2020年山東省專利導(dǎo)航項目申報表

1、2020年山東省專利導(dǎo)航項目申報表項目申報單位：（蓋章）項目名稱腫瘤診療一體化靶向給藥系統(tǒng)的制備項目申報單位臨沂大學(xué)單位負(fù)責(zé)人姓名楊波職務(wù)校長項目聯(lián)系人姓名李雪梅職務(wù)院長聯(lián)系電13153977296電子信箱lixuemei項目申報單位信息大型企業(yè) 中型企業(yè) 小型企業(yè)高等院校 科研院所 其它（請注明）國有企業(yè) 民營企業(yè) 其它（請注明）非企業(yè)單位可不填高新技術(shù)企業(yè) 省級以上工程技術(shù)中心 其他（類似資質(zhì)，請在本欄內(nèi)注明）經(jīng)濟(jì)效益情況（萬元）2018年企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益（產(chǎn)值和利潤）： （萬元） （萬元）2018年企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益（產(chǎn)值和利潤）： （萬元） （萬元）2019年與本項目

2、有關(guān)的經(jīng)濟(jì)效益（產(chǎn)值和利潤）： （萬元） （萬元）2019年與本項目有關(guān)的經(jīng)濟(jì)效益（產(chǎn)值和利潤）： （萬元） （萬元）科研經(jīng)費(fèi)投入情況（萬元）2018年研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入 萬元，當(dāng)年研發(fā)經(jīng)費(fèi)與銷售總額占比： % 2019年研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入 萬元，當(dāng)年研發(fā)經(jīng)費(fèi)與銷售總額占比： %項目申報單位知識產(chǎn)權(quán)狀況目前持有的有效專利數(shù)量 32件，其中有效發(fā)明 8件，實用新型 24 件與本項目有關(guān)專利情況專利布局情況：有 無發(fā)明專利：已授權(quán) 4 件，已申請待授權(quán) 5 件實用新型：已授權(quán) 件，已申請待授權(quán) 件核心專利專利號：ZL 201510058853.5 核心專利專利名稱：一種基于魯米諾功能化的磁性免疫探針檢測甲胎蛋

3、白的方法核心專利專利號：201810559190.9 核心專利專利名稱：一種用于肺癌靶向治療的RNA納米水凝膠及其制備方法和應(yīng)用核心專利專利號：201910648136.6 核心專利專利名稱：一種靶向三陰性乳腺癌的納米粒子摻雜RNA水凝膠的制備及應(yīng)用（提供核心專利信息不超過3件）預(yù)研項目，暫未有專利布局的請注明與本項目有關(guān)國外專利情況申請外國國家專利情況概述（含開展海外專利布局原因，是否已憑借專利布局取得海外經(jīng)濟(jì)效益等）300字以內(nèi)進(jìn)入國家1：美國 專利名稱：PREPARATION AND USE OF NANOPARTICLE-DOPED RNA HYDROGEL TARGETING TO

4、TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER 狀態(tài): 已經(jīng)上報與本項目有關(guān)主導(dǎo)或參與標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)情況（省級以上）有 無標(biāo)準(zhǔn)名稱1： 標(biāo)準(zhǔn)號：標(biāo)準(zhǔn)名稱2： 標(biāo)準(zhǔn)號：項目技術(shù)概況、產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及項目所在單位在本產(chǎn)業(yè)地位（500字以內(nèi)） 惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康和導(dǎo)致人類死亡最嚴(yán)重的疾病之一。目前治療癌癥的主要方式有手術(shù)療法、化學(xué)療法、光動力學(xué)療法、放射療法、基因療法和免疫療法等，各個療法都有其存在的優(yōu)勢和必要性，但是，隨著癌癥病人和癌癥復(fù)雜度的逐年攀升，單一的治療方法雖會取得一定的療效，但是可能會導(dǎo)致腫瘤耐藥性提高，致使治療效果降低。所以，同時整合多種療法治療癌癥成為時下的研究熱點(diǎn)之

