FDA關于ICH Q7培訓資料

1、2022-2-2611A 章背景和歷史2022-2-262ICH Q7-活性藥物成分的GMP指南歷史和背景歷史和背景2022-2-263目錄 什么是ICH？ 什么是中間體？ 什么是活性藥物成分（API）？ API，藥品還是BPC？ 美國及世界范圍內API的法規(guī)狀況？ API GMP指南在發(fā)展中遇到的挑戰(zhàn)？ 工藝特點API和藥品之間的比較ICH Q7 GMP 指南APIs2022-2-264目錄 編寫API GMP指南的目的 Q7的發(fā)展 Q7和其他GMP文件的現(xiàn)狀 Q7的重要性 Q7世界范圍內的實施 Q7聯(lián)合培訓的主要目標ICH Q7 GMP 指南APIs2022-2-265ICH Q7 GMP

2、指南APIs 什么是ICH？國際協(xié)調會關于人用藥品注冊技術要求2022-2-266什么是ICH？ 歐共體、日本和美國三方,于1990年成立 致力于減少在新藥研發(fā)過程中的不必要重復，并且保證藥品的質量、安全和效用 已經撰寫了40多個指南，大部分是新的人類用藥物產品進行注冊的技術和法規(guī)要求ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-267ICH 成員 法規(guī)機構EMEA 歐共體MHLW 日本FDA 美國 商業(yè)協(xié)會EFPLA 歐共體JPMA 日本PhRMA 美國ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-268ICH技術主題Q 質量（化學品和藥品質量）Q1，穩(wěn)定性試驗S安全（體內和體外的臨床前

3、試驗）S1, 致癌試驗E功效 （人體臨床試驗）E6，良好的臨床試驗M 多學科（交叉科學）M1，醫(yī)學術語ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-269ICH Q7 GMP指南APIs ICH 質量主題清單2022-2-2610ICH 額外技術信息ICH Q7 GMP指南APIs 見網頁/ichl.html2022-2-2611什么是中間體？ICH Q7 GMP指南APIs 在API生產過程中產生的一種物質，其在成為API前將經歷進一步的分子結構變化和純化過程。 可以被分離或不被分離2022-2-2612什么是中間體？ICH Q7 GMP指南APIs

4、“有意用作”子句：任何有意用于藥物產品生產的單一或混合物質，當其用于生產藥物產品時則被稱為該藥品的活性藥物成分2022-2-2613什么是中間體？ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-2614什么是活性藥物成分？ICH Q7 GMP指南APIs “藥理活性”子句：活性藥物成分是指能提供藥理學活性或直接影響診斷、治療、緩解、處理的物質，或者是能防止疾病及或能影響機體結構和功能的物質。2022-2-2615是活性藥物成分還是藥品？ICH Q7 GMP指南APIs 就本指南的目的而言，活性藥物成分一詞和藥物物質是等同的API Drug Substance2022-2-2616怎樣區(qū)分API

5、和BPC？ICH Q7 GMP指南APIs A API E 輔料 2022-2-2617美國API法規(guī)狀況ICH Q7 GMP指南APIs 適用于成品藥的現(xiàn)行GMP法規(guī)(21 CFR 210 和211)已做為API管理的通用指南 在食品、藥品和化妝品法規(guī)中，藥品的定義包括API. 法規(guī)501(a)(2)(B)要求所有藥品的生產、加工、包裝和存放應按CGMP要求進行2022-2-2618美國API法規(guī)狀況ICH Q7 GMP指南APIs FDA的兩個觀點： 不按CGMP要求進行生產的藥物，無論質量是否合格，均按偽劣藥論處。 原料藥和制劑藥無區(qū)別。2022-2-2619海外API法規(guī)狀況ICH Q

6、7 GMP指南APIs 許多國家正尋求法定權威機構對API生產商進行檢查和管理 只有少數(shù)國家真正對API的生產和控制進行了GMP管理 世界范圍內的許多管理機構正研擬強制性的政策和選組合格的人員對API生產商進行檢查2022-2-2620API GMP指南發(fā)展過程中遇到的挑戰(zhàn)ICH Q7 GMP指南APIs API 生產過程之間的巨大差異 許多化學品主要生產用作工業(yè)用途，只有少量用于生產藥品 生產API和制劑產品的生產工藝之間存在根本的差異2022-2-2621 API和藥品的工藝特點比較ICH Q7 GMP指南APIs 藥品API基本有機化學物質API不同原材料2022-2-2622 API和

7、藥品的工藝特點比較ICH Q7 GMP指南APIs 化學和生物反應過程 物理處理過程(反應、提取、結晶） （造粒、溶解、混合、壓片）API藥物產品廠房、設備、工藝不同2022-2-2623API工藝特征ICH Q7 GMP指南APIs API的生產通常是通過化學反應或酶促反應、重組DNA、發(fā)酵、天然植物提取以及這些工藝的組合反應而得的 生產工藝通常包括：合成、提取和結晶，最終將導致起始原料和中間體的顯著變化 工藝中通常含有純化步序 2022-2-2624藥物產品生產的工藝特征ICH Q7 GMP指南APIs 制劑生產明確要求所使用的散裝原料，其質量是受控制的 工藝通常是物理加工和處理過程 工藝

8、中通常不含有純化工藝2022-2-2625API生產工藝的獨特性也歸因于下列不同點ICH Q7 GMP指南APIs 工藝用水質量 設備清洗過程和清洗驗證 中間過程控制 GMP管理規(guī)程的應用 工藝驗證 有效期（失效期/重新檢測日期）2022-2-2626ICH Q7 GMP指南APIs API生產工藝獨特性 不與GMP所期望的實驗室控制和文件系統(tǒng)管理相沖突 實驗室對制劑產品和API的分析檢測之間并沒有顯著差異2022-2-2627對API生產商進行檢查或審計時ICH Q7 GMP指南APIs 時刻牢記你是在檢查API Edwin Rivera here he was addressing the

