀 制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片（長條形，橢圓形，三角形等）；片面有無印字或刻痕或有商標記號等也應(yīng)描述。硬膠囊劑應(yīng)描述內(nèi)容物的顏色、形狀等。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對顏色的描述，還應(yīng)考察貯藏過程中性狀是否有變化。 2、鑒別 通常采用靈敏度較高、專屬性較強、操作較簡便、不受輔料干擾的方法對制劑進行

48、鑒別。鑒別試驗一般至少采用二種以上不同類的方法，如化學(xué)法和HPLC法等。必要時對異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強的鑒別試驗。 3、檢查 各種制劑需進行的檢查項目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定（具體內(nèi)容請參照現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中制劑通則）外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項目。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應(yīng)進行溶出度、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）等檢查；緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應(yīng)進行釋放度檢查；小劑量制劑（主藥含量低）應(yīng)進行含量均勻度檢查；注射劑應(yīng)進行pH值、顏色（或溶液的顏色）、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）檢查，注射用粉末或凍干品還應(yīng)檢查干燥失重或水分，大體

49、積注射液檢查重金屬與不溶性微粒等。以下對未列入藥典制劑通則的部分檢查項目做一些說明。 3.1 含量均勻度 含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末等制劑中每片（個）含量偏離標示量的程度。 以下制劑一般應(yīng)進行含量均勻度檢查：（1）片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，規(guī)格小于10mg（含10mg）的品種或主藥含量小于每片（個）重量5%的品種。（2）其它制劑，標示量小于2mg或主藥含量小于每個重量2%的品種。復(fù)方制劑應(yīng)對符合上述條件的組分進行含量均勻度檢查。對于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片（個）標示量不大于25mg者，應(yīng)進行含量均勻度研究。 3.2

50、 溶出度 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定的溶出介質(zhì)中溶出的速度和程度，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。它是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標。溶出度研究應(yīng)測定至少三批樣品，考察其溶出曲線和溶出均一性。 以下品種的口服固體制劑一般應(yīng)進行溶出度檢查：（1）在水中難溶的藥物。（2）因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的，以及治療量與中毒量接近的品種（包括易溶性藥物）；對后一種情況應(yīng)控制兩點溶出量。（3）對易溶于水的藥物，在質(zhì)量研究中亦應(yīng)考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質(zhì)量標準。 3.3 釋放度 釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定

51、的溶出介質(zhì)中釋放的速度和程度。緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑均應(yīng)進行釋放度研究。通常應(yīng)測定至少三批樣品，考察其釋放曲線和釋放均一性，并對釋藥模式（零級、一級、Higuchi方程等）進行分析。 3.4 雜質(zhì)制劑應(yīng)對工藝過程與貯藏過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行考察。雜質(zhì)的含義與原料藥相同，但制劑中雜質(zhì)的考察重點是降解產(chǎn)物。 3.5 脆碎度 脆碎度是用于檢查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情況及其物理強度的指標，如壓碎強度等。非包衣片、包衣片的片芯應(yīng)進行此項考察。 3.6 pH值 pH值是注射劑必須檢查的項目。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應(yīng)進行pH值的檢查。 3.7 異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì) 必要時

52、注射劑要進行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的研究。 3.8 殘留溶劑 制劑工藝中若使用了有機溶劑，應(yīng)根據(jù)所用有機溶劑的毒性和用量進行殘留溶劑的檢查。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 3.9 其他 靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入了影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時，應(yīng)視具體情況進行定量研究。 4、含量（效價）測定 通常應(yīng)采用專屬、準確的方法對藥物制劑的含量（效價）進行測定。 （四）方法學(xué)研究1、方法的選擇及驗證的一般原則 通常應(yīng)針對研究項目的目的選擇有效的質(zhì)量研究用試驗方法。方

53、法的選擇要有依據(jù)，包括文獻的、理論的及試驗的依據(jù)。常規(guī)項目可采用藥典收載的方法, 視不同情況進行相應(yīng)的方法驗證工作，以保證所用方法的可行性；針對所研究藥品的試驗方法，應(yīng)經(jīng)過詳細的方法學(xué)驗證，確認方法的可行性。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物質(zhì)量分析方法驗證的技術(shù)指導(dǎo)原則。 2、常規(guī)項目試驗的方法 常規(guī)試驗可參照現(xiàn)行版中華人民共和國藥典凡例和附錄收載的方法進行。如溶解度、熔點、旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、凝點、餾程、相對密度、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羥值、pH值、水分、干燥失重、粒度、重金屬、熾灼殘渣、砷鹽、氯化物、硫酸鹽、溶液的澄清度與顏色、崩解時限、熱原（劑量要經(jīng)過實驗探索，或參考有關(guān)文獻）、