5、一。聯(lián)合治療手段可以在發(fā)揮單一治療方法優(yōu)點(diǎn)的同時，能夠發(fā)揮不同治療手段之間的協(xié)同作用，提高腫瘤治療的療效并實現(xiàn)治療的高效性。目前來說，化療是治療惡性腫瘤的一種重要手段, 但是由于化療藥物毒性大且沒有選擇性，會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。因此，設(shè)計出一種毒副作用小的腫瘤靶向給藥系統(tǒng)對腫瘤的治療具有重要的意義。納米藥物載體是以納米顆粒作為基本單元構(gòu)成的亞微粒級別藥物載體輸送統(tǒng)。在前期的工作中，我們已經(jīng)利用不同類型的納米載體來進(jìn)行靶向載藥和成像，在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步研究和優(yōu)化納米載體在腫瘤治療中的作用，設(shè)計并合成靶向、治療、成像手段于同一納米載體之上的多功能納米藥物載體，并實現(xiàn)其對于腫瘤細(xì)胞的聯(lián)合治療以及

6、成像的臨床應(yīng)用。開展導(dǎo)航項目的需求點(diǎn)及預(yù)期目標(biāo)1 研究內(nèi)容、擬解決的關(guān)鍵問題研究內(nèi)容：通過將腫瘤標(biāo)志物檢測、靶向納米藥物載體、活體成像技術(shù)相結(jié)合構(gòu)建多功能診療一體化納米載體，實現(xiàn)診斷、治療和療效監(jiān)控等功能一體化，追蹤抗癌藥物在體內(nèi)的代謝途徑，實時反饋治療效果，實現(xiàn)體內(nèi)準(zhǔn)確定位、精準(zhǔn)成像、靶向給藥，從而達(dá)到實現(xiàn)癌癥臨床精準(zhǔn)診斷及治療的目的。采用microRNA對三陰性乳腺癌在基因?qū)哟尉哂姓{(diào)節(jié)作用旨在殺死和抑制轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基因（第一個體系有CXCR4，microRNA-205，microRNA-221，第二個體系主要有siRNA-182，siRNA-205及可以引起機(jī)體免疫的CpG），將治療型

7、基因通過滾環(huán)轉(zhuǎn)錄（RCT）的方式進(jìn)行大規(guī)模復(fù)制，從而以低成本快速且大量產(chǎn)生納米級載藥的基因體系而能有效殺死腫瘤細(xì)胞。為增強(qiáng)藥物的靶向性，加入核酸適體進(jìn)行調(diào)控。為進(jìn)一步研究水凝膠在體內(nèi)的治療效果，將水凝膠作為滲入腫瘤細(xì)胞的載體，引入化學(xué)藥物DOX，光敏劑Ce6及用以產(chǎn)生氧氣改善腫瘤微環(huán)境的二氧化錳納米粒子，實現(xiàn)對三陰性乳腺癌的化療、基因治療、免疫療法等多效聯(lián)合治療。(1)納米載體材料的毒性實驗藥物載體材料的毒性大小是關(guān)系到載體能否使用的關(guān)鍵，采用細(xì)胞毒性實驗研究為基礎(chǔ)，保證修飾后的各種產(chǎn)物本身無細(xì)胞毒性。MTT可以被線粒體內(nèi)的一些脫氫酶還原生成結(jié)晶狀的深紫色產(chǎn)物formazan。在特定溶劑存在的

8、情況下，可以被完全溶解。然后通過酶標(biāo)儀可以測定570nm波長附近的吸光度。細(xì)胞增殖越多越快，則吸光度越高；細(xì)胞毒性越大，則吸光度越低。利用MTT分析法以活細(xì)胞代謝物，可以通過計算得到相對成活率等于樣品組平均吸光度值/對照組平均吸光度值(%)，進(jìn)而分析我們設(shè)計的藥物載體是否具有良好的生物相容性。(2)納米載體材料的轉(zhuǎn)染吸收實驗載體細(xì)胞轉(zhuǎn)染吸收實驗研究的是外源材料通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的一般過程，研究不同濃度不同時間下材料進(jìn)入細(xì)胞的效率，可以了解細(xì)胞對于納米載體材料的胞吞效率，這一點(diǎn)對于藥物能否進(jìn)入到細(xì)胞中并釋放起到關(guān)鍵性的決定作用。注意在細(xì)胞吸收實驗一定要用無血清的培養(yǎng)基，因為血清對材料轉(zhuǎn)染影響很