9、 FDA inspectors criticized them for visiting for API facilities and inspecting it as though it were a finished dosage drug product facility and tried to implement CFR 211 which is not applicable for APIs2022-2-2628發(fā)起建立API GMP指南的機構ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-2629發(fā)起建立API GMP指南的機構ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-26

10、30ICH Q7 的誕生ICH Q7 GMP指南APIs 1998年，ICH指導委員會將API生產的GMP指南作為一個新的主題2022-2-2631ICH Q7 專家工作組成員ICH Q7 GMP指南APIs 每個ICH成員組織的兩位代表其他人員 歐洲的藥政機構澳大利亞 TGF EFPLA-歐洲工業(yè)加拿大 HPB MHLW-日本藥政機構中國 JPMA-日本非專利藥工業(yè) FDA-美國藥政機構EFTA PhRMA-美國工業(yè)印度 WHO （觀察員）WSMI (OTC工業(yè)）2022-2-2632建立Q7板塊ICH Q7 GMP指南APIs FDA的1998年3月API生產管理GMP指南起草 PhRMA

11、 BPC指南發(fā)表于Pharm Tech 的1995年12月和1996年1月期 CEFIC/EFPIA的1996年8月的API生產管理GMP指南 PIC/S 1997年起草國際統(tǒng)一適用的API生產的 GMP指南 WHO 1992 附件1第18章2022-2-2633ICH Q7專家工作組會議ICH Q7 GMP指南APIs 巴黎1998.4倫敦1999.2東京1998.8.9 布魯塞爾1999.3東京2000.2洛杉磯1999.6圣地亞哥2000.12華盛頓1999.122022-2-2634建立Q7的歷程ICH Q7 GMP指南APIs 2000.7.19，ICH 指導委員會公布ICH指南草案

12、用于ICH工作的第二階段的討論2022-2-2635定稿ICH Q7 GMP指南APIs 2000.11.10專家代表簽署定稿的ICH2022-2-2636Q7相關網站ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-2637在CDER指南網上的Q7ICH Q7 GMP指南APIs /cder/guidance/2022-2-2638Q7 的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 在ICH名義下由工業(yè)界和藥政機構發(fā)展建立起來的第一部三方通用GMP指南建立了適用于全球范圍的API GMP標準 旨在達成API生產的GMP管理共識旨在使對API的 檢查更加便利2022

13、-2-2639Q7的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 目的是使該指南得以在世界范圍內使用對所有在ICH 覆蓋地區(qū)銷售API的生產商有效對用于非處方藥品的API生產有效2022-2-2640Q7的重要性ICH Q7 GMP指南APIs 第五步：ICH指南并入法規(guī)或其他適當?shù)臋C制中并且在ICH覆蓋地區(qū)貫徹執(zhí)行 第四步：最終定稿是經指導委員會討論后，三方簽字認可的并且推薦使用 第三步：三方協(xié)商會議。整理加入公眾合理建議 第二步：指導委員會協(xié)議公布討論草案，供以更廣泛的討論 第一步：收集管理機構和企業(yè)專家工作組的科學意見，起草指南轉交ICH指導委員會2022-2-2641Q7 世界范圍內的實施I

14、CH Q7 GMP指南APIs 2000.11在EMEA的網頁商公布ICH2001.7作為歐盟 GMP指南附件18予以印刷發(fā)行2022-2-2642Q7 世界范圍內的實施ICH Q7 GMP指南APIs WHO建議用Q7代替原有的API GMP指南，理由是：Q7更全面并且更具有科學依據(jù)Q7反映了對API生產過程的技術要求和標準Q7將被作為一個國際性的標準施行，有助于促進達成API生產的GMP管理共識2022-2-2643Q7 世界范圍內的實施ICH Q7 GMP指南APIs 2001.5 PIC/S采用Q7以取代現(xiàn)行的API檢查指南于2001.4被澳大利亞TGA采用2022-2-2644FDA

15、 工業(yè)指南ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-2645ICH Q7 GMP指南APIs FDA API GMP指南草案現(xiàn)狀Q7代替FDA 1998.3工業(yè)指南草案API的生產、加工、或存放指南2022-2-2646FDA 其他GMP文件現(xiàn)狀ICH Q7 GMP指南APIs 當局計劃修改1991年9月關于散裝醫(yī)藥化學品的檢查指南2022-2-2647Q7與API指南相關的其他文件現(xiàn)狀ICH Q7 GMP指南APIs Q7是API生產的權威性指南2022-2-2648Q7 聯(lián)合培訓的基本目標ICH Q7 GMP指南APIs 理解EWG 建立本指南的目的將企業(yè)和世界范圍的管理機構在翻譯本

16、指南過程中的差異減小到最小2022-2-2649Q7 聯(lián)合培訓的基本目標ICH Q7 GMP指南APIs 知道API檢查應檢查的問題 知道如何對指南的19個部分 進行詮釋2022-2-26501B 章導論2022-2-2651API 的ICH Q7 GMP指南第一部分， 緒言2022-2-2652目錄ICH Q7 GMP指南APIs 范圍 “should”的含義 Q7詮釋 “manufacturing”的生產定義 Q7的運用 API的起始原料 指定從哪個地方API開始生產 指定API生產的起始原料 API生產過程中CGMP控制的范圍2022-2-2653第1.3節(jié) 范圍 ICH Q7 GMP指

