慢性肝衰竭急性發(fā)作

1、慢性肝衰竭急性發(fā)作：概念、自然病程和預(yù)后Jody C. Olson和Patrick S. Kamath綜述目的一些代償期肝硬化病人的病情會(huì)發(fā)生急性惡化，導(dǎo)致多器官衰竭，短期死亡率很高。肝硬化的并發(fā)癥常使得病人需要進(jìn)入ICU治療。這篇綜述提出，慢性肝衰竭急性發(fā)作是一個(gè)截然不同的臨床實(shí)體。近期發(fā)現(xiàn)最近，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)和歐洲肝病研究協(xié)會(huì)創(chuàng)立了一個(gè)聯(lián)盟，以發(fā)展慢性肝衰竭急性發(fā)作的研究。聯(lián)盟旨在改善預(yù)后，識(shí)別惡化風(fēng)險(xiǎn)較高的病人以及引起惡化的事件。肝移植仍是治愈晚期肝硬化的唯一手段，但供體器官數(shù)量有限，治療晚期肝病的創(chuàng)新迫在眉睫。肝移植并未證明能降低死亡率，但在其它方面有益。肝硬化的大規(guī)模前瞻研究十分必

2、要?？偨Y(jié)慢性肝衰竭急性發(fā)作可能是一個(gè)獨(dú)立的臨床實(shí)體，如果早期發(fā)現(xiàn)并積極治療，則具有可逆的潛能。關(guān)鍵詞慢性肝衰竭急性發(fā)作、肝硬化、重癥監(jiān)護(hù)概述肝硬化是由干細(xì)胞損傷導(dǎo)致的一系列肝損害終末表現(xiàn)。肝細(xì)胞的損傷原因有多種，包括慢性病毒感染，酒精濫用，自身免疫疾病，非酒精性脂肪肝，一些遺傳因素及其它罕見(jiàn)因素。不論損傷如何，肝硬化很少具有可逆性。一旦發(fā)生，肝硬化的自然病程會(huì)從代償期發(fā)展到失代償期，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的顯著增加和生活質(zhì)量的下降。有功能的肝細(xì)胞減少以及結(jié)構(gòu)紊亂損害正常的肝腸循環(huán)，導(dǎo)致肝功能受損，引發(fā)一系列并發(fā)癥。最終，病人的感染和出血風(fēng)險(xiǎn)增加，出現(xiàn)多器官系統(tǒng)功能障礙和衰竭。終末期肝病的唯一治愈手

3、段是肝移植，然而，有限的供體器官以及禁忌移植的合并癥決定了晚期肝病的病人遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于能夠接受確切治療的病人。這樣的不匹配導(dǎo)致全球的疾病負(fù)擔(dān)以及大量病人需要進(jìn)入ICU治療。據(jù)估計(jì)，僅在美國(guó)，每年與肝硬化有關(guān)的ICU病人超過(guò)26000，花費(fèi)約30億美元（數(shù)據(jù)未發(fā)布）。慢性肝衰竭急性發(fā)作的概念最近的研究發(fā)現(xiàn)一些之前處于代償期而發(fā)生了急性損傷和惡化的肝硬化病人。在這一群體中發(fā)現(xiàn)的特征定義一個(gè)臨床實(shí)體，它與肝硬化的自然病程截然不同（圖1）。這個(gè)現(xiàn)象被稱作慢性肝衰竭的急性發(fā)作（ACLF），美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)和歐洲肝病研究協(xié)會(huì)提出的定義如下：“原有慢性肝病的急性惡化，常有誘發(fā)因素，3個(gè)月因多器官系統(tǒng)衰竭的死亡率上

