奧美拉唑腸溶片的臨床前研究

1、一、立項(xiàng)奧美拉唑【Omep razo le,簡(jiǎn)稱OPZ，化學(xué)名為52甲氧基222 (42甲氧基23, 52二甲基222吡啶) 甲基亞磺?；?1H 2苯并咪唑( ) 】為第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。其化學(xué)穩(wěn)定性好, 對(duì)組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿、食物及刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌均有強(qiáng)而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面, 比H2 受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好, 具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優(yōu)點(diǎn)。該藥無嚴(yán)重的副作用, 耐受性良好,適用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓2艾氏綜合癥, 是目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中療效最強(qiáng)者之一。奧美拉唑是由瑞典A STRA 公司研究開發(fā)

2、的, 于1988 年上市, 到1992 年已有65個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用。1998 年銷售額為40. 47 億美元, 按單一藥品銷售額計(jì)列第一位, 國(guó)家“九五”計(jì)劃曾將該藥列為二類新藥開發(fā)項(xiàng)目。目前國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)廠家有: 常州四藥制藥有限公司、海南三葉藥業(yè)有限公司、康恩貝金華生物制藥廠和華義精細(xì)化工(華東醫(yī)藥集團(tuán)) 等二、劑型的選擇：片劑三、處方的研究：奧美拉唑 10g ，預(yù)膠化淀粉 20，微晶纖維素 10g ，乳糖 30g ，羧甲基淀粉鈉 5g ，碳酸氫鈉 5g ，聚維酮 1g ，硬脂酸鎂 0.5g ，制成 1000片四、制備工藝研究：1合成方法奧美拉唑最早的合成專利報(bào)道于1979 年。奧美拉唑結(jié)構(gòu)分為

3、苯并咪唑和吡啶兩部分, 雖然其合成包括了許多步驟, 但合成方法大致可分為兩大類1. 1縮合直接制備該類合成方法是由甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽和烷氧基吡啶金翁鹽縮合直接制備。反應(yīng)溫度一般在0 120, 取決于所用堿金屬離子M 和組分X, 溶劑的沸點(diǎn)是最佳操作溫度,收率72%。1. 2硫醚氧化制備先合成硫醚(II ) , 再將硫醚氧化制備成 , 有4 條合成路線:(1) 由52甲氧基21H 2苯并咪唑222甲硫醚堿金屬鹽和22氯23, 52二甲基242甲氧基吡啶制備II, 再氧化得。(2) 由甲氧基鄰苯二胺和 (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基) 甲基2硫代甲酸制備II , 收率為75

4、% 3, 5 ; 或由甲氧基鄰苯二胺和 (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基) 甲基2硫代甲酸酯制備II , 收率90% 以上6, 7 , 再氧化得。(3) 由22氯252甲氧基苯并咪唑和42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基甲硫醇醚化得II 3, 8 , 再氧化得。(4) 由22巰基252甲氧基2苯并咪唑(III ) 和22氯甲基23, 52二甲基242甲氧基吡啶(IV ) 的鹽酸鹽制備II , 反應(yīng)不用質(zhì)子受體。反應(yīng)溫度一般在0150, 溫度取決于所用溶劑的沸點(diǎn), 反應(yīng)時(shí)間在0. 5h 12h, 收率85% , II 再氧化得。此該類合成方法最后一步都是將II 氧化成。常用的氧化劑列入

5、表1。其中間氯過氧化苯甲酸最為常用。但序號(hào)3 選用的氧化劑較佳, 不僅反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、快捷、收率高, 且對(duì)環(huán)境無污染, 反應(yīng)后產(chǎn)物也不帶毒性; 序號(hào)5 選用的氧化劑雖使反應(yīng)操作簡(jiǎn)單, 反應(yīng)要求也不高, 但過量的雙氧水易使亞砜進(jìn)一步氧化, 使用溶劑二氯甲烷對(duì)環(huán)境有害, 另外, 催化劑V 2O 5 使產(chǎn)品帶有毒性。2重要中間體的合成2. 1III 的合成以對(duì)甲氧基苯胺為原料, 經(jīng)乙?；⑾趸磻?yīng)得42甲氧基222硝基乙酰苯胺, 收率85%; 再水解得42甲氧基222硝基苯胺(V ) , 收率90. 5% , m. p. 122 124。V 經(jīng)還原、環(huán)合可得III。(1) 還原、環(huán)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行第一