17、南APIs 適用于：生產用于制造人用藥（藥物）的API。包括無菌API，但是僅止于API進行無菌處理以前的生產操作適用于化學合成、萃取、細胞培養(yǎng)和發(fā)酵、天然植物提取或這些工藝的復合反應2022-2-2654第1.3節(jié) 范圍 ICH Q7 GMP指南APIs 適用于：用于臨床試驗用藥品的生產的API用血液或血漿作為原料的API用天然成分或重組有機體作為原料進行細胞培養(yǎng)或發(fā)酵獲得的API（18）2022-2-2655第1.3節(jié) 范圍 ICH Q7 GMP指南APIs 不包括：所有的疫苗、全細胞制品、全血和血漿制品、血液和血漿的衍生物（血漿分離）和基因治療產品醫(yī)用氣體散裝制劑產品放射性藥物 2022

18、-2-2656Q7 沒有述及的內容ICH Q7 GMP指南APIs 用于制造獸用藥品的API（但適用Q7）API登記注冊藥政管理要求：市場銷售、生產授權和新藥申請藥典規(guī)定2022-2-2657第1.1節(jié) “should”的含義 ICH Q7 GMP指南APIs ICH FDA在本指南中“should”在FDA的指南中“should”意即的意思是所提供的建議如果執(zhí)行指南給予的建議，希望企業(yè)予以運用，除則能保證符合CGMP。假如非該建議不適用或有可有可選擇的、能滿足法規(guī)選擇性、能提供至少相要求的途徑，也可以使用當水平的質量保證的建議可用于替代2022-2-2658深思熟慮的Q7 ICH Q7 GM

19、P指南APIs 如果Q7要求你做什么，你就應盡可能的去做如果指南禁止你做什么，則你很可能是不應該做的如果指南并沒有禁止做什么，則大概是可以做的如果并沒有要求你一定得做什么，則你可能并不需要去做2022-2-2659GMP是任何應用到API 生產中的？ ICH Q7 GMP指南APIs 同樣的GMP概念適用制劑和API的生產這些概念的運用或許會有差異 2022-2-2660生產的定義ICH Q7 GMP指南APIs 包括所有的API生產操作物料接收生產過程包裝和再包裝標簽和再標簽質量控制和放行儲存和銷售2022-2-2661表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs GMP要求遞增2022

20、-2-2662表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs 生物技術：發(fā)酵、細胞培養(yǎng)Q7范圍之外 Q7之內含切割或粉碎的植物的API植物收集和/或培植和收獲切割/粉碎 物理處理和包裝生化：發(fā)酵/細胞培養(yǎng)主細胞庫和工作細胞庫的建立工作細胞庫的維護細胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝建立主細胞庫和工作細胞庫工作細細胞培養(yǎng)分離和物理處理胞庫的和/或發(fā)酵純化和包裝維護2022-2-2663表1 Q7的使用ICH Q7 GMP指南APIs 化學生產Q7范圍外 Q7之內API起始原中間體 分離和物理處理料的導入生產 純化過程和包裝API起始原料的生產化學生產API起始原料的生產將API起始原料引

21、入生產中間體的生產分離和純化物理處理和包裝從動物來源獲得API器官、體液和組織的獲得切割、混合和/或初步加工將API起始原料引入生產分離和純化物理處理和包裝2022-2-2664API起始原料的定義ICH Q7 GMP指南APIs 用于API生產并作為API結構的重要結構部分的原料可以是一種貿易品，也可以是從一個或幾個有合同或貿易協(xié)議的供應商購買的，或者是企業(yè)自行生產的通常有確切的化學性質和結構2022-2-2665定義API生產是從哪兒開始的ICH Q7 GMP指南APIs 企業(yè)應定義并記錄API生產起始點的理論依據(jù)。就合成工藝而言，眾所周知API起始原料投入生產的工藝點即為API生產起始點

22、ABCDEFIAPI 從這個工藝點開始，本指南種所規(guī)定的適當?shù)腉MP管理應運用于中間體和/或API的生產過程中2022-2-2666重要說明 ICH Q7 GMP指南APIs Q7不適用于API生產起始物料開始前的生產操作2022-2-2667擁有多種生產工藝API的起始原料的定義 ICH Q7 GMP指南APIs 工業(yè)用API用ABCDEF APIAPI起始原料API的生產始于起始原料C用于生產中間體DAPI中間體EF合成的GMP管理水平從EF遞增控制要求高度依賴于生產工藝GMP管理要求遞增2022-2-2668為什么GMP的控制始于API起始原料的使用ICH Q7 GMP指南APIs “

23、總的來說，在一個起始原料用于生物或化學合成或一系列的工藝步驟時，而這些步驟用于已知最終產品是散裝原料的生產時，運用GMP生產管理觀念是合情合理的”參考：1991.9散裝原料藥的檢查指南，P32022-2-2669 API生產過程中CGMP的控制范圍 ICH Q7 GMP指南APIs 控制強度隨著工藝向前推進遞增直至最終的分離和純化隨著API起始原料的投入開始運用GMP管理控制水平取決于工藝和生產步驟要求2022-2-2670第2部分 質量管理2022-2-2671ICH Q7 GMP指南APIs 原則質量管理部門的職責生產活動的職責內部審計（自檢）生產質量回顧質量管理2022-2-2672質量

24、管理ICH Q7 GMP指南APIs 本指南大部分的章節(jié)不是新建立的只是在某些場合做一些增補或對現(xiàn)行的一些要求2022-2-26732.1 原則ICH Q7 GMP指南APIs 質量是企業(yè)全體人員的責任需要一個質量體系質量部門的獨立性在進行活動的同時進行記錄，而不是事先或事后2022-2-26742.1 原則ICH Q7 GMP指南APIs 物料放行授權專人放行中間體和API2022-2-2675待檢狀態(tài)物料下物料放行ICH Q7 GMP指南APIs 任何物料不得在未獲得滿意的質量部門的檢測結果前放行或使用，除非有適當?shù)馁|量控制系統(tǒng)允許這樣作。所有的API需經質量部門放行后才可放行以供第三方使

