姜黃素及其衍生物抗菌抗炎作用研究進(jìn)展

1、姜黃素及其衍生物抗菌抗炎作用研究進(jìn)展近年來隨著抗生素的不合理使用，出現(xiàn)了越來越多的耐藥菌，多重耐藥菌已成臨床感染性疾病治療的難題，尤其是對于兒童患者。研發(fā)新型抗菌藥物阻止耐藥菌的產(chǎn)生及傳播已迫在眉睫。姜黃及其多酚類化合物姜黃素具有廣譜抗菌抗炎作用，近年來受到廣泛關(guān)注。研究證實(shí)，姜黃素及其衍生物對細(xì)菌的生長繁殖有抑制作用，并能通過與體內(nèi)不同分子靶標(biāo)相互作用在細(xì)菌介導(dǎo)的感染性疾病中發(fā)揮重要作用1.姜黃素是從姜科植物根莖中提取出來的一種黃色色素，是具有多種生物學(xué)活性的多酚類化合物。自1910年首次從姜黃根莖中分離提取出其活性成分后，許多研究者對其廣泛的藥理作用進(jìn)行了深入的研究。姜黃在古亞洲被用作香料

2、、食用色素、食品保存劑及傳統(tǒng)藥物已有上百年的歷史。數(shù)十年前有學(xué)者指出，姜黃素及其衍生物具有抗菌活性，近期研究發(fā)現(xiàn)其還有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等作用2-4.有研究報道，即使姜黃素?cái)z入達(dá)到12g/d的高濃度對人體幾乎無副作用5.但姜黃素水溶性差，組織生物利用度低6,近年來通過在基本結(jié)構(gòu)上改變部分側(cè)鏈合成衍生物，再與納米粒子結(jié)合制成納米顆粒，或通過不同方式給藥以克服這些缺陷，同時增強(qiáng)其抗菌抗炎活性7-8.姜黃素可以抑制鏈球菌屬、葡萄球菌屬、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌等細(xì)菌的生長，抑制細(xì)菌生物膜形成，增加機(jī)體對細(xì)菌的清除能力，并能通過減少炎癥細(xì)胞聚集、細(xì)胞因子過度表達(dá)及增加活性氧清除能力

3、減少機(jī)體損傷，經(jīng)常被用于細(xì)菌性疾病的治療9-10.姜黃素及其衍生物可以通過多種機(jī)制抑制細(xì)菌生長。研究表明，細(xì)胞分裂蛋白細(xì)絲溫度敏感蛋白Z（FtsZ）初纖維穩(wěn)定性及其類似物在細(xì)菌細(xì)胞分裂過程及形態(tài)多樣性中有顯著作用11,提示FtsZ是藥物治療的靶點(diǎn)。DiptiR等12進(jìn)行的體外研究表明，姜黃素能抑制布拉酵母菌及大腸埃希菌FtsZ初纖維類似物，抑制FtsZ類似物GT喃活性，從而對細(xì)菌造成致死性損傷，抑制細(xì)菌生長繁殖。DaeGY等13對大腸埃希菌進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，最小抑菌濃度（MIC）的姜黃素可致細(xì)菌發(fā)生細(xì)胞膜去極化、鈣離子滲漏、DNA片斷化等凋亡反應(yīng)，并增加細(xì)菌內(nèi)類凋亡蛋白RecA蛋白的表達(dá)。早期

4、研究14指出，RecA對促進(jìn)凋亡作用強(qiáng)于DNAt斷化后SOS修復(fù)反應(yīng)，表明RecA的表達(dá)可促進(jìn)大腸埃希菌細(xì)胞發(fā)生凋亡。姜黃素及其衍生物與某些抗生素聯(lián)用具有協(xié)同作用。姜黃素與氨芐西林、氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)用可降低抗生素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA的MIC；將姜黃素制備成納米粒子可以顯著增加其抗菌活性15-17.此外，姜黃素與氨芐西林聯(lián)合制成固體脂質(zhì)納米粒對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等具有協(xié)同抗菌作用，除降低MIC外，還能減少抗生素用量，降低細(xì)菌耐藥的風(fēng)險18.姜黃素具有光毒性，可作為一種強(qiáng)大的光敏劑在抗菌治療中起作用。YuanJ等19體外研究證實(shí)，被藍(lán)光激活的姜黃

5、素可以增加細(xì)胞內(nèi)氧自由基的數(shù)量，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透性最終導(dǎo)致金黃色葡萄球菌死亡。TononCC等20聯(lián)用姜黃素與藍(lán)光治療踽齒的體外研究進(jìn)一步證實(shí)，該治療方式可以通過抑制群體效應(yīng)基因的表達(dá)，抑制生物膜形成，從而減少臨床分離的變異鏈球菌及標(biāo)準(zhǔn)變異鏈球菌的數(shù)量。近期體外研究姜黃素對牙周細(xì)菌治療作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證，姜黃素可抑制牙周細(xì)菌生物膜的形成并減少細(xì)菌數(shù)量達(dá)到治療目的21.姜黃素及其衍生物能通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性，增加藥物滲透率從而起到殺滅細(xì)菌的作用。Poonam偌22證明，姜黃素能夠增加金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌細(xì)胞膜的滲透性，使更多的藥物進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境進(jìn)而起到殺菌作用。L