6、步還原有兩種方法: 一為用氯化亞錫還原, 但操作復(fù)雜、輔料貴、“三廢”多、單耗大, 收率只有42% 62%; 二為用Raney N i 催化氫化,雖然收率較高(84% ) ,“三廢”較少, 但需345kPa 551kPa 的氫氣, 生產(chǎn)場(chǎng)所必須防爆防火, 后處理需高真空減壓蒸餾, 生產(chǎn)上有一定困難。第二步環(huán)合文獻(xiàn)21 用二硫化碳和氫氧化鉀在85% 乙醇溶液中回流完成, 反應(yīng)溫度高, 溶媒體積大, 產(chǎn)品純化需柱層析, 收率也較低(72% ) , 批量生產(chǎn)存在較大困難, 特別是由于中間體42甲氧基21, 22苯二胺(VI ) 極易氧化, 室溫存放變色很快。分步反應(yīng)對(duì)終產(chǎn)物的質(zhì)量和收率帶來較大影響。

7、 (2) 還原、環(huán)合一鍋燴V 用鐵粉還原得到VI ; 不經(jīng)分離, 加入乙氧基荒酸鉀直接縮合閉環(huán)制備III , 兩步總收率為94%; 或以水為溶媒, V 中加入硫化堿, 用聚乙二醇作催化劑, 30條件下與二硫化碳環(huán)合合成III , 實(shí)質(zhì)上是以聚乙二醇為催化劑的相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。兩步反應(yīng)一鍋燴, 中間體VI 不必分離, 不僅在生產(chǎn)中避免了高真空蒸餾和VI 的氧化損失, 提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率, 且原料價(jià)廉易得, 生產(chǎn)成本低, 易工業(yè)化。2. 2IV 的合成(1) 以22甲基乙酰乙酸乙酯為原料和液氨在80條件下, 高壓反應(yīng)14h 得32氨基222甲基222丁烯酸乙酯, 收率99%; 再和22甲基丙二酸二乙酯

8、環(huán)合, 制得42羥基23, 5, 62三甲基22 (1H ) 2吡啶酮, 收率76%; 然后和磷酰氯在高壓下150反應(yīng)4h 得到2, 42二氯23, 5, 62三甲基吡啶, 收率95%;選擇性氫解得到42氯22, 3, 52三甲基吡啶 (Ï )。Ï 氧化成相應(yīng)的N-氧化物, 再與醋酐, 甲醇鈉, 亞磺酰氯反應(yīng)制得IV或者Ï 先與甲醇鈉反應(yīng)得到42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶; 再氧化成相應(yīng)的N -氧化物; 然后與醋酐, 亞磺酰氯反應(yīng)制得IV(2) 以2, 3, 52三甲基吡啶(TM P) 為原料, 氧化得到相應(yīng)的N 2氧化物; 再選擇性硝化成42硝基衍生物;

9、 硝基被甲氧基取代成42甲氧基22, 3, 5- 三甲基吡啶2N 2氧化物; 然后與醋酐, 亞磺酰氯反應(yīng)制得IVIV 的合成方法一所用的基本原料為22甲基乙酰乙酸乙酯和22甲基丙二酸二乙酯, 目前國(guó)內(nèi)尚無廠家生產(chǎn), 同時(shí)工藝路線較長(zhǎng), 總收率低, 成本高。合成方法二所用的基本原料為TM P, 它可以從煤焦油或巖頁油中分離精制得到, 或用合成的方法制備, 該原料市場(chǎng)上有售, 且以TM P 為起始原料制備IV , 工藝成熟, 總收率較高(約為40% )。因此方法二較佳。3對(duì)合成方法的評(píng)價(jià)第一類合成方法中化合物甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽的制備要求在低溫下進(jìn)行,因而使用丁基鋰作原料, 該物質(zhì)非

