郭勤東華理工大學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)研究的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

1、天然產(chǎn)物化學(xué)研究的挑戰(zhàn)和機(jī)遇摘要本文論述了目前我國(guó)天然產(chǎn)物化學(xué)研究中所存在的問(wèn)題以及面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇, 同時(shí)就如何促進(jìn)我國(guó)天然產(chǎn)物的新結(jié)構(gòu)、新功能及其合成化學(xué)等方面的原始性創(chuàng)新研究和相應(yīng)的對(duì)策進(jìn)行了評(píng)述。關(guān)鍵詞天然產(chǎn)物化學(xué)有機(jī)合成生物功能性天然產(chǎn)物化學(xué)是以天然資源為研究對(duì)象, 探討其化學(xué)組成、合成和作用的一門(mén)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究科學(xué), 是從分子水平上研究基因、蛋白的功能, 探索生命奧秘和認(rèn)識(shí)生命活動(dòng)規(guī)律的重要途徑之一1 。天然產(chǎn)物化學(xué)的研究推動(dòng)著有機(jī)化學(xué)、合成化學(xué)、分析化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、植物化學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的進(jìn)步。通過(guò)對(duì)活性天然產(chǎn)物的合成研究, 人們創(chuàng)造了許多新的有機(jī)合成方法和路線, 從而極大地

2、推動(dòng)了現(xiàn)代醫(yī)藥、材料等產(chǎn)業(yè)的發(fā)展, 對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的健康持續(xù)發(fā)展具有重要的意義。一、我國(guó)天然產(chǎn)物化學(xué)研究及其與國(guó)際水平的差距有機(jī)化學(xué)發(fā)展到今天的輝煌, 與天然產(chǎn)物全合成的推動(dòng)作用密切相關(guān)。天然產(chǎn)物為有機(jī)合成化學(xué)提供了超越人類(lèi)想象力的絕妙模板。自然界層出不窮的新結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物為有機(jī)化學(xué)家提供了無(wú)窮的研究思維空間, 為有機(jī)化學(xué)的各分支學(xué)科的發(fā)展提供了最直接的推動(dòng)力2 。應(yīng)該說(shuō), 天然產(chǎn)物全合成的水平體現(xiàn)了一個(gè)國(guó)家有機(jī)化學(xué)的綜合研究實(shí)力。過(guò)去幾十年來(lái), 我國(guó)在天然產(chǎn)物化學(xué)研究中已經(jīng)取得了一些令人注目的成績(jī), 亦形成了一批具有一定研究實(shí)力的研究隊(duì)伍, 在對(duì)天然產(chǎn)物的提取、分離鑒定、合成等方面都達(dá)到了較高的水

3、平。一些研究成果已得到較好的應(yīng)用, 為人類(lèi)健康做出了貢獻(xiàn), 如抗瘧藥物青蒿素3 、抗老年癡呆癥藥物石杉?jí)A甲4 等, 在國(guó)際上贏得了較高的學(xué)術(shù)聲譽(yù)。但是, 目前我國(guó)在天然產(chǎn)物化學(xué)的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究方面與國(guó)際研究水平59 相比, 特別是在學(xué)科高速發(fā)展和相互交叉更為廣泛和深入的今天, 還有較大的差距。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。、11 天然產(chǎn)物化學(xué)研究缺乏深度和廣度。天然產(chǎn)物化學(xué)的研究多數(shù)停留在提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定階段,未能展開(kāi)結(jié)構(gòu)修飾、構(gòu)效關(guān)系及與生命大分子的作用機(jī)理等方面的深入研究。研究對(duì)象多數(shù)局限于陸生植物, 而對(duì)發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)、高活性和新作用機(jī)制化合物幾率高的生物資源如海洋生物、植物, 真菌、

