生物大分子的電紡及其在藥物控釋中的應(yīng)用(

1、生物大分子的電紡及其在藥物控釋中的應(yīng)用基金項(xiàng)目： 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20304013）；浙江省自然科學(xué)基金（Y405029）*通訊作者。E-mail: hljiang 魯遙 蔣宏亮* 朱康杰（浙江大學(xué)高分子科學(xué)研究所，杭州 310027）摘 要：隨著研究者對(duì)于納米技術(shù)以及納米特性研究興趣的不斷增加，近年來(lái)靜電紡絲受到越來(lái)越多的關(guān)注。首先綜述了生物大分子靜電紡絲的研究進(jìn)展，主要包括合成高分子和天然生物大分子的靜電紡絲以及復(fù)合納米纖維的制備，側(cè)重討論了各種生物材料的電紡條件以及與生物醫(yī)用有關(guān)的電紡纖維膜性質(zhì)，例如纖維膜形態(tài)穩(wěn)定性、機(jī)械性質(zhì)以及降解行為等。在此基礎(chǔ)上，綜述了靜電紡絲在藥物控制

2、釋放領(lǐng)域中的應(yīng)用，針對(duì)不同藥物的溶解性質(zhì)，分別討論了其在電紡纖維中的包埋方法以及釋放行為。 關(guān)鍵詞：生物大分子；電紡；控制釋放；同軸電紡中圖分類號(hào) 文獻(xiàn)識(shí)別碼 文章編號(hào) Electrospinning of Biomacromolecules for controlled drug releaseLU Yao JIANG Hong-Liang* ZHU Kang-Jie（Institute of Polymer Science, Zhejiang University, Hangzhou 310027）Abstract: Within the past few years electrospi

3、nning has been paid much attention due to the increasing interests of the researchers in the nanotechnology and the unique properties of the nanomaterials. This review focused on the electrospinning behaviors of biomacromolecules including synthetic biomedical polymers, natural-occurring biopolymer

4、and the composite nanofibrous membranes. The electrospinning parameters of the biomacromolecules and the properties of the electrospun membranes such as the morphological stability, mechanical properties and degradation behavior were discussed in details. In addition, the application of the electros

5、pun membranes for controlled drug release was also included. The incorporation method and the release behavior of the drugs were discussed and summarized, according to the solubility of the drugs. Key words: biomacromolecules; electrospinning; controlled release; coaxial electrospinning引言隨著研究者對(duì)于納米技術(shù)

6、以及納米特性研究興趣的不斷增加，近些年來(lái)靜電紡絲（簡(jiǎn)稱電紡）受到越來(lái)越多的關(guān)注。相比傳統(tǒng)的紡絲技術(shù)，電紡裝置相對(duì)簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，適用的聚合物種類更多，制備出的纖維直徑可以在納米尺度范圍1。這些特點(diǎn)使得電紡技術(shù)被廣泛應(yīng)用于濾膜、催化劑、傳感器以及生物醫(yī)學(xué)工程等領(lǐng)域。典型的電紡裝置如圖1所示。電紡過(guò)程中，作用于噴絲頭和收集器之間的電場(chǎng)力使得聚合物溶液極化，在溶液表面產(chǎn)生靜電排斥作用。當(dāng)電場(chǎng)強(qiáng)度足夠大時(shí)，靜電排斥作用大于溶液表面張力，噴射流便從紡絲頭表面產(chǎn)生。由于噴射流具有很高的比表面積，在其到達(dá)收集器之前，聚合物溶液中的大部分溶劑便已揮發(fā)掉，最終噴射流在收集器上堆積形成纖維膜。電紡過(guò)程主要受三個(gè)因素影響

7、：系統(tǒng)參數(shù)，包括聚合物分子量(MW)、分子量分布和溶液性質(zhì)(粘度、表面張力和電導(dǎo)率等)2；過(guò)程參數(shù)，包括進(jìn)料速率、電壓、噴絲頭與收集器間距以及收集器的運(yùn)動(dòng)特征等3；環(huán)境參數(shù)，包括溫度、空氣流動(dòng)速率以及濕度等4,5。這篇文章中，我們將對(duì)生物大分子的電紡及其在藥物控制釋放等領(lǐng)域中的應(yīng)用作做出綜述。1 電紡生物材料1.1 合成高分子在眾多合成生物聚合物材料中，脂肪族聚酯因其可生物降解、生物相容性和良好的機(jī)械性能成為應(yīng)用最廣的材料。絕大多數(shù)聚酯擁有出色的成纖性能，只需用普通的有機(jī)溶劑溶解后就能很容易地電紡成纖。迄今為止，已經(jīng)有很多可生物降解聚酯被成功地電紡制備得到無(wú)紡纖維膜。這其中包括基于乳酸的聚合物

8、，如聚(乙交酯-丙交酯)(PLGA)6、聚(-己內(nèi)酯)(PCL)7、聚(三甲基碳酸酯)(PTMC)或它們的共聚物8。Fang等9研究了微生物聚酯聚(R)-3-羥基丁酸酯 (PHBV)的電紡條件與電紡纖維的性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)電紡加速了PHBV的結(jié)晶。其它用于電紡的合成生物大分子還有聚氨酯(PU)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(PEVA)以及聚磷腈等。圖1 典型的電紡裝置構(gòu)造圖(出自參考文獻(xiàn)1)Fig.1 Typical configuration of electrospinning setup (reproduction from Reference 1)為了能應(yīng)用于生物醫(yī)藥，電紡膜一個(gè)很重要的要求是在