6、iLM等23研究姜黃素及其衍生物對肺炎鏈球菌青霉素敏感株、中介株、抵抗株的抗菌作用及分子間的相互作用發(fā)現(xiàn)，姜黃素葡萄糖苷、姜黃素二糖苷和姜黃素對肺炎鏈球菌尤其是青霉素抵抗株有強(qiáng)大的抗菌作用，其機(jī)制主要通過抑制青霉素結(jié)合蛋白，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性以及包膜的選擇性滲透作用最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。絕大多數(shù)的慢性炎癥性疾病，包括呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)感染、心血管系統(tǒng)疾病等都與炎癥免疫功能失調(diào)相關(guān)，姜黃素及其衍生物能與多種炎癥反應(yīng)機(jī)制相互作用而減輕炎癥反應(yīng)24.核轉(zhuǎn)錄因子-kB(NF-kB)和腫瘤壞死因子(TNF3介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用25.姜黃素能減少不同類型細(xì)胞中TNF-%的表

7、達(dá)，抑制其所在的信號通路，可作為TNF口服抑制劑26.另外，姜黃素能通過抑制IKB激酶(IKK)的活性，抑制炎癥起始階段NF-kB的激活及轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)一步減少下游炎癥因子的分泌表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)9.姜黃素及其衍生物還能抑制多種疾病引起的炎癥因子、趨化因子、炎癥蛋白酶等。ChauLT等27在姜黃素衍生物(BHM)C干預(yù)細(xì)胞炎癥模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BHMCS過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)基因表達(dá)進(jìn)一步抑制一氧化氮的合成，也能抑制單核細(xì)胞趨化因子-1(monocytechemotacticprotein-1,MCP-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、TNF-%的表達(dá)與分泌，且此效應(yīng)具有濃度依

8、賴性。PeterPS等28以往研究指出，姜黃素及其衍生物能夠抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、人食管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等炎癥因MIP-1 %子如IL-1B、IL-6、IL-8、TNF-a、MCP-1巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1%macrophageinflammatoryprotein-1姜黃素及其衍生物能在多種病原體引起的炎癥性疾病中發(fā)揮積極作用。既往研究表明，姜黃素能下調(diào)NF-冗BP65,Toll樣受體及髓樣分化因子88(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)的表達(dá)以保護(hù)小鼠胃腸道黏膜免受幽門螺桿菌損害29.XuF等30利用金黃色葡萄球菌感染小鼠造成急性肺損傷模型實(shí)驗(yàn)

9、發(fā)現(xiàn)，姜黃素能減少中性粒細(xì)胞的滲透及I型纖溶酶原激活物抑制因子的活性，降低炎癥因子、趨化因子的分泌水平，此外，姜黃素治療組肺組織中性粒細(xì)胞滲出數(shù)量減少，水腫程度與肺泡壁厚度較未處理組明顯好轉(zhuǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素衍生物CMC2.2何作用于表面活性劑脫輔基蛋白B(surfactantproteinB,SP-B),減輕金黃色葡萄球菌引起的肺損傷，減少炎癥細(xì)胞的聚集、NF-kB的表達(dá)及基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，改善生存率31.關(guān)于姜黃素的研究已有悠久的歷史。多方研究證實(shí)，姜黃素及其衍生物在抗菌及細(xì)菌感染性疾病方面具有顯著效應(yīng)，不僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖，破壞細(xì)胞壁完整性、FtsZ穩(wěn)定性，還能下調(diào)炎癥信號

10、通路，抑制部分細(xì)菌生物膜的形成。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，以納米技術(shù)為主導(dǎo)的制劑可增加藥物的溶解性及生物利用度。此外，姜黃素及其衍生物對多種引起呼吸道疾病的細(xì)菌具有抑制作用等，尤其是肺炎鏈球菌性肺炎在兒童中較為嚴(yán)重，但關(guān)于姜黃素對肺炎鏈球菌的抑菌、抗炎機(jī)制的研究較少，有待進(jìn)一步研究以使姜黃素及其衍生物成為兒童防治細(xì)菌如肺炎鏈球菌引起的炎癥性疾病的有效輔助治療藥物。1GOELA,KUNNUMAKKAARBA,AGGARWABLB,etal.Curcuminascurecumin:fromkitchentoclinicJ.BiochemPharmacol,xx,75（4）:787-809.2TODDAR

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12、mistry,xx,11（11）:1451-1460.5ANANDP,KUNNUMAKKARAAB,NEWMANRA,etal.Bioavailabilityofcurcumin:problemsandpromisesJ.Molecularpharmaceutics,xx,4（6）:807-818.6PENGGR,QIANZY.Drugdeliverysystemsforoveringthebio-availabilityofcurcumin:notonlythenanoparticlemattersJ.Nanomedicine,xx,9（6）:747-750.7VAGHASIYAH,KUMARA,SAWANTK.Developmentofsolidlipidnanoparticlesbasedcontrolledrelease