25、用?；蛟S可以在待檢狀態(tài)下放行API以供本公司控制下的另一個單位使用，假如有質量部門通過適當?shù)目刂坪臀募到y(tǒng)授權加以質量保證的話2022-2-26762.1 原則ICH Q7 GMP指南APIs 偏差偏差應予以記錄并解釋重要的重要的偏差需進行調查并記錄2022-2-2677ICH Q7 GMP指南APIs 2 職責2.2 質量部門的職責質量部門的職責 參與所有與質量相關的活動 審閱并批準所有與質量相關的文件 不能委派的活動2.3 生產活動的職責生產活動的職責 有意地不是指生產部門的職責 有些生產活動是通過生產部門、技術維修部門等完成 的，主要取決于各公司 并不是強加的組織結構2022-2-267

26、82 職責ICH Q7 GMP指南APIs 質量部門不能委派的職責質量部門不能委派的職責 2022-2-2679 術語解釋ICH Q7 GMP指南APIs 放行：最終權威審閱及批準：授權，但是可以分權。 至少不止一個人或小組參與審閱和批準確認：其他小組執(zhí)行，質量部門監(jiān)督或復查2022-2-2680 2.2 質量部門職責ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的職責不能委派的職責放行或拒收所有的API放行或拒收用于生產企業(yè)控制以外的使用的中間體簽署API放行指令前審閱完整的批記錄和實驗室關鍵的分析步驟記錄進行產品質量回顧2022-2-2681 2.2 質量部門職責ICH Q7 GMP指南API

27、s 不能委派的職責不能委派的職責批準批準:所有的標準和主生產指令（工藝規(guī)程）所有影響中間體或API質量的規(guī)程、操作合約生產商對API或中間體質量存在潛在影響的變更驗證方案和報告的批準2022-2-2682 2.2 質量部門職責ICH Q7 GMP指南APIs 不能委派的職責不能委派的職責確認確認:重要偏差的調查和解決內部審計的進行有效體系用于關鍵設備和儀器維修、校驗對物料進行適當?shù)姆治鰴z驗并報告結果有穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)以支持復驗或失效日期及儲存條件2022-2-2683 質量和生產部門職責ICH Q7 GMP指南APIs 有些相似的地方，但是存在差異QP 2022-2-2684 質量和生產部門職責

28、ICH Q7 GMP指南APIs 有些相似的地方，但是存在差異 質量部門生產部門批準所有的規(guī)程和主生產指令起草、審閱、批準API 和中間體的生產指令API放行用于銷售前審閱完整審閱生產記錄，確保記錄的生產記錄或關鍵工藝步驟 是完成的并有簽名確保有有效的體系對關鍵設備確保必要的校驗有執(zhí)行并進行維修和校驗記錄的2022-2-2685 2.4 內部審計ICH Q7 GMP指南APIs 確保所有生產活動符合API的GMP管理原則根據(jù)已批準的日程安排定期進行的審計審計發(fā)現(xiàn)的問題及整改措施用文件予以記錄用文件予以記錄提醒管理層的注意提醒管理層的注意整改應及時有效的執(zhí)行2022-2-26862.5 產品質量

29、回顧（年度質量回顧）ICH Q7 GMP指南APIs 定期的產品質量回顧以確認生產工藝的穩(wěn)定性通常每一年進行一次產品質量回顧并記錄2022-2-2687 2.5 產品質量回顧ICH Q7 GMP指南APIs 質量回顧應包括：關鍵中間控制和關鍵的API檢測結果不合格批號 關鍵偏差或不一致的地方工藝變更或分析方法變更穩(wěn)定性考察程序結果與質量相關的退貨、投訴及召回充分的整改措施2022-2-2688ICH Q7 GMP指南APIs 評估結論以及評定所需要的整改措施和重新驗證 2.5 產品質量回顧（年度質量回顧）2022-2-2689第3部分 人員2022-2-2690 3.1人員的資格 ICH Q7

30、 GMP指南APIs 應有足夠數(shù)量的人員應具有合格的教育、培訓和/或經歷人員的職責應以書面形式規(guī)定2022-2-2691 3.1人員培訓 ICH Q7 GMP指南APIs 應有員工進行定期的培訓進行培訓的人可以是具有資格的個人培訓應包括：特殊的操作GMP2022-2-2692參見ICH Q7 GMP指南API (第三部分, 人員)ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-2693ICH Q7 GMP指南APIs 人員 人員資格人員的衛(wèi)生保健顧問2022-2-2694 人員 ICH Q7 GMP指南APIs 操作人員應穿戴合適的操作服裝 2022-2-2695ICH Q7 GMP指南API

31、s 應保存培訓記錄培訓應進行周期性的評估 3.1 培訓 2022-2-2696 3.2 衛(wèi)生健康ICH Q7 GMP指南APIs 良好衛(wèi)生和健康狀況衣著要求：干凈，適合工作，如有必要穿戴勞防用品2022-2-2697 3.2 衛(wèi)生健康ICH Q7 GMP指南APIs 有傳染性疾病和開放性傷口者不能進行生產活動。除非情況已經改善和合格的醫(yī)務人員證明其狀況不致于影響安全和藥品質量2022-2-2698 3.2 衛(wèi)生健康ICH Q7 GMP指南APIs 顧問必須具有足夠的教育、培訓和經驗記錄必須包括姓名地址資質提供服務的類型2022-2-2699 3.2 衛(wèi)生健康ICH Q7 GMP指南APIs 避