54、細菌內(nèi)毒素、微生物限度、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、融變時限、重（裝）量差異等。同時還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對試驗結(jié)果有影響等問題。必要時可對方法的操作步驟等做適當?shù)男抻?，以適應(yīng)所研究藥品的需要，但修訂方法需要有相應(yīng)的試驗或文獻依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)進行詳細的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗證以證實方法的可行性。 3、針對所研究藥品的試驗方法 針對所研究藥品的試驗方法，如鑒別、雜質(zhì)檢查、殘留溶劑檢查、制劑的溶出度或釋放度檢查，以及含量測定等，均應(yīng)在詳細的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上確定適宜的試驗方法。關(guān)于方法學(xué)

55、驗證的具體要求可參閱化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則。 3.1 鑒別 原料藥的鑒別試驗常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法等?；瘜W(xué)反應(yīng)鑒別試驗應(yīng)明確反應(yīng)原理，特別在研究結(jié)構(gòu)相似的系列藥物時，應(yīng)注意與可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物的區(qū)別，并要進行實驗驗證。光學(xué)異構(gòu)體藥物的鑒別應(yīng)具有專屬性。對一些特殊品種，如果用以上三類方法尚不能鑒別時，可采用其它方法，如用粉末X-射線衍射方法鑒別礦物藥和不同晶型等。 制劑的鑒別試驗，其方法要求同原料藥。通常盡可能

56、采用與原料藥相同的方法，但需注意：（1）由于多數(shù)制劑中均加有輔料，應(yīng)排除制劑中輔料的干擾。（2）有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度高、專屬性強、操作較簡便的方法，如色譜法等。 3.2 雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)檢查通常采用色譜法，研發(fā)者可根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的薄層色譜法、高效液相色譜法和氣相色譜法等，有時也可采用呈色反應(yīng)等方法。 原料藥通常采用粗產(chǎn)品、起始原料、中間體和破壞試驗降解產(chǎn)物對雜質(zhì)的檢查方法進行優(yōu)化，確定適宜的試驗條件?，F(xiàn)代色譜法是雜質(zhì)檢查的首選方法。薄層色譜法設(shè)備簡單，操作簡便。氣相色譜法可用于檢查揮發(fā)性的雜質(zhì)，不揮發(fā)的物質(zhì)需采用衍生化試劑制備成揮發(fā)性的衍生物后進行測定。高

57、效液相色譜法可用于多數(shù)藥物雜質(zhì)的檢查，具有靈敏度高、專屬性好的特點。毛細管電泳法分離性能好、操作時間短，也可采用。如單用色譜法檢查雜質(zhì)尚不能滿足要求時，在新藥研究開發(fā)階段還可采用HPLC二極管陣列檢測器（DAD），HPLC質(zhì)譜（MS）或GCMS等方法對被測定的雜質(zhì)進行定性和定量分析。 高效液相色譜法用于測定雜質(zhì)含量時，應(yīng)參照現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄的要求，并根據(jù)雜質(zhì)的實際情況，可以選擇（1）雜質(zhì)對照品法；（2）加校正因子的自身對照法；（3）不加校正因子的自身對照法。由于不同物質(zhì)的響應(yīng)因子會有不同，因此，應(yīng)對雜質(zhì)相對于主成分的響應(yīng)因子進行詳細的研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定適宜的方法。 制劑中雜質(zhì)

58、的檢查方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對雜質(zhì)檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除輔料的干擾。 3.3 溶出度 溶出度檢查方法的選擇：轉(zhuǎn)籃法，以100轉(zhuǎn)分鐘為主；槳法，以50轉(zhuǎn)分鐘為主。溶出量一般為45分鐘70%以上，小杯法用于規(guī)格小的品種。 溶出介質(zhì)通常采用水、0.1mol/L鹽酸溶液、緩沖液（pH值38為主）。對在上述溶出介質(zhì)中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入適量的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉等。若介質(zhì)中加入有機溶劑，如異丙醇、乙醇等應(yīng)有試驗或文獻的依據(jù)，且盡量選用低濃度，必要時應(yīng)與生物利用度比對。 溶出度測定首先應(yīng)按規(guī)定對儀器進行校正，然后對研究制劑的溶出度測定方法進行研究，如選擇轉(zhuǎn)速、介質(zhì)、取