4、升?！盇CLF需與無(wú)基礎(chǔ)肝臟疾病的急性或“爆發(fā)性”肝衰竭相區(qū)別。急性肝衰竭（ALF）在許多方面都不同于慢性肝病相關(guān)的肝衰竭。腦水腫是急性肝衰竭突出的病理生理特點(diǎn)和治療關(guān)鍵，這在其它文章中有所回顧。急性肝衰竭一詞常被誤用于慢性肝衰竭急性發(fā)作的病人。認(rèn)識(shí)兩者的區(qū)別非常重要，因?yàn)樵诙鄶?shù)病例中，兩者的治療及預(yù)后都不相同。可逆性肝硬化的自然過(guò)程最終發(fā)展為不可逆的“終末期”，常出現(xiàn)危及生命的事件，與此不同，ACLF的一個(gè)重要特征就是在早期發(fā)現(xiàn)并積極治療時(shí)存在著可逆成分。在Jalan等人最近的一項(xiàng)前瞻性研究中，497名肝硬化病人進(jìn)入三級(jí)治療醫(yī)院，其中180人發(fā)生器官衰竭。器官衰竭組的死亡率為53%，提示AC

5、LF患者中有50%存在可逆成分。如下討論，近期的住院治療預(yù)示著ACLF患者的不良預(yù)后。那么可逆性的程度仍然未知。換句話說(shuō)，盡管可逆性能夠達(dá)到避免死亡的程度，但恢復(fù)到基線水平希望渺茫，至少在ACLF發(fā)生的中期是如此（圖2）。肝硬化預(yù)防自然病程損傷免疫反應(yīng)失調(diào)代償?shù)母斡不闻K支持？恢復(fù)多器官功能障礙/衰竭失代償移植死亡死亡早期移植？圖1 慢性肝衰竭急性發(fā)作的概念此圖示慢性肝衰竭急性發(fā)作的發(fā)展方式不同于肝硬化的自然病程。大多數(shù)病人按自然病程發(fā)展，一部分病人因急性損傷向ACLF發(fā)展。感嘆號(hào)表示在逆轉(zhuǎn)或預(yù)防ACLF中可能起重要作用的干預(yù)手段。誘發(fā)因素ACLF的第二個(gè)重要特征是存在可辨別的誘發(fā)因素。在大多

6、數(shù)肝硬化病例中，持續(xù)的肝細(xì)胞損害導(dǎo)致病情繼續(xù)發(fā)展和肝硬變惡化。與之不同，ACLF是由急性的“新發(fā)”的損傷引發(fā)，損傷可以與慢性肝病的最初病因相關(guān)也可不相關(guān)，比如，肝硬化期非酒精性脂肪肝病人發(fā)生的急性肝炎病毒感染（圖3）。已知的誘發(fā)因素包括細(xì)菌感染、酒精性肝炎、重疊的病毒性肝炎、藥物（或肝臟毒素）引起的肝損傷、靜脈曲張出血和手術(shù)。在世界各地的誘發(fā)因素各不相同，這也反映了肝硬化的病因在各地不同。比如，在亞洲，病毒感染是肝硬化的常見(jiàn)原因，而在歐洲和美國(guó)，非酒精性脂肪肝更加常見(jiàn)。為確保肝硬化的較好轉(zhuǎn)歸，早期識(shí)別和控制這些因素十分必要。然而，如果能在一開(kāi)始就控制這些因素的發(fā)生，將取得更好的效果。感染和與其

7、相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可能是最重要卻未充分認(rèn)識(shí)的因素。肝硬化病人比正常人群易發(fā)生感染和敗血癥。原因是多方面的，包括網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受抑、細(xì)胞免疫系統(tǒng)功能障礙和阻止細(xì)菌異位的屏障缺陷。由于感染和ACLF的關(guān)系十分密切，盡管亟待證明，感染很可能是這一臨床實(shí)體的核心特征。感染和肝硬化不良轉(zhuǎn)歸的密切聯(lián)系強(qiáng)調(diào)了積極監(jiān)測(cè)和早期治療可疑感染的重要性。感染可能是促發(fā)其他損傷的因素，盡管表面上看來(lái)這些損傷與感染無(wú)關(guān)。比如，有充分證據(jù)表明，感染不僅促使食管靜脈曲張出血，同時(shí)與死亡率的增加有關(guān)。在肝硬化病人中，嗜肝病毒的重疊感染可通過(guò)直接損害肝細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重后果?？赡茏詈玫睦Y感染真菌血癥敗血癥全身炎癥反應(yīng)綜合征藥物/