4、微生物、有毒生物和瀕危生物以及其它天然產(chǎn)物資源(如昆蟲(chóng)、兩棲及爬行動(dòng)物) 涉及較少。21 天然產(chǎn)物化學(xué)研究離健康與人口領(lǐng)域國(guó)家戰(zhàn)略目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)尚有相當(dāng)大的距離。進(jìn)入W TO 之后, 我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)面臨著前所未有的嚴(yán)峻挑戰(zhàn), 開(kāi)發(fā)具有我國(guó)獨(dú)立自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥是當(dāng)務(wù)之急。從天然產(chǎn)物中尋找新藥先導(dǎo)物, 進(jìn)而開(kāi)成為藥物,是創(chuàng)新藥物研制的突破口。而目前過(guò)分重視新成分、新結(jié)構(gòu), 不太重視天然產(chǎn)物的生物活性及其應(yīng)用; 過(guò)分重視發(fā)表論文, 不太重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)的研究狀況, 將嚴(yán)重阻礙結(jié)構(gòu)新穎、生物活性顯著、有可能開(kāi)發(fā)成為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)。31 由于天然產(chǎn)物全合成的工作難度高、工作周期長(zhǎng)和

5、投資強(qiáng)度大等原因, 國(guó)內(nèi)對(duì)于天然產(chǎn)物合成研究正日漸式微, 對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物的分離與全合成更少有問(wèn)津, 這與國(guó)際上的發(fā)展趨勢(shì)不相符合, 嚴(yán)重制約了我國(guó)醫(yī)藥及其他涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展。41 天然產(chǎn)物化學(xué)研究中多學(xué)科的交叉和配合沒(méi)有得到應(yīng)有的重視。天然產(chǎn)物研究的相關(guān)學(xué)科(分類(lèi)、化學(xué)、生物、藥理和資源等) 缺乏相互溝通和協(xié)調(diào)。51 天然產(chǎn)物化學(xué)的研究方法學(xué)沒(méi)有重大突破,新技術(shù)的應(yīng)用滯后, 研究思路不夠開(kāi)闊。天然產(chǎn)物化學(xué)成分的研究速度較慢, 效率較低。針對(duì)上述存在的這些問(wèn)題, 國(guó)家自然科學(xué)基金委化學(xué)部于2002 年5 月15- 16 日在北京召開(kāi)了天然產(chǎn)物化學(xué)創(chuàng)新研究研討會(huì)。與會(huì)專(zhuān)家代表共5

6、0 余人, 分別來(lái)自全國(guó)各主要從事天然產(chǎn)物化學(xué)研究的科研院所及高等院校。研討會(huì)就在進(jìn)入21 世紀(jì), 我國(guó)加入W TO 的新形勢(shì)下, 我國(guó)的天然產(chǎn)物化學(xué)研究如何更好地促進(jìn)學(xué)科自身的進(jìn)一步發(fā)展, 如何提高我國(guó)天然產(chǎn)物化學(xué)基礎(chǔ)和應(yīng)用等方面的研究水平, 以及如何為今后我國(guó)民族醫(yī)藥工業(yè)的健康發(fā)展奠定基礎(chǔ), 促進(jìn)健康與人口領(lǐng)域國(guó)家目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)等問(wèn)題展開(kāi)了認(rèn)真的討論。并提出如下的一些對(duì)策和建議。二、天然產(chǎn)物新結(jié)構(gòu)和新功能的原始創(chuàng)新研究11 圍繞國(guó)家戰(zhàn)略目標(biāo)和需求, 強(qiáng)調(diào)源頭創(chuàng)新,加強(qiáng)各學(xué)科間的協(xié)調(diào)配合, 集中和整合有效資源, 鼓勵(lì)應(yīng)用各種生物活性篩選技術(shù)(如高通量生物活性篩選、定向篩選和隨機(jī)篩選相結(jié)合) ,

7、發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎化合物和活性成分, 加速藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。21 積極地開(kāi)展各種快速分離技術(shù)、在線快速結(jié)構(gòu)鑒定等技術(shù), 結(jié)合各種生物活性篩選模型和技術(shù),建立高效、快速、微量天然產(chǎn)物分離、鑒定、活性追蹤和評(píng)價(jià)的集成研究方法。31 積極開(kāi)展海洋生物、真菌、微生物、有毒生物和瀕危生物等發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)、高活性和新作用機(jī)制幾率高的以及國(guó)內(nèi)涉及較少的天然產(chǎn)物資源(如昆蟲(chóng)、兩棲及爬行動(dòng)物) 的化學(xué)成分研究。41 開(kāi)展具有重要藥用活性的天然產(chǎn)物在生物體系中的動(dòng)態(tài)研究, 如血清化學(xué)和化學(xué)生態(tài)學(xué)等。51 建立與高通量篩選相配套的天然產(chǎn)物庫(kù)(包括化合物、組分、提取物等) , 同時(shí)建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)(包括結(jié)構(gòu)信息、活性信息