59、樣時間、取樣點等。待以上條件確定后，還應(yīng)對該測定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率等進行考察；膠囊劑還應(yīng)考察空心膠囊的影響。在研究新藥的口服固體制劑時，不論主藥是否易溶于水，在處方和制備工藝研究中均應(yīng)對溶出情況進行考察，以便改進處方和制備工藝。主藥易溶于水的品種，如制劑過程不改變其溶解性能，溶出度項目不一定訂入質(zhì)量標準。如是仿制已有國家標準的藥品，則應(yīng)與被仿制的制劑進行溶出度比較。 溶出度測定時，取樣數(shù)量和對測定結(jié)果的判斷可按現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄的規(guī)定進行。測定中除按規(guī)定的條件外，還應(yīng)注意介質(zhì)的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等操作。使用槳法時，因樣品的位置不如轉(zhuǎn)籃法固定，使得檢查結(jié)果

60、可能產(chǎn)生較大的差異，故必要時需進行兩種方法的比較。 3.4 釋放度 緩釋與控釋制劑，按中華人民共和國藥典附錄釋放度第一法檢查。腸溶制劑，按中華人民共和國藥典附錄釋放度第二法檢查。透皮貼劑，按中華人民共和國藥典附錄釋放度第三法檢查。釋放度檢查所用的溶出介質(zhì)，原則上與溶出度相同，但緩控釋制劑應(yīng)考察其在不同pH介質(zhì)中的釋放情況。如為仿制已有國家標準的藥品，還應(yīng)與被仿制產(chǎn)品進行釋放度的比較。 3.5 含量測定 原料藥的純度要求高，限度要求嚴格。如果雜質(zhì)可嚴格控制，含量測定可注重方法的準確性，一般首選容量分析法。用生物效價法測定的原料藥，若改用理化方法測定，需對兩種測定方法進行對比。 由于紫外分光光度法

61、的專屬性低，準確性又不及容量法，一般不用于原料藥的含量測定；若確需采用紫外分光光度法測定含量時，可用對照品同時測定進行比較計算，以減少不同儀器的測定誤差。 氣相色譜法一般用于具有一定揮發(fā)性的原料藥的含量測定。高效液相色譜法與氣相色譜法一樣具有良好的分離效果，主要用于多組分抗生素、甾體激素類和用其他測定方法受雜質(zhì)干擾的原料藥的含量測定。定量方法有外標法和內(nèi)標法（氣相色譜一般采用內(nèi)標法）。外標法所用的對照品應(yīng)有確定的純度，在適當?shù)谋４鏃l件下穩(wěn)定。內(nèi)標物質(zhì)應(yīng)選易得的，不對測定產(chǎn)生干擾的，且保留時間和響應(yīng)與被測物接近的化學(xué)物質(zhì)。所用的填充劑一般首選十八烷基硅烷鍵合硅膠；如經(jīng)試用上述填充劑不合適，可選用

62、其他填充劑。流動相首選甲醇-水或乙腈水系統(tǒng)。 制劑含量測定要求采用的方法具有專屬性和準確性。由于制劑的含量限度一般較寬，故可選用的方法較多，主要有：（1）色譜法。主要采用高效液相色譜法和氣相色譜法。復(fù)方制劑或需經(jīng)過復(fù)雜分離除去雜質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項中未能專屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法測定含量。（2）紫外分光光度法。該法測定宜采用對照品法，以減少不同儀器間的誤差。若用吸收系數(shù)（E11cm）計算，其值宜在100以上；同時還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對測定結(jié)果的干擾。測定中應(yīng)盡量避免使用有毒的及價格昂貴的有機溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作

63、溶劑。（3）比色法或熒光分光光度法。當制劑中主藥含量很低或無較強的發(fā)色團，以及雜質(zhì)影響紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。 制劑的含量測定一般首選色譜法。 四、質(zhì)量標準的制訂 （一）質(zhì)量標準制訂的一般原則 質(zhì)量標準主要由檢測項目、分析方法和限度三方面內(nèi)容組成。在全面、有針對性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，充分考慮藥物的安全性和有效性，以及生產(chǎn)、流通、使用各個環(huán)節(jié)的影響，確定控制產(chǎn)品質(zhì)量的項目和限度，制訂出合理、可行的、并能反映產(chǎn)品特征的和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標準，有效地控制產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性及驗證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。質(zhì)量標準中所用的分析方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗證