32、免直接接觸API或中間體2022-2-26100 3.2 衛(wèi)生健康ICH Q7 GMP指南APIs 與生產區(qū)域隔離的指定區(qū)域可以吸煙吃喝咀嚼（如：口香糖或巧克力）存放食物2022-2-26101第4部分 廠房和設施2022-2-26102ICH Q7 GMP指南APIs ICH Q7 GMP 指南APIs（第四部分：廠房和設施）2022-2-26103 廠房和設施 ICH Q7 GMP指南APIs 設計和構造公用設施水分密封照明污水和廢料環(huán)境衛(wèi)生和維修保養(yǎng)2022-2-26104廠房和設施是否是受控的？2022-2-26105 廠房和設施 ICH Q7 GMP指南APIs 生產API和制劑產品

33、的廠房設施在設計、特征、和控制水平方面有所區(qū)別對過敏、有毒和需微生物控制的API，其控制水平有所不同如果API生產系統(tǒng)是開放的，則控制是非常關鍵的2022-2-26106 廠房和設施 ICH Q7 GMP指南APIs 設計應與不同的生產工藝相適應2022-2-26107 4.1 廠房和設施 ICH Q7 GMP指南APIs 假如設備本身能夠對物料提供足夠的保護，則該設備可以放置在室外2022-2-26108 4.1 設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 廠房和設施應設計和構造以符合：易于清洗和維修最大限度的減少潛在的污染減少暴露于有害微生物污染的可能性有微生物要求的場合有足夠的空間和人

34、流、物流通道以防止混淆和污染2022-2-26109 4.1 設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 限制區(qū)域或其他的控制系統(tǒng)：來料的接收、鑒別、取樣，待驗中間體和成品的待驗中間體和產品的取樣拒收物料的處理放行物料的儲存生產操作包裝和貼標簽操作實驗室操作（通常應和生產區(qū)域分開） 如果實驗室分析操作結果不受生產的影響，同時分析檢驗操作反 過來不會影響生產質量，則實驗室與生產不分開也是可以的2022-2-26110 4.1 設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 供操作人員使用的淋浴和衛(wèi)生間設施應和生產區(qū)域分開，易于進入并且應包括：適當?shù)哪芩蜔崴试砘蚯鍧崉┛諝飧稍餀C或一次性毛巾 2

35、022-2-26111 4.2 公用設施 ICH Q7 GMP指南APIs 對質量有影響的公用設施驗證合格并常規(guī)監(jiān)測超過限度采取的措施可獲得公用設施系統(tǒng)設計圖 與產品接觸的公用設施：蒸汽、氣體、壓縮空氣、高效過濾系統(tǒng)2022-2-26112 4.2 公用設施 ICH Q7 GMP指南APIs 足夠的通風、空氣過濾、排氣系統(tǒng)（合適的區(qū)域）最大限度減少產生污染和交叉污染風險 包括用于控制適當?shù)纳a工序的空壓、微生物、塵埃粒子和溫度的設備控制循環(huán)空氣污染和交叉污染的適當?shù)挠嬃科骶逜PI暴露的地方應引起特別的關注2022-2-26113 公用設施 ICH Q7 GMP指南APIs Q7并沒有規(guī)定公用設

36、施所應達到的標準ISPE基本標準主題關于新廠房和改造廠房設計、構造和試運行的信息2022-2-26114ICH Q7 GMP指南APIs 永久性管路應予以恰當?shù)臉擞浛梢圆扇我还苈窐擞?、文件記錄、計算機控制或其他方法下水道安裝應有防止反吸的措施 4.2 公用設施 2022-2-26115 4.3 水系統(tǒng) ICH Q7 GMP指南APIs 水系統(tǒng)質量應證明與其用途相符 工藝用水至少應符合WHO指南對飲用水質量要求如果工藝用水經過處理以獲得限定質量，則需工藝驗證和監(jiān)測， 并采取適當?shù)木湎薅?022-2-26116 4.3 水系統(tǒng) ICH Q7 GMP指南APIs 如果飲用

37、水不能充分的保如果生產的API是用于生產證API產品質量，需要更嚴格無菌藥物產品的，則最后分離的化學和/或微生物規(guī)格要求，和純化的步驟用水需對質量進則飲用水的規(guī)格需包括：行下述項目的監(jiān)測控制：物理化學性質總菌落數(shù)總菌落數(shù)有害微生物有害微生物內毒素內毒素2022-2-26117 4.4 封閉系統(tǒng) ICH Q7 GMP指南APIs 高度致敏性物料（如：青霉素、頭孢菌素類）生產廠房應是專用的可能包括空氣系統(tǒng)的處理和/或工藝設備 需考慮對傳染性、高藥理活性和高毒性物料采用專用廠房進行生產除非有經過驗證的滅活或清洗步驟 需要采取適當?shù)氖侄我苑乐谷藛T和物料在通過專用區(qū)域時帶來的交叉污染 有涉及到高毒性的非

38、藥物成分生產活動不應放置在生產API的廠房和/或設備中2022-2-26118 4.54.7 照明、環(huán)境衛(wèi)生和維修 ICH Q7 GMP指南APIs 照明充足 廢物及時地以恰當?shù)姆绞角謇韽U物箱應有明確地標識 維修廠房并保持清潔 廠房衛(wèi)生程序包括清潔日程安排、方法、設備及清潔所用物料 防昆蟲劑的使用規(guī)程及清潔/衛(wèi)生試劑防止交叉污染程序2022-2-26119工藝設備和清洗驗證2022-2-26120ICH Q7 GMP指南APIs5 和12.7 工藝設備和清洗驗證2022-2-26121 5.1 設備的設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 用于API和中間體生產的設備應符合：設計適當，足

39、夠大小安裝位置應便于使用、清潔、消毒（如適用）及維修構造合理，設備表面與API和中間體接觸不會引起產品質量改變，從而不符合法定的或建立的產品標準2022-2-26122 5.1 設備的設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 重要設備及永久性安裝線路應適當標記2022-2-26123 5.1 設備的設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 潤滑劑、加熱液體或冷卻劑不應和中間體或API接觸，以至于改變產品質量使其不符合法定標準或建立的產品標準在可能的情況下，應盡可能使用食品級的潤滑劑和食用油2022-2-26124 5.1 設備的設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 只要適合，就