8、和資源信息等)。三、天然產(chǎn)物新結(jié)構(gòu)和新功能的化學(xué)合成研究11 鼓勵(lì)對(duì)具有重要生理活性和復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)全合成研究, 為進(jìn)一步對(duì)其活性和功能研究奠定基礎(chǔ), 并從中發(fā)展新的有機(jī)合成方法學(xué)。21 積極地開(kāi)展對(duì)有一定合成基礎(chǔ)的具有重要生物活性天然產(chǎn)物開(kāi)展分子結(jié)構(gòu)多樣性的“類(lèi)天然產(chǎn)物”研究。利用有機(jī)合成手段進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)多樣性“類(lèi)天然產(chǎn)物”的研究, 對(duì)于有效地利用自然界賦予人類(lèi)的天然產(chǎn)物多樣性骨架這一重要物質(zhì)財(cái)富, 克服天然產(chǎn)物作為化學(xué)物質(zhì)在活性、毒性和選擇性等方面可能具有的弱點(diǎn)有著很重要的研究意義。31 深入開(kāi)展以天然產(chǎn)物為探針的作用機(jī)理研究是天然產(chǎn)物研究的又一個(gè)重要方面。由于許多活性天然產(chǎn)物

9、都不同程度地與生命體的單元細(xì)胞內(nèi)的大分子發(fā)生著作用, 如何研究它們的生理行為必須通過(guò)化學(xué)修飾手段才能說(shuō)明分子層面的問(wèn)題。要適度開(kāi)展具有重要生理作用天然產(chǎn)物的仿生合成研究, 探索人類(lèi)對(duì)自然界中各種生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。推動(dòng)和支持這樣的課題, 將有助于使我國(guó)的天然產(chǎn)物合成化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的研究走向國(guó)際舞臺(tái)的前沿。41 選擇性地開(kāi)展具有重要生物活性天然化合物的結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系研究, 獲得全面的構(gòu)效信息, 為把有前景的天然活性物質(zhì)發(fā)展成藥物奠定基礎(chǔ)。鼓勵(lì)利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)對(duì)具有重要生理活性的天然產(chǎn)物進(jìn)行生物合成的研究。同時(shí)利用化學(xué)、微生物轉(zhuǎn)化等手段改造豐產(chǎn)天然產(chǎn)物, 發(fā)揮我國(guó)特有的生物和植物資源優(yōu)勢(shì), 進(jìn)

10、行資源導(dǎo)向的生理活性天然產(chǎn)物的合成研究。這些研究工作的開(kāi)展也將有助于從活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)信息出發(fā)設(shè)計(jì)合成天然產(chǎn)物的“類(lèi)天然化合物庫(kù)”。51 鑒于我國(guó)是個(gè)天然資源大國(guó), 并且在中草藥等領(lǐng)域的研究具有悠久的歷史, 如何將我國(guó)的天然產(chǎn)物分離鑒定、化學(xué)合成(包括方法學(xué)研究) 以及生理活性研究緊密地結(jié)合起來(lái), 是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題(包括新的項(xiàng)目組織和協(xié)作模式)。綜上所述, 我們應(yīng)該重視天然產(chǎn)物化學(xué)研究中各個(gè)研究階段工作的開(kāi)展, 同時(shí)也必須有重點(diǎn)地選擇各個(gè)研究階段的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行研究。要充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段和多學(xué)科交叉的方法, 將研究的觸角深入到天然產(chǎn)物的原始出發(fā)點(diǎn), 即與之相關(guān)的生理行為的研究中去, 為后基因組時(shí)代我國(guó)