64、，應(yīng)符合“準確、靈敏、簡便、快速”的原則，而且要有一定的適用性和重現(xiàn)性，同時還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標準的關(guān)聯(lián)性。 （二）質(zhì)量標準項目和限度的確定 1、質(zhì)量標準項目確定的一般原則 質(zhì)量標準項目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對性（針對產(chǎn)品自身的特點），并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。 原料藥質(zhì)量標準中的項目主要包括藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名，含量限度，性狀、理化性質(zhì)，鑒別，檢查（純度檢查及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的檢查項等），含量（效價）測定，類別，貯藏，制劑，有效期等項內(nèi)容。其中檢查項主要包括酸堿度（主要對鹽類及可溶性原料藥）、溶液的澄清度與顏色（主要對

65、抗生素類或供注射用原料藥）、一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘渣、砷鹽等）、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、干燥失重或水分等。其他項目可根據(jù)具體產(chǎn)品的理化性質(zhì)和質(zhì)量控制的特點設(shè)置。例如：（1）多晶型藥物，如果試驗結(jié)果顯示不同晶型產(chǎn)品的生物活性不同，則需要考慮在質(zhì)量標準中對晶型進行控制。（2）手性藥物，需要考慮對異構(gòu)體雜質(zhì)進行控制。消旋體藥物，若已有單一異構(gòu)體藥物上市，應(yīng)檢查旋光度。（3）直接分裝的無菌粉末，需考慮對原料藥的無菌、細菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等進行控制等。 制劑質(zhì)量標準中的項目主要包括：藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），含量限度，性狀，鑒別，檢查（與制劑生產(chǎn)工藝

66、有關(guān)的及與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項等），含量（效價）測定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期等項內(nèi)容。其中口服固體制劑的檢查項主要有溶出度、釋放度（緩釋、控釋及腸溶制劑）等；注射劑的檢查項主要有pH值、溶液的澄清度與顏色、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、重金屬（大體積注射液）、干燥失重或水分（注射用粉末或凍干品）、無菌、細菌內(nèi)毒素或熱原等。其他項目可根據(jù)具體制劑的生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量控制的特點設(shè)置。例如脂質(zhì)體，在生產(chǎn)過程中需要用到限制性（如ICH規(guī)定的二類溶劑）的有機溶劑，則需考慮對其進行控制；另還應(yīng)根據(jù)脂質(zhì)體的特點，設(shè)置載藥量、包封率、泄漏率等檢查項。 2、質(zhì)量標準限度確定的一般原則 質(zhì)量標準限度的確定首先應(yīng)基于對藥品安全

67、性和有效性的考慮，并應(yīng)考慮分析方法的誤差。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，可以考慮生產(chǎn)工藝的實際情況，以及兼顧流通和使用過程的影響。研發(fā)者必須要注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性，也就是說，實際生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不能低于進行安全性和有效性試驗樣品的質(zhì)量，否則要重新進行安全性和有效性的評價。 質(zhì)量標準中需要確定限度的項目主要包括：主藥的含量，與純度有關(guān)的性狀項（旋光度或比旋度、熔點等），純度檢查項（影響產(chǎn)品安全性的項目：殘留溶劑、一般雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)等）和有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的項目（酸堿度、溶液的澄清度與顏色、溶出度、釋放度等）等。 現(xiàn)行版中華人民共和國藥典對一些常規(guī)檢查項的限度已經(jīng)進

68、行了規(guī)定，研發(fā)者可以參考。如一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘渣、砷鹽等）、溶出度、釋放度等。對有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的項目，其限度應(yīng)盡量體現(xiàn)工藝的穩(wěn)定性，并考慮測定方法的誤差。對有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑，則需要有限度確定的試驗或文獻依據(jù)；還應(yīng)考慮給藥途徑、給藥劑量和臨床使用情況等；具體要求可參閱 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。對化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚的或尚未完全弄清楚的雜質(zhì)，因沒有合適的理化方法，可采用現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄規(guī)定的一些方法對其進行控制，如異常毒性、細菌內(nèi)毒素或熱原、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查等。限度應(yīng)按照藥典的規(guī)定及臨床用藥情況確定。 （三）質(zhì)量標準的格式和用語 質(zhì)量標準應(yīng)按現(xiàn)行版中華人民共和國藥典和國家藥品標準工作手冊的格式和用語進行規(guī)范，注意用詞準確、語言簡練、邏輯嚴謹，避免產(chǎn)生誤解或歧義。 （四）