10、常昂貴, 且遇到水或氧就分解, 操作條件苛刻, 反應(yīng)收率低。第二類合成方法路線(1) 與第一類合成方法相類似。路線(2) 用 (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基) 甲基2硫代甲酸制備II 時(shí), 需在酸性條件操作, 而II 中的亞胺基具有酸性, 次胺基具有堿性, 在酸性條件下II 不穩(wěn)定, 致使產(chǎn)品質(zhì)量不好; 用 (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基) 甲基2硫代甲酸酯制備II 時(shí),只需在中性條件下進(jìn)行, 收率在90% 以上。路線 (2) 該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短, II 的產(chǎn)率較高,反應(yīng)條件溫和。但 (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基) 甲基2硫代甲酸(或硫代甲酸酯) 制備困難, 工

11、藝路線較長(zhǎng), 后處理麻煩, 收率也低。路線(3) 合成II 已有專利文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo), 但相對(duì)來說其合成等價(jià)物不易得到。路線(4) 中III 和IV 的鹽酸鹽反應(yīng)屬于S N 2 反應(yīng), 巰基是可極化性高、堿性弱的反應(yīng)基團(tuán), 親核性較強(qiáng)。且III 的制備條件溫和, IV 的制備工藝成熟, 因此, 路線(4) 具有合成路線短, 收率高的優(yōu)點(diǎn)。4、對(duì)N-氧化反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn),并作出實(shí)驗(yàn)如下:4.1實(shí)驗(yàn)部分4.1. 1主要試劑及規(guī)格2, 3, 52三甲基吡啶(99. 5% , 浙江上虞三和醫(yī)藥化工有限公司提供) , 磷鎢酸(自制) , 30% 雙氧水(浙江臨安化工二廠提供) , 甲醇鈉(28% , 浙江上虞三和

12、醫(yī)藥化工有限公司提供) , 甲磺酸酐(浙江華義醫(yī)藥有限公司提供) , 22巰基252甲氧基苯并咪唑 (99. 5% , 浙江上虞三和醫(yī)藥化工有限公司提供) , 間氯過氧苯甲酸(華東制藥廠提供) , 溶劑二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿及丙酮等均為分析純.4.1. 2分析儀器及型號(hào)Elect ro thermal IA 9200 型熔點(diǎn)儀, AVANCEDMX500 型核磁共振儀, HP5989A 質(zhì)譜儀,N ico let5DX 型紅外光譜儀,Heraeu s Rap id CHN 2O 型元素分析儀.4.1. 3典型實(shí)驗(yàn)4.1. 3. 12, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物(2) 將2, 3,

13、52三甲基吡啶(87. 2 g, 0. 72 mo l) , 磷鎢酸(7. 2g, 3. 15 mmo l) 加到250 mL 三口燒瓶中, 攪拌加熱至90, 緩慢滴加30% H2O 2 (92. 2 g, 0. 81 mo l) ,約2 h 滴加完畢, 繼續(xù)保溫反應(yīng)16 h, 反應(yīng)完畢, 加入少量水合肼使過量的過氧化氫分解, 然后減壓蒸餾, 將水分盡可能除去, 剩余物可直接用于硝化反應(yīng). 如有必要, 可以不進(jìn)行減壓蒸餾, 而是加入適量的二氯甲烷萃取, 無水硫酸鎂干燥, 濃縮得96. 6 g白色固體產(chǎn)物(2) , 收率達(dá)97. 8%. mp: 41 42. (文獻(xiàn) 7 值: 40 42)4.1

14、. 3. 22, 3, 52三甲基242硝基吡啶2N 2氧化物(3)將化合物(2) (54. 8 g, 0. 4 mo l) 加到500 mL三口瓶中, 緩慢倒入48 mL 濃硫酸, 攪拌加熱至90, 滴加70 mL 濃硫酸與82. 6mL 65% 濃硝酸的混合液, 1. 5 h 滴加完畢, 保溫反應(yīng)5 h, 反應(yīng)完畢,冷卻至0, 分出下層混酸層回用, 上層物倒入冰水中, 用5% 碳酸鈉水溶液中和, 并用乙酸乙酯萃取,分出有機(jī)相, 無水硫酸鎂干燥, 溶劑濃縮至干, 得68. 5 g 淡黃色固體( 3) , 收率94. 1% , mp: 6971. (文獻(xiàn) 7 值: 68 70) 1. 3. 3