40、應使用加蓋的或封閉設備2022-2-26125 5.1 設備的設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 如果使用開放性設備，或設備開口的，則應有適當?shù)谋Ｗo措施以將污染風險減小到最小2022-2-26126 5.1 設備的設計和構造 ICH Q7 GMP指南APIs 需保留現(xiàn)行設備和關鍵安裝的圖紙2022-2-26127 5.2 設備維修和清洗 ICH Q7 GMP指南APIs 應建立設備的預防性維修計劃PM和維修規(guī)程2022-2-26128API生產過程中設備清洗的重要性ICH Q7 GMP指南APIs API生產的初期工藝步驟包括化學或生物工藝，最終步驟總是物理純化具有交叉污染和偶發(fā)的雜

41、質轉移污染高風險性的設備，應重視清洗2022-2-26129 5.2 設備維修和清洗 ICH Q7 GMP指南APIs 設備清洗的書面規(guī)程應包括：責任分派清洗計劃，包括：消毒計劃（如果適合）完整的方法和物料描述如果適合，需描述設備拆解和重新組裝的方法，以保證設備的清潔2022-2-26130 5.2 設備維修和清洗 ICH Q7 GMP指南APIs 設備清洗的SOP應包括：去掉或消除上一批號的標識已清潔設備在使用前防止污染的保護措施如果切實可行，則應在臨用前對設備的清潔度進行檢查如果適合，工藝完成和設備清洗之間的最大允許時間間隔2022-2-26131 5.2 設備清洗 ICH Q7 GMP指

42、南APIs 設備和用具應進行適當?shù)那逑?、存放、消毒（如果必要）以防止污染和物料的轉移污染：用于進行連續(xù)生產或周期生產的設備應進行適當階段間隔的清潔，以防止污染物的堆積和轉移非專用設備在生產的物料種類更換時應進行清洗以防止交叉污染2022-2-26132需建立可接受的殘留標準，清洗規(guī)程和清潔劑的選擇應予確定并證明選用的理由需通過適當?shù)耐緩綄υO備內容物及清潔狀態(tài)進行標識 5.2 設備清洗 ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-26133ICH Q7 GMP指南APIs 第12.7部分 清洗驗證 清洗規(guī)程通常應進行驗證清洗驗證應指向那些對API質量帶來巨大風險的物料污染或轉移污染的場合和工

43、藝步驟如果殘留物被隨后的純化步驟去除掉，也許對早期的生產步驟的設備清洗進行驗證是沒有必要的2022-2-26134 第12.7部分 清洗驗證 ICH Q7 GMP指南APIs 清洗驗證操作應反映實際的設備使用方式如果用同一設備生產多種API或中間體，并且采用同樣的方法清洗設備，則可選擇一個有代表性的中間體或API用于清洗驗證2022-2-26135 第12.7部分 清洗驗證 ICH Q7 GMP指南APIs 選擇作為清洗驗證的中間體和API的依據(jù)是： 溶解性清洗的難度根據(jù)中間體和API的效力、毒性和穩(wěn)定性計算殘留限度2022-2-26136清洗驗證方案應包括：待清洗設備的描述清洗規(guī)程物料可接受

44、清洗水平 第12.7部分 清洗驗證 ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-26137ICH Q7 GMP指南APIs 第12.7部分 清洗驗證 清洗驗證方案應包括：所需監(jiān)控的參數(shù)分析方法將獲得的樣品類型、收集和標記操作規(guī)程2022-2-26138取樣應包括擦拭取樣、淋洗取樣或其他可供選擇的方法（如果適當）以檢測不溶性和可溶性殘留：取樣方法應能夠定量的反映出清洗后設備表面的殘留水平由于設備的設計和工藝限制，有的設備不易于進入，設備表面殘留采用擦拭取樣法可能并不實際ICH Q7 GMP指南APIs 第12.7部分 清洗驗證 2022-2-26139 第12.7部分 清洗驗證 用于測量清洗

45、殘留的分析方法需經過驗證，并具有足夠的靈敏性能檢測出規(guī)定的可接受的殘留或污染物水平殘留限度需符合實際、可接受的并能檢驗的設定殘留限度的依據(jù)是至少應了解API或其最毒組分的藥理學、毒理學或生理學活性ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-26140 第12.7部分 清洗驗證 ICH Q7 GMP指南APIs 設備清洗和消毒的試驗研究應敘及有關微生物、內毒素對下列工藝的影響：有要求降低API中的總菌落數(shù)或內毒素如果在API生產中需要關心這類污染問題（如：用于生產無菌產品的非無菌API原料）2022-2-26141 第12.7部分 清洗驗證 ICH Q7 GMP指南APIs 在清洗驗證完成以

46、后應定期對清洗程序進行監(jiān)測以確保該清洗程序用于日常生產時是有效的設備清潔度可以通過下列方式予以監(jiān)測：分析檢測肉眼觀察，如果可行的話2022-2-26142 第5.3部分 設備校驗ICH Q7 GMP指南APIs 用于控制中間體或API質量的關鍵稱重、計量、監(jiān)測和測試設備應根據(jù)書面的檢驗規(guī)程和校驗計劃進行校驗2022-2-26143 第5.3部分 設備校驗 ICH Q7 GMP指南APIs 如果有標準器具，則應用可追溯的標準器具對設備進行校驗應知曉關鍵設備的校驗狀態(tài)及有證據(jù)證明2022-2-26144 第5.3部分 設備校驗 ICH Q7 GMP指南APIs 關鍵器具校驗過程中發(fā)生偏差，則應進行