8、毒素病毒性肝炎手術(shù)消化道出血酒精性肝炎圖2 慢性肝衰竭急性發(fā)作的誘發(fā)因素此圖示已知的可能引發(fā)慢性肝衰竭急性發(fā)作的損害，圓圈的大小代表誘發(fā)ACLF的理論上的關(guān)聯(lián)程度。子就是戊肝病毒的重疊感染在免疫抑制的病人中重新激活了乙肝病毒。同病毒型肝炎一樣，藥物和肝臟毒素可直接損傷肝細(xì)胞。一個(gè)常見(jiàn)的誤解是一些處方藥（如他汀類(lèi)）對(duì)慢性肝病的病人風(fēng)險(xiǎn)較高。這并不完全正確，大多數(shù)病例中，肝硬化病人的藥物肝毒性風(fēng)險(xiǎn)并不高于正常人群，當(dāng)然其他文章確實(shí)報(bào)道了一些例外。短期死亡率和多器官衰竭增加一些在獨(dú)立醫(yī)療機(jī)構(gòu)的證明ACLF病人的死亡率比等待肝移植的病人的死亡率高。同等肝病終末期模型評(píng)分的ACLF病人的死亡率要高于沒(méi)有

9、ACLF的病人?？傮w來(lái)講，多器官系統(tǒng)衰竭是ACLF的首位死因。這些事件的準(zhǔn)確順序還未知，但多器官系統(tǒng)衰竭是由嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)開(kāi)始的。慢性肝衰竭急性發(fā)作的自然病程ACLF的自然病程不盡相同，這反映了ACLF病人的異質(zhì)性。ACLF病人也許可以根據(jù)損傷類(lèi)型和損傷時(shí)有功能的肝細(xì)胞的量分為不同的亞組。如果臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)了ACLF的亞組，可能會(huì)基于預(yù)后、可逆程度、對(duì)肝臟支持的需求、早期移植的需求和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸來(lái)區(qū)別。最初的研究支持用“多次打擊”或“關(guān)鍵量”的假設(shè)來(lái)區(qū)別ACLF的亞組。這一概念在上面討論的Jalan等的研究中得到支持。在他們的研究中，（6個(gè)月內(nèi)）住過(guò)院的病人的死亡率顯著增高（78%，近期未住院的

10、病人為34%），提示多次“打擊”可能提示不良轉(zhuǎn)歸。此機(jī)制可能與未能充分恢復(fù)到基線水平（有功能的細(xì)胞減少）和/或免疫功能和炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的紊亂有關(guān)（圖2）。肝功能損傷損傷星期圖3 慢性肝衰竭急性發(fā)作和恢復(fù)線A表示ACLF的過(guò)程，感嘆號(hào)代表恢復(fù)或進(jìn)展至死亡的關(guān)鍵點(diǎn)。線B表示一個(gè)成功從ACLF恢復(fù)的病人，肝功能可能未能恢復(fù)至最初水平。線C表示接受重癥監(jiān)護(hù)治療最初有所恢復(fù)，但最終未能恢復(fù)的病人ACLF還可以按肝硬化病人中的腦水腫和顱內(nèi)壓升高來(lái)分類(lèi)。腦水腫在ALF病人中較常見(jiàn)，可以決定病人的轉(zhuǎn)歸；但腦水腫不是肝硬化的典型表現(xiàn)。在一項(xiàng)回顧性分析中，4.5年內(nèi)的所有進(jìn)入肝病特護(hù)病房的肝硬化病人，有12例出現(xiàn)腦