15、42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物(4)將化合物(3) (49. 2 g, 0. 27 mo l) 和105 mL28% 的工業(yè)甲醇鈉溶液加到500 mL 無水甲醇中, 攪拌加熱至回流, 反應(yīng)3 h, 減壓蒸餾回收溶劑至干, 冷卻至室溫, 加入5% 碳酸鈉水溶液, 調(diào)節(jié)pH 至8, 用100 mL ×2 的二氯甲烷萃取, 合并有機(jī)層, 無水硫酸鎂干燥, 濃縮回收溶劑至干, 得43 g 黃色油狀物(4) , 無需精制可直接用于下一步反應(yīng). 1. 3. 4甲磺酸(42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基) 2甲酯(5) 將上一步反應(yīng)粗品(4) (43 g, 0. 26m

16、o l) , 400 mL 氯仿和甲磺酸酐67 g (0. 39 mo l) 混合, 攪拌加熱至回流, 反應(yīng)5 h, 回收氯仿, 加入100mL 異丙醇, 濃縮至干, 再加入100 mL 異丙醇, 冷凍, 抽濾得48 g 白色固體甲磺酸酯( 5) , HPLC (9911% ) , 兩步收率為71. 8% ,mp: 111 112. 四種光譜圖確證結(jié)構(gòu)如下:1H2NMR (DM SO ) D ( 10- 6 ) : 2. 33 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 40 ( s, 3H, CH3 ) , 3. 38 ( s, 3H, SO 2CH3 ) , 4. 03 ( s, 3H, CH

17、3 ) , 5. 53 ( s, 2H, CH2 ) , 8. 65 ( s, 1H, pyridine H ) ;M S (m öe ) : 246 (M + , 100% ) , 167 (M + - SO 2CH3, 12% ) ; IR 光譜( 溴化鉀壓片) ( cm - 1 ) : 3 008 (CH3 ) , 2 915 (CH3) , 2 621 (CN ) , 1 367 (SO 2) , 1 190 (CH3O ) ;元素分析: C (% )、H (% )、N (% ) 質(zhì)量分?jǐn)?shù)理論值: 48. 96, 6. 16, 5. 71; 實(shí)測(cè)值: 48. 88, 6. 1

18、8, 5. 73. 1. 3. 552甲氧基222 (42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基) 2亞甲硫基21H2苯并咪唑(6) 化合物(5) (29. 4 g, 0. 12 mo l) , 22巰基252甲氧基苯并咪唑 ( 21. 6 g, 0. 12 mo l) 與300 mL 無水甲醇混合, 攪拌, 加熱至回流, 緩慢加入50 mL 工業(yè)甲醇鈉溶液,加畢繼續(xù)回流反應(yīng)1 h, 反應(yīng)完畢回收溶劑, 加入20 mL 丙酮, 冷凍抽濾, 得30. 8 g 白色固體(6) , 收率: 78% , mp: 118 119. ( 文獻(xiàn) 3 值: 118119)1H2NMR (DM SO ) D( 1

19、0- 6 ) : 2. 20 2. 27 ( s, 6H, CH3) , 3. 73 3. 77 ( s, 6H, OCH3) , 4. 65 ( s, 2H, CH2 ) , 6. 75 7. 36 (m , 3H, benzene H ) , 8. 18 ( s , 1H, pyridine H) , 10. 2 ( s, 1H, NH) ;M S (m öe) : 330 (M + , 100% ) , 180 (M + - C9H12NO , 27% ).4.1. 3. 6奧美拉唑(1) 化合物(6) (16. 5 g, 0. 05mo l) 與165 mL 二氯甲烷混合,

20、攪拌, 用干冰冷卻至- 20以下, 緩慢滴加間氯過氧苯甲酸(8. 6 g, 0105mo l) 和50 mL 二氯甲烷的混合液, 約1 h 滴畢, 于- 25 - 20保溫反應(yīng)2 h, 隨后加入碳酸鈉 (10. 6 g, 0. 1mo l) 和200mL 水, 攪拌0. 5 h, 分出有機(jī)層, 并用200 mL ×3 水洗滌, 無水硫酸鎂干燥, 濃縮, 加入100mL 乙腈, 冷凍, 抽濾, 得14. 4 g 白色粉末狀晶體(1) , 收率: 83. 2% ,mp: 150. 5 155. 0. (文獻(xiàn) 3 值: 147 150)1H2NMR (DM SO ) D( 10- 6 )