47、調查，以確定自上次成功校驗后使用該設備生產的API或中間體的質量是否受到影響2022-2-26145 第5.4部分 計算機系統(tǒng)ICH Q7 GMP指南APIs 與GMP相關的計算機系統(tǒng)應予以驗證2022-2-26146 第5.4部分 計算機系統(tǒng)ICH Q7 GMP指南APIs 計算機系統(tǒng)驗證的深度和范圍依賴于計算機系統(tǒng)運用的多樣性、復雜性和重要程度對計算機硬件和軟件進行適當?shù)陌惭b和運行確認，以說明其適用性2022-2-26147如果關鍵數(shù)據(jù)是人工輸入的，則應通過使用第二個操作員或計算機本身的方法對輸入的準確性進行復核數(shù)據(jù)可以通過除計算機系統(tǒng)以外的第二種方法予以記錄保存ICH Q7 GMP指南A

48、PIs 第5.4部分 計算機系統(tǒng)2022-2-26148第6部分 文件和記錄2022-2-26149文件和記錄ICH Q7 GMP指南APIs 讓我們準備好開啟卷宗，檢查重要的文件2022-2-26150文件和記錄ICH Q7 GMP指南APIs 文件系統(tǒng)和標準設備清洗和使用記錄原料、中間體和API 標簽、包裝材料記錄主生產指令（工藝規(guī)程）批生產記錄實驗室控制記錄批記錄審閱2022-2-26151本節(jié)涉及到數(shù)量龐大的指南內容，大部分不是新的內容：重提早期的指南加入或澄清現(xiàn)行要求文件和記錄ICH Q7 GMP指南APIs 2022-2-261526.1 文件系統(tǒng)和標準ICH Q7 GMP指南AP

49、Is 應有規(guī)程規(guī)定：應有規(guī)程規(guī)定：文件的審閱、批準及發(fā)放歷史修訂記錄保存2022-2-26153什么是需要的？ICH Q7 GMP指南APIs 6.1 文件系統(tǒng)和標準2022-2-261546.1 文件系統(tǒng)和標準ICH Q7 GMP指南APIs 記錄保存記錄應以原件或真實拷貝件（正確復制件）的形式保存在發(fā)生活動的場地，原件或拷貝件要易于取得從另一個地方，通過電子的或其他途徑立即可以檢索得到也是可以接受的2022-2-261556.1 文件系統(tǒng)和標準ICH Q7 GMP指南APIs 記錄保存生產記錄、控制和發(fā)放記錄保存到失效期后一年有復測期規(guī)定的API，記錄保存到該批全部銷售完后三年2022-2

50、-26156記錄保存如果使用縮影技術（縮微膠片）或電子記錄，適當?shù)臋z索設備和途徑以制作復印文件應是容易得到的ICH Q7 GMP指南APIs 6.1 文件系統(tǒng)和標準2022-2-261576.1 文件系統(tǒng)和標準ICH Q7 GMP指南APIs 記錄的輸入、填寫不可擦除（不可以去掉、刪除和洗掉）輸入或填寫在設置的空格處執(zhí)行了生產活動之后立即填寫輸入人員簽名2022-2-26158修正日期修改者簽名保持原始輸入可讀ICH Q7 GMP指南APIs 6.1 文件系統(tǒng)和標準簽名可以是：縮寫簽字全稱書寫簽名個人簽章，或經鑒定的、安全的電子簽名2022-2-261596.1 文件系統(tǒng)和標準ICH Q7 G

51、MP指南APIs 如果使用電子簽名則應該保證：經認證的安全可靠的2022-2-26160主要設備記錄應包括使用記錄清洗記錄消毒和/或滅菌記錄（如果有進行這些操作）維修記錄ICH Q7 GMP指南APIs 6.2 設備清洗和使用記錄2022-2-26161 設備清洗和使用記錄ICH Q7 GMP指南APIs 主要設備記錄應包括日期時間（如果適合）產品批號執(zhí)行清洗和維修操作的人員2022-2-26162專用設備記錄應包括:如果是可追溯的連續(xù)性批號生產，則單個設備的記錄并不是必須的清洗、維修和使用記錄可以作為批記錄的一部分，也可以是單獨保存的ICH Q7 GMP指南APIs 設備清洗和使用記錄202

52、2-2-26163 6.3 物料記錄ICH Q7 GMP指南APIs 就原料、中間體、API包裝物料和標簽而言，應包括：生產商名稱每一票貨的每一個批號的名稱和數(shù)量供應商名稱供應商控制編碼或識別號收到物料的編碼分配收到日期2022-2-26164就原料、中間體、API包裝物料和標簽而言，應包括：試驗或檢測結果和結論使用追溯記錄拒收物料的最終處理標簽母版應妥善保存并與發(fā)放的標簽進行核對ICH Q7 GMP指南APIs 6.3 物料記錄2022-2-26165 詞語解釋 主生產指令生產主要配方或SOP 批生產記錄實際生產批記錄ICH Q7 GMP指南APIs 沒有唯一首選的或正確的系統(tǒng)：有的工廠在主

53、生產指令中放置需要完成的操作空格，以致于生產指令和結果是同一個文件有的工廠將主生產指令作為一個單獨的文件，并且用一單獨的非常簡短的文件記錄結果2022-2-26166ICH Q7 GMP指南APIs 6.4 主生產指令 將要生產的中間體或API的名稱 文件編碼 完整的原料和中間體列表 精確說明將要投入的每種原料的數(shù)量或比例（包括采用的計量單位） 所要使用的主要生產設備 特殊符號或注意事項 如果適當，中間體或API的儲存條件指令2022-2-26167 詳細的生產指令：所應遵循的操作順序工藝參數(shù)范圍取樣指令生產中間控制和可接受標準時間限制預期產率 ICH Q7 GMP指南APIs 6.4 主生產