9、大,研究的細(xì)胞為細(xì)胞、細(xì)胞和細(xì)胞，每組實驗都在相同的實驗條件下重復(fù)多次。(3)納米載體材料的活體靶向性研究此部分實驗研究載體在小鼠活體器官內(nèi)的分布，是觀察載體進(jìn)入體內(nèi)后的代謝情況及其腫瘤靶向性，所用儀器小動物活體成像系統(tǒng)在研究藥物體內(nèi)實驗方面具有重要的作用。(4)藥物的緩釋效果可以采用透析藥物體外釋放的方法研究藥物的緩釋效果。一般情況下影響藥物釋放的因素主要有緩沖液種類、釋放體系值、釋放溫度、釋放時間、釋放體系離子濃度等，對以上主要的影響因素設(shè)計不同的釋放體系，在不同環(huán)境進(jìn)行釋放。在緩沖體系中，改變緩沖液值、溫度、緩沖體系的離子濃度等透析條件。(5)納米載體材料的臨床研究利用小動物活體成像系統(tǒng)

10、能夠?qū)?biāo)記的實驗對象進(jìn)行實時、原位的觀察，在完整的體內(nèi)環(huán)境中快速獲得時間、空間上的量化信息，并進(jìn)行連續(xù)觀察。在腫瘤轉(zhuǎn) 移、腫瘤藥效、藥物體內(nèi)分布等領(lǐng)域，活體成像技術(shù)已經(jīng)發(fā)揮了不可替代的重要作用，我們將應(yīng)用小動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行的研究，觀察納米載體材料載體在小鼠體內(nèi)分布和組織分布。擬解決的關(guān)鍵問題：（1）設(shè)計并合成靶向、治療、成像手段集合于同一納米載體之上的多功能納米藥物載體；（2）降低藥物載體材料的毒性，增加細(xì)胞對于納米載體的轉(zhuǎn)染吸收，加強(qiáng)載體的載體活體靶向性。2 計劃進(jìn)度2020年：篩選出適于體內(nèi)/外成像的高安全性、高敏感性和高靶向性的適于臨床及臨床前轉(zhuǎn)化的抗腫瘤藥物的新型靶向載體系統(tǒng)，并對

11、體外組織進(jìn)行研究。2021年：利用篩選和制備的應(yīng)用于活體的、可對深在病變或組織進(jìn)行的靶向成像、診斷準(zhǔn)確性和特異性高的新型納米載體，對生物體深在部位的病變/組織進(jìn)行成像和治療，結(jié)合不同病種的獨(dú)特特點(diǎn)，證實其檢測效果和應(yīng)用潛力。2022年：對篩選出的診療一體化系統(tǒng)進(jìn)行全面研究，對藥物的緩釋效果、治療效果進(jìn)行評估，以期用于臨床應(yīng)用。3預(yù)期成果及形式、專利布局規(guī)劃等篩選出適于體內(nèi)/外成像的高安全性、高敏感性和高靶向性的適于臨床及臨床前轉(zhuǎn)化的抗腫瘤藥物的新型靶向載體系統(tǒng)，為臨床和臨床前轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。以三陰性乳腺癌為主要研究對象設(shè)計用于診療一體化的多功能靶向藥物載體，結(jié)合山東省腫瘤醫(yī)院豐富的臨床病例進(jìn)行臨

12、床I期試驗，發(fā)表高水平論文2篇，授權(quán)國家發(fā)明專利3項，國際專利1項。該研究將為用于腫瘤精準(zhǔn)診療的納米藥物載體提供可行的理論支持及技術(shù)路線，助推多靶向性納米藥物載體技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化和推廣應(yīng)用，改變目前的傳統(tǒng)診斷模式，產(chǎn)生更多的規(guī)模社會效益，最終實現(xiàn)該技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化和高新創(chuàng)業(yè)。同時該研究成果也將極大加快藥物的研發(fā)速度和縮短預(yù)臨床研究時間，也可應(yīng)用于藥物的毒副作用、療效在體定量評估、給藥途徑、立體結(jié)構(gòu)以及藥物劑量學(xué)和動物種類對藥物療效影響的研究，深入了解抗腫瘤藥物輸送系統(tǒng)的理化性質(zhì)，克服給藥過程中的生理障礙，減少非靶向組織(如腎臟、肝臟) 對藥物的吸收，提高體系的刺激響應(yīng)性、靶向性以及對藥物釋放的調(diào)控性可極大地推動腫瘤治療和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。