21、: 2. 09 2. 20 ( s, 6H, CH3 ) , 3. 68 3. 81 ( s, 6H, OCH3 ) , 4. 674. 78 (m , 2H, CH2 ) , 7. 05 7. 56 (m , 3H, ben2zene H) , 8. 19 ( s, 1H, pyridine H) , 13. 44 ( s, 1H, NH ) ; M S (m öe ) : 330 (M + , 100% ) , 196 (M + - C9H12NO , 15% ).4.2結(jié)果與討論4.2. 1催化劑用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響表1 為催化劑用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響. 表1 中,原料2, 3,

22、 52三甲基吡啶的投料均為12. 1 g (0. 1mo l) , 30% H2O 2 12. 8 g (0. 11 mo l). 由表1 可知,催化劑的存在大大加快了反應(yīng)速度.4.2. 2硝化反應(yīng)條件的確定本實(shí)驗(yàn)的硝化反應(yīng)采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65% 的濃硝酸和98% 的濃硫酸為硝化劑, 主要考察了反應(yīng)溫度和濃硝酸用量對(duì)收率和產(chǎn)品質(zhì)量的影響, 并用薄層色譜跟蹤檢測(cè)反應(yīng)程度, 獲得了比較適宜的硝化反應(yīng)條件, 結(jié)果見表2 和3.表2 中, 2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物的投料為13. 8 g (0. 1 mo l) , 濃硝酸20. 7 mL , 濃硫酸40 mL.由表2 可知, 反應(yīng)溫度過低

23、, 反應(yīng)進(jìn)行慢, 甚至反應(yīng)不完全, 溫度過高, 有二硝化物雜質(zhì)產(chǎn)生, 使得收率下降, 比較適宜的硝化溫度為90 95.表3 中, 2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物的投料為13. 8 g (0. 1 mo l). 由表3 可知, 在反應(yīng)溫度9095, 硝酸與2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物摩爾比為31 時(shí), 收率最高.4.2. 3不同堿對(duì)縮合反應(yīng)的影響不同的堿由于其堿性強(qiáng)弱不同, 對(duì)于磺酸基的離去有比較大的影響, 在此試驗(yàn)了幾種堿對(duì)反應(yīng)的影響. 結(jié)果表明, 甲醇鈉、乙醇鈉是比較適宜的堿, 具體結(jié)果見表4.4.3結(jié)論1) 2, 3, 52三甲基吡啶氧化反應(yīng)過程中, 以磷鎢酸為催化劑

24、, 不用溶劑, 直接用30% H2O 2 進(jìn)行氧化, 省去了溶劑醋酸, 節(jié)省了成本;2) 硝化反應(yīng)的最佳條件為: 用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%的濃硝酸和98% 的濃硫酸為硝化劑, 硝化溫度9095, 硝酸與2, 3, 52三甲基吡啶2N 2氧化物摩爾比31, 可獲得94% 以上的收率;3) 對(duì)于縮合反應(yīng)所用的堿, 如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀均是容易獲得的有機(jī)堿, 從工業(yè)化角度考慮, 本反應(yīng)最適宜的堿為甲醇鈉;4) 以2, 3, 52三甲基吡啶為原料, 經(jīng)氧化、硝化、甲氧基化、甲磺酸酐重排, 不經(jīng)過水解、氯化兩步反應(yīng), 與22巰基252甲氧基苯并咪唑縮合即可得硫醚,再氧化得奧美拉唑, 總收率為42. 9%

