巨細(xì)胞病毒感染的免疫應(yīng)答

1、    巨細(xì)胞病毒感染的免疫應(yīng)答        關(guān)鍵詞巨細(xì)胞病毒免疫應(yīng)答器官移植 巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是皰疹病毒科屬的DNA病毒，在自然界中廣泛存在，正常人群中自然感染普遍，發(fā)達(dá)國(guó)家人群血清CMV抗體檢出率約4060，發(fā)展中國(guó)家超過(guò)901。人是人類(lèi)CMV的唯一宿主，可累及肺、腎、肝、腸道、視網(wǎng)膜等臟器，無(wú)臨床癥狀者稱(chēng)無(wú)癥狀性CMV感染（或隱性CMV感染），出現(xiàn)臨床癥狀者稱(chēng)癥狀性CMV感染或CMV病。健康人群CMV感染多為隱性感染或癥狀輕微，在新

2、生兒、器官移植受者、愛(ài)滋病等免疫功能低下的人群，CMV感染可引起嚴(yán)重臨床癥狀，如致命的間質(zhì)性肺炎，致盲的CMV視網(wǎng)膜炎2。丙氧鳥(niǎo)苷、膦甲酸鈉等抗CMV藥物均是病毒抑制劑，病毒的清除有賴(lài)機(jī)體的免疫功能，現(xiàn)將有關(guān)CMV感染免疫應(yīng)答的進(jìn)展作一綜述。1體液免疫CMV多種病毒蛋白具有抗原性，可引起體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生多種抗體。無(wú)論隱性或顯性感染，機(jī)體感染CMV后一般均可產(chǎn)生正常的抗體反應(yīng)，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為只有抗體存在不足以防止CMV感染，因?yàn)轶w內(nèi)有較高水平抗體者仍可感染CMV和發(fā)病。CMV通常與宿主細(xì)胞結(jié)合，抗體不易對(duì)其發(fā)生作用，主要通過(guò)激活補(bǔ)體及抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒殺傷細(xì)胞起免疫拮抗作用3。器官移植術(shù)后應(yīng)用

3、大劑量的高效抗CMV免疫球蛋白可延長(zhǎng)CMV病潛伏期，減少?lài)?yán)重CMV病4。2細(xì)胞免疫21T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫59細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL，CD8淋巴細(xì)胞的一種表型）通過(guò)“HLA限制性”識(shí)別方式識(shí)別高表達(dá)HLA-類(lèi)抗原的受感染細(xì)胞，在抗腫瘤、抗病毒中起極其重要的作用，缺乏CMV-特異性CTL的腎移植受者CMV感染后可發(fā)展為嚴(yán)重CMV病。過(guò)繼免疫表明CMV-特異的CTL可降低CMV感染率、發(fā)病率，減輕臨床癥狀。Walter等給骨髓移植受者輸注CMV-特異性的T淋巴細(xì)胞，重建細(xì)胞免疫功能，可以明顯降低術(shù)后CMV感染率和死亡率。Berg等報(bào)道腎移植受者CMV感染后活性淋巴細(xì)胞免疫表型CD8HLADR

4、、CD56HLA-DR細(xì)胞數(shù)的變化與感染康復(fù)有關(guān)，升高者自然康復(fù)，持續(xù)低下者病毒持續(xù)復(fù)制，可發(fā)展為CMV病?？共《局委熜Чc機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。Hazzan等也報(bào)道機(jī)體對(duì)CMV感染存在免疫記憶應(yīng)答。CMV激活的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如干擾素、IL-2、LFA-3、ICAM-1等，擴(kuò)大免疫效應(yīng)。22自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫1012NK細(xì)胞通過(guò)“丟失自我(self-missing)”的識(shí)別方式，識(shí)別HLA抗原表達(dá)低下或不表達(dá)的靶細(xì)胞以及HLA抗原突變的靶細(xì)胞，與T淋巴細(xì)胞相互補(bǔ)充，構(gòu)成機(jī)體的免疫監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)，在抗腫瘤、抗病毒中起極其重要的作用。CMV感染的動(dòng)物模型研究表