11、水腫和顱內(nèi)壓增高。盡管這些病人的誘發(fā)因素未知，但其病理生理與原先肝臟正常的ALF病人的肝損害相關(guān)，比如病毒性肝炎、藥物或缺血。這樣，一些ACLF病人可能是肝硬化代償良好但遭受了重疊的肝損傷的病人，腦水腫可能是區(qū)別于失代償肝硬化的一項(xiàng)特征。因?yàn)樵趽p傷時(shí)他們具有較大的有功能的肝臟體積，恢復(fù)的可能性更大。計(jì)算機(jī)斷層掃描成像對(duì)測(cè)量細(xì)胞水腫不敏感，而且有創(chuàng)的顱內(nèi)壓測(cè)量并不是常規(guī)，腦水腫真正的發(fā)病率仍未知。識(shí)別慢性肝病患者發(fā)生腦水腫也許可以對(duì)ACLF分類(lèi)并且作出預(yù)測(cè)。應(yīng)當(dāng)指出，盡管我們推薦密切監(jiān)測(cè)所有ACLF和失代償肝病病人的神經(jīng)功能，但不推薦對(duì)ACLF患者行有創(chuàng)顱內(nèi)壓測(cè)量，也不推薦使用甘露醇治療，除非有

12、明顯的證據(jù)證明存在腦水腫和顱內(nèi)壓升高。全身炎癥反應(yīng)與ACLF的轉(zhuǎn)歸緊密相關(guān)。無(wú)論誘發(fā)因素如何，導(dǎo)致急性肝功能惡化和多器官衰竭的共同途徑是紊亂和過(guò)度激活的全身炎癥反應(yīng)，之后是一段時(shí)期的免疫系統(tǒng)受抑。最初的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致了大循環(huán)和微循環(huán)以及正常器官功能紊亂，最終引起多器官衰竭。最初的“風(fēng)暴”減弱之后，繼發(fā)的代償性抗炎反應(yīng)系統(tǒng)使病人發(fā)生院內(nèi)感染、敗血癥和進(jìn)一步惡化；這在重癥肝硬化病人中并不罕見(jiàn)。預(yù)后預(yù)測(cè)ACLF的轉(zhuǎn)歸仍然充滿挑戰(zhàn)并正在研究。用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸的工具仍在試驗(yàn)中。易感性、損傷、應(yīng)答和器官功能障礙系統(tǒng)可能在開(kāi)始階段評(píng)估ACLF的預(yù)后時(shí)有用。在這個(gè)模型中，易感性可以通過(guò)已有肝臟疾病的嚴(yán)重程度和/

13、或發(fā)生損傷時(shí)有功能的肝臟體積。確定有功能的肝臟體積的最佳方法還未確定，但毋庸置疑將使用多種評(píng)分系統(tǒng)，比如Child-Turcott-Pugh或者M(jìn)ELD評(píng)分，可能同時(shí)使用其它方法比如細(xì)胞表面標(biāo)記和更新更復(fù)雜的成像模式。早期的研究找到了一些預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后的因素。在Jalan的研究中，感染與最差的預(yù)后相關(guān)（P<0.05）；這樣，損傷的類(lèi)型可能是重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。上文提到近期入院提示不良預(yù)后，表明免疫應(yīng)答肯能取決于病人因素。研究中ACLF病人最常見(jiàn)的死因是多器官衰竭。序貫器官衰竭估計(jì)（SOFA）和全身炎性反應(yīng)的分值越高，提示預(yù)后越差。盡管SOFA評(píng)分在評(píng)價(jià)早期短期ACLF死亡率時(shí)很準(zhǔn)確，但SOFA評(píng)分的關(guān)鍵問(wèn)題在于它反映器官衰竭而且不是預(yù)測(cè)性指標(biāo)，因此限制了它作為早期干預(yù)工具的使用?，F(xiàn)在還沒(méi)有系統(tǒng)用于早期發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生ACLF的肝硬化病人。結(jié)論晚期肝病與高發(fā)病率和高死亡率有關(guān)。對(duì)器官的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)供給，很多病人不適合進(jìn)行肝移植，因此肝硬化的良好轉(zhuǎn)歸顯然需要完善監(jiān)護(hù)和發(fā)展新的療法。肝臟支持設(shè)備在改善ACLF的器官衰竭