25、 (按文獻(xiàn)報(bào)道的每一步的最高收率計(jì)算, 總收率為38% ). 本工藝具有反應(yīng)條件溫和, 操作簡(jiǎn)單, 反應(yīng)路線短等優(yōu)點(diǎn),具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景.5、以苯并咪唑物和氯甲基物為起始原料,采用肖國(guó)民等(1996)的合成路線 (該法的試驗(yàn)收率約為90% ) ,研究硫醚氧化為OPZ的工藝,目的是改進(jìn)OPZ的合成工藝,以達(dá)到提高收率進(jìn)而提高生產(chǎn)效率的目的。5.1試驗(yàn)部分5.1. 1試劑與儀器主要原料和試劑: 52甲氧基222巰基21H2苯并咪唑,自制,w (C8H8ON2 S) 98%; 22氯甲基242甲氧基23, 52二甲基吡啶,自制, w (C9 H16ONCl) 98%;間氯過氧苯甲酸 (C7H5

26、O3 Cl) ,常州寶康醫(yī)化公司,分析純。二氯甲烷(CH2Cl2 ) ,甲醇(CH3OH) ,乙醇(C2 H5OH) ,乙酸(CH3 COOH) ,甲酸甲酯(HCOOCH3 ) ,乙酸乙酯(CH3 COOC2 H5 ) , 氫氧化鈉 (NaOH) ,硫酸鈉(Na2 SO4) ,碳酸氫鈉(NaHCO3 ) ,以上均為分析純;氨水(NH3 ·H2O) ,化學(xué)純。儀器設(shè)備:傅立葉紅外光譜儀Nicolet560 型, 質(zhì)譜計(jì)HP 5989 型, 高效液相色譜儀SY5020型,核磁共振儀AC2P200型,顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀XRO21型, Heraeus Rap id CHN2O型元素分析儀。5.1

27、. 2試驗(yàn)操作5.1. 2. 1縮合反應(yīng)制備硫醚500 ml三頸圓底燒瓶1只,安裝攪拌輪、0100的溫度計(jì)和加液管,置于恒溫水槽中。燒瓶?jī)?nèi),加入苯并咪唑物26. 8 g(0. 15 mol) 、去離子水30ml、NaOH6. 0 g(0. 15 mol)和乙醇200 ml,攪拌溶解后,加入氯甲基物33. 3 g(0. 15 mol) ,加熱攪拌回流3 h。反應(yīng)完畢,冷卻,過濾,濾液用36%乙酸調(diào)至pH值= 7,加入去離子水適量,用乙酸乙酯萃取4次,合并有機(jī)層,水洗,無水Na2 SO4干燥。過濾,濾液回收溶劑后,析出固體,得硫醚粗品。用乙酸乙酯重結(jié)晶,得米黃色固體。5.1. 2. 2氧化反應(yīng)制備

28、OPZ500 ml三頸燒瓶1只,安裝攪拌輪、- 5050的溫度計(jì)和加液管,置于冰鹽浴槽中。另取200 ml燒杯1只,加入二氯甲烷45 ml、乙醇12 ml、間氯過氧苯甲酸24. 6 g(0. 1 mol) ,備用。三頸燒瓶?jī)?nèi),加入二氯甲烷170 ml、如上制備的硫醚32. 8 g (0. 1 mol) ,溶解后加入NaH2CO3 8. 4 g (0. 1 mol) 、去離子水115 ml,冷卻至- 5。將上述間氯過氧苯甲酸溶液,沿加液管,用2. 5 h從液面下指向葉輪的末端添加至被快速攪拌的硫醚溶液中。反應(yīng)畢,添加5的去離子水115 ml和50%的NaOH溶液15 ml到反應(yīng)物中。溶液在05

29、保持30 min,有相分離后棄去二氯甲烷層。在15 的真空下(50 mmHg)濃縮水層2 h,除去大部分殘留的二氯甲烷。加入乙醇,調(diào)節(jié)其含量至15% (體積比) 。5.1. 2. 3 OPZ的結(jié)晶和回收在30 min內(nèi),從液面下添加40%的甲酸甲酯6 mL調(diào)節(jié)pH值,保持混合物20 min,使內(nèi)部溫度升至20 。投放晶種0. 5 g,用7 h從液面下添加剩余的甲酸甲酯10 ml,至pH值= 9. 0,過濾粗產(chǎn)品,用0. 1%的氨水50 ml洗滌,接著用甲醇40 ml洗滌。在20 下,用乙酸重結(jié)晶。在5 以下保持30 min后,過濾所得固體,用50%的甲醇溶液30 ml洗滌,真空干燥(50 mm