5、明，缺乏NK細(xì)胞可發(fā)生致命的CMV病，而NK細(xì)胞被動(dòng)免疫可防止致命性CMV感染的發(fā)生。NK細(xì)胞低下的骨髓移植受者CMV感染后預(yù)后差。Berg等研究發(fā)現(xiàn)，CMV感染后機(jī)體NK細(xì)胞活性免疫亞型CD56HLA-DR細(xì)胞數(shù)增多，細(xì)胞毒活性增高。23CMV逃避T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫攻擊1315CMV在與機(jī)體免疫應(yīng)答斗爭(zhēng)的過(guò)程中，產(chǎn)生了多種機(jī)制逃避T淋巴細(xì)胞的攻擊：CMV感染引起CD8淋巴細(xì)胞升高、CD4淋巴細(xì)胞下降，抑制機(jī)體免疫功能13；干擾受感染細(xì)胞HLA-抗原分子的表達(dá)或產(chǎn)生HLA-抗原同源物，使CTL不能識(shí)別受感染細(xì)胞，破壞免疫應(yīng)答，逃避CTL的殺傷作用；抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。CMV可通過(guò)多種機(jī)制影響

6、HLA-類(lèi)抗原分子的表達(dá)。Hengel等利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)證實(shí)CMV-US1-US15基因編碼的蛋白，可影響抗原轉(zhuǎn)運(yùn)子將HLA-類(lèi)抗原分子多肽從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的能力，并誘導(dǎo)產(chǎn)生TAP異構(gòu)體，使之喪失與HLA-類(lèi)抗原分子重鏈結(jié)合的能力。CMV-US11編碼的分子量32 000的糖蛋白可選擇性的將HLA-類(lèi)抗原分子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)回胞漿，加速其降解。CMV還可能降低HLA-類(lèi)抗原分子的穩(wěn)定性，下調(diào)受感染細(xì)胞的HLA-分子的表達(dá)。另外CMV可以編碼產(chǎn)生HLA-分子同源物，這些蛋白可以與HLA-類(lèi)分子的2微球蛋白及其它蛋白結(jié)合。干擾CTL對(duì)受感染細(xì)胞的識(shí)別。24CMV逃避NK細(xì)胞的攻擊16最近的研究表明，C

7、MV-UL18在受感染細(xì)胞表面可編碼一種充當(dāng)NK細(xì)胞受體的蛋白質(zhì)，逃避NK細(xì)胞的免疫攻擊。25CMV疫苗研究進(jìn)展17191976年Balfour等就曾研究CMV減毒活疫苗，但效果不佳，而且可能導(dǎo)致隱性感染及誘發(fā)慢性疾病。晚近的研究顯示，T淋巴細(xì)胞可識(shí)別CMV-PP65、gB糖蛋白、IE1、CMV-PP71等多種CMV蛋白，并產(chǎn)生增殖反應(yīng)，利用CMV結(jié)構(gòu)蛋白制造蛋白疫苗引起了國(guó)外學(xué)者的興趣，目前已成功制備CMV-PP65、gB蛋白疫苗。給器官移植受者CMV疫苗主動(dòng)免疫，將成為預(yù)防術(shù)后CMV感染的重要方法。26CMV感染免疫應(yīng)答的監(jiān)測(cè)20早期采用體外細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)用MMT法、51Cr測(cè)定法、酶釋放法

8、等測(cè)定CTL、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，技術(shù)操作復(fù)雜，重復(fù)性差。由于CTL、NK細(xì)胞的活性與外周血淋巴細(xì)胞中活性免疫表型CD8HLA-DR、CD56HLA-DR細(xì)胞數(shù)正相關(guān)，現(xiàn)在多采用流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血淋巴細(xì)胞免疫表型評(píng)估其細(xì)胞毒活性。結(jié)語(yǔ)CMV感染后免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展，使我們對(duì)CMV有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，臨床中對(duì)器官移植受者術(shù)后進(jìn)行免疫學(xué)監(jiān)測(cè)，有利于預(yù)測(cè)CMV感染和CMV病，可為CMV感染受者使用免疫抑制劑提供免疫學(xué)依據(jù)。許元文（中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科廣州，510080）余學(xué)清（中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科廣州，510080）參考文獻(xiàn)1，Muller GA，Muller CA，Einse

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