54、指令預期產率：根據(jù)先前的小試、中試或生產經驗數(shù)據(jù)，制定的相應生產階段所生產物料的預期理論產量或理論產量百分比率2022-2-26168 6.5 批生產記錄ICH Q7 GMP指南APIs 對每一個中間體和API都應有批生產記錄應包括與生產和批控制相關的完整的信息 2022-2-26169 6.5 批生產記錄ICH Q7 GMP指南APIs 在發(fā)放生產前應:檢查版本是否正確，是印刷清晰準確的母版復印件編寫好唯一的批號編碼或識別碼，發(fā)放日期及簽名2022-2-26170 6.5 批生產記錄ICH Q7 GMP指南APIs 每一關鍵步驟完整的文件記錄需包括:日期或時間（如適合）主要設備編碼使用的每一

55、個原料的具體信息使用的原料數(shù)量重量原料批號注意，在連續(xù)生產過程中，產品代碼、日期、和時間可以作為唯一的鑒別標識，直到號碼最終得以分配2022-2-26171 每一關鍵步驟完整的文件記錄需包括:關鍵工藝參數(shù)實際結果取樣人員簽名執(zhí)行關鍵工藝操作的人直接負責或復核關鍵工序的人ICH Q7 GMP指南APIs 6.5 批生產記錄2022-2-26172ICH Q7 GMP指南APIs 6.5 批生產記錄 每一關鍵步驟完整的文件記錄需包括:任何偏差需注明中間過程控制或實驗室檢測結果實際生產率包裝和貼標簽過程描述有代表性的標簽2022-2-26173 6.5 批生產記錄ICH Q7 GMP指南APIs 每

56、一關鍵步驟完整的文件記錄需包括:偏差調查（如果適當）關鍵偏差應調查偏差調查應包括其他相關批號的調查放行檢測結果2022-2-26174 所有分析檢測的完整數(shù)據(jù) 取樣描述：物料名稱或來源批號或其他專一性編號取樣日期樣品數(shù)量及收到日期（如果適當） 使用的檢測方法來源 分析檢測所使用的樣品重量或計量單位ICH Q7 GMP指南APIs 6.6 實驗室控制記錄2022-2-26175 6.6 實驗室控制記錄ICH Q7 GMP指南APIs 準備和檢測數(shù)據(jù)：標準品試劑標準溶液 產生的原始數(shù)據(jù)完整的記錄，以及圖形、圖表和光譜 記錄計算過程：計量單位轉化因子等價因子2022-2-26176 6.6 實驗室控

57、制記錄ICH Q7 GMP指南APIs 檢測結果表述及與可接受標準之間的比較進行每一項操作的人員簽名操作日期審閱人員對下述項目的審閱簽名及日期：正確性完整性是否符合建立的標準2022-2-26177任何分析方法的更改記錄實驗室儀器的校驗記錄API穩(wěn)定性試驗記錄異常數(shù)據(jù)（OOS）調查記錄ICH Q7 GMP指南APIs 完整的實驗室記錄2022-2-26178在批放行或銷售前，需審閱批生產和分析記錄根據(jù)書面規(guī)程任何的偏差、調查或OOS應包含在批放行審閱之中質量部門對關鍵工藝步驟的審閱非關鍵工藝步驟的審閱的執(zhí)行：由生產部門合格的人員審閱根據(jù)質量部門批準的審閱規(guī)程進行審閱ICH Q7 GMP指南AP

58、Is 批記錄審閱2022-2-26179 放行權力ICH Q7 GMP指南APIs 質量部門負責所有API的放行或拒收決定質量部門可以授權給生產部門決定中間體的放行除了生產用于銷售的中間體（運送到生產工廠控制以外地方的中間體）2022-2-26180第7部分 物料管理2022-2-26181總的控制接收和待驗取樣和物料分析檢測儲存再檢測ICH Q7 GMP指南APIs 物料管理2022-2-26182 物料管理術語ICH Q7 GMP指南APIs 物料指原料、工藝輔料、中間體、API和包裝標簽材料 原料指用于API和中間體生產的起始原料、試劑、溶劑 試劑指在作為反應過程中組分的原料 溶劑指有機

59、的或無機的液體，作為載體，用于生產API或中間體的溶液或懸浮液2022-2-26183 物料管理術語ICH Q7 GMP指南APIs 工藝輔料指用于API或中間體生產生產過程的，但不作為反應組分的輔助物料（除了溶劑），助濾劑，活性炭 包裝材料指用于儲存和運輸過程中保護API或中間體的任何物料2022-2-26184 書面規(guī)程接受鑒別待驗儲存保管取樣檢測批準或拒收ICH Q7 GMP指南APIs 7.1 物料管理總論2022-2-26185 7.1 物料管理總論ICH Q7 GMP指南APIs 關鍵物料的供應商審計系統(tǒng)物料規(guī)格質量部門批準的供應商如果物料是通過中間商購買的，則應知道生產商的名稱和

60、地址關鍵物料的變更控制（第13部分）2022-2-26186 每一個包裝或包裝組需目檢下列項目標簽、有無破損、鉛封、假冒 在取樣、檢測和放行前保持待驗狀態(tài)- 包括將物料與罐中殘留物料的混合 ICH Q7 GMP指南APIs 7.2 物料接收和待驗除非有適當?shù)南到y(tǒng)允許在待檢狀態(tài)下使用物料(2.1)待檢：物料狀態(tài)應物理隔離或通過其他方式表示該物料正等待著放行或拒收決定2022-2-26187 7.2 物料接收和待驗ICH Q7 GMP指南APIs 如果物料儲放在非專用坦克中，則應防止坦克不會帶來交叉污染。至少需要下列的一個或幾個方面予以保證：清洗合格證書痕量雜質檢測試驗供應商和/或運輸單位的審計2