30、Hg, 3035 )后,得到純的白色固體(99. 8% ,用高效液相色譜分析測(cè)定) 。5.1. 3反應(yīng)產(chǎn)物的譜圖分析5.1. 3. 1硫醚的1 H2NMR和MS譜圖分析1 H2NMR (DMSO2d): 2. 20 - 2. 27 ( s, 6H, CH3 ) , 3. 73 - 3. 77 ( s, 6H, OCH3 ) , 4. 65 ( s, 2H, CH2 ) , 6. 75 - 7. 36 (m, 3H, benzeneH) , 8 . 18 ( s, 1H, pyridine H) , 10. 2 ( s, 1H, NH) 。MS (m / e) : 330 (M+ , 100%

31、) , 180 (M+ - C9H12NO, 27% ) 。1. 3. 2OPZ的1 H2NMR和MS譜圖分析1 H2NMR (DMSO2d): 2. 09 2. 20 ( s, 6H, CH3 ) , 3 . 68 3. 81 ( s, 6H, OCH3 ) , 4. 674. 78 (m, 2H, CH2 ) , 7. 057. 56 (m, 3H, benzene H) , 8. 19 ( s, 1H, pyridine H) , 13. 44 ( s, 1H, NH) 。MS (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 196 (M+ 2C9H12NO, 15% ) 。

32、2均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化合成工藝及結(jié)果根據(jù)反應(yīng)特點(diǎn)設(shè)計(jì)五項(xiàng)因素: 物料配比(X1 ) , mol (硫醚) : mol (間氯過氧苯甲酸) = 1 0. 811. 2;反應(yīng)液pH值(X2 ) , 7. 09. 0;氧化劑添加時(shí)間(X3 ) , 1. 53. 5 h;反應(yīng)溫度(X4 ) , - 155 ;保溫時(shí)間(X5 ) , 0. 55. 0 h。每項(xiàng)因素設(shè)計(jì)10個(gè)水平,共10項(xiàng)實(shí)驗(yàn),每項(xiàng)重復(fù)3次,因素和水平表示如表1 10, 11 。根據(jù)表1均勻設(shè)計(jì)方案進(jìn)行試驗(yàn),所得目的產(chǎn)物OPZ(粗品)的試驗(yàn)結(jié)果,見表2。采用“均勻設(shè)計(jì)回歸及其優(yōu)化系統(tǒng)”程序?qū)Ρ? 數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,得回歸方程: Y =41410271

33、 - 4. 617063X1 - 0. 359047X2 - 0. 097319X3 -01009923X4 + 0. 339126X5 + 2. 180342X12 + 0. 021456X22 +01020631X32 - 0. 001047X42 - 0. 054192X52。將均勻設(shè)計(jì)的擬合值,代入上述方程,得到各次試驗(yàn)的計(jì)算值,其與試驗(yàn)值的絕對(duì)誤差和相對(duì)誤差,見表3。該方程的相關(guān)系數(shù)為r = 0. 9987。從均勻設(shè)計(jì)擬合結(jié)果可以看出,計(jì)算值與試驗(yàn)值的最大絕對(duì)誤差為- 0. 034643,最大相對(duì)誤差-5. 5067%。該方程基本上可以用作最優(yōu)工藝條件及其收率的預(yù)測(cè)。在均勻設(shè)計(jì)范圍內(nèi)分別對(duì)上述回歸方程的各個(gè)參數(shù)求極值,得出優(yōu)化后的工藝條件如下: mol (硫醚) mol (間氯過氧苯甲酸) = 11. 0;反應(yīng)液pH值= 7. 5;氧化劑添加時(shí)間=215 h;反應(yīng)溫度= - 5 ;保溫時(shí)間= 3. 0 h。將上述工藝條件用所得方程計(jì)算,擬合得到預(yù)測(cè)收率Y = 92. 63%。再以上述條件進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果見表4。驗(yàn)證試驗(yàn)所得摩爾收率的平均值為92. 07% ,平均相對(duì)誤差為0. 612