9、生理環(huán)境下可保持其纖維形態(tài)和多孔性。PLGA電紡膜與37 水介質(zhì)接觸會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的收縮，而半結(jié)晶PCL和PLLA的電紡膜則能夠保持其空間形態(tài)的穩(wěn)定性。圖2顯示了PLGA電紡膜在浸入37 磷酸鹽緩沖溶液(PBS)2 h后發(fā)生了明顯收縮，同時(shí)孔隙率顯著降低。造成這種現(xiàn)象的原因是由于電紡過(guò)程對(duì)聚合物分子鏈的取向作用。對(duì)無(wú)定形聚合物，當(dāng)環(huán)境溫度超過(guò)其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，電紡纖維中的聚合物鏈由取向伸展?fàn)顟B(tài)向無(wú)規(guī)線團(tuán)轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致了纖維膜的收縮；而對(duì)半結(jié)晶聚合物，纖維中的聚合物晶區(qū)可成為鏈段間的物理交聯(lián)點(diǎn)，阻礙聚合物鏈的松弛10。圖2 PLGA電紡膜在37 PBS溶液中的收縮(出自參考文獻(xiàn)10)Fig.2 S

10、hrinkage of the electrospun PLGA membranes in PBS at 37 oC (reproduction from Reference 10).電紡膜的機(jī)械性質(zhì)已經(jīng)用多種方法進(jìn)行了研究。Pedcini等11研究了聚氨酯電紡膜的應(yīng)力-應(yīng)變響應(yīng)行為。用熱處理金屬板制備的本體聚氨酯表現(xiàn)出S型應(yīng)力應(yīng)變曲線，而電紡材料則呈現(xiàn)出線性的應(yīng)力應(yīng)變響應(yīng)(見(jiàn)圖3)。這樣的機(jī)械行為可以歸因于電紡纖維內(nèi)部分子鏈取向和纖維拉伸時(shí)應(yīng)力導(dǎo)致的纖維取向兩者共同作用的結(jié)果。Tan等12用納米拉力測(cè)試裝置考察了單根PCL電紡纖維的機(jī)械性能，發(fā)現(xiàn)纖維室溫下表現(xiàn)出低強(qiáng)度和低模量，但是具有很好的

11、延展性。此外，單根纖維的機(jī)械性能與尺寸有關(guān)，具有較小尺寸的纖維擁有更好的強(qiáng)度但是柔順性更差。圖3單軸拉伸下的應(yīng)力-應(yīng)變曲線。(a)本體； (b)電紡 (出自參考文獻(xiàn)11)Fig.3 Engineering stressstrain curves for Pellethanew 2103-80AE tested in uniaxial tension. (a) bulk; (b) electrospun (reproduction from Reference 11)Kim等13研究了幾種可生物降解聚酯如PLA、PLGA和PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物電紡膜的親水性。此外，丙交酯被作為添加劑

12、用于提高膜的降解性。盡管膜的降解性可通過(guò)加入不同種類的聚酯或者控制丙交酯的加入量得到調(diào)節(jié)，但是共混膜在37 PBS中降解時(shí)仍然發(fā)生了嚴(yán)重的收縮，這極大的限制了其在生物醫(yī)藥尤其是組織工程中的應(yīng)用。Cui等14研究了PLGA電紡膜的降解行為。與溶液澆鑄膜不同，電紡膜表現(xiàn)出獨(dú)特的降解/融蝕行為。在降解過(guò)程中，電紡膜的重量隨降解的進(jìn)行逐漸減少，同時(shí)電紡纖維中剩余PLGA分子量的變化幾乎可以忽略不計(jì)。這種降解/融蝕行為類似于那些表面降解聚合物，如聚酸酐和聚原酸酯。1.2 天然生物大分子生物活性物質(zhì)能夠通過(guò)整合素與細(xì)胞產(chǎn)生特異相互作用，從而能誘導(dǎo)胞增殖、分裂以及細(xì)胞外基質(zhì)的生成和組織化。生物大分子如透明質(zhì)

13、酸、膠原和殼聚糖通常具有一定的生物活性，從而能夠促進(jìn)細(xì)胞的粘附和增殖。此外，這些生物大分子一般都具有官能團(tuán)，可以偶聯(lián)特異配體，與特定細(xì)胞或組織產(chǎn)生特異相互作用。因此，天然生物大分子的電紡纖維支架已被廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。許多來(lái)自于動(dòng)物或植物的蛋白質(zhì)都被成功地電紡成納米纖維膜，包括膠原15、明膠16-17、絲膠蛋白18、纖維蛋白原19、彈性蛋白20-21、玉米蛋白22、小麥麩質(zhì)23以及雞蛋殼膜蛋白24等。大多數(shù)研究中，蛋白質(zhì)的電紡都需要特殊的有機(jī)溶劑。例如，膠原25、纖維蛋白原、小麥麩質(zhì)和絲膠蛋白必須溶解于六氟異丙醇中(HFIP)；明膠可以溶解于三氟乙醇或甲酸。另外，柔性聚合物如聚氧化乙烯(PE

14、O)可以加入蛋白質(zhì)溶液中以改善其可電紡性26。Stephens等27研究了電紡對(duì)絲膠蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)電紡使得絲膠蛋白的構(gòu)象從-片狀轉(zhuǎn)變到-螺旋狀。Pareta等28則發(fā)現(xiàn)BSA經(jīng)過(guò)電噴的過(guò)程后仍然保持原來(lái)的構(gòu)象。大多數(shù)多糖都難以通過(guò)常規(guī)電紡過(guò)程成纖，這可能是由于其很強(qiáng)的分子間作用力所致。殼聚糖是甲殼素的部分脫乙?；a(chǎn)物，不僅來(lái)源豐富而且擁有許多優(yōu)點(diǎn)如生物相容性、生物可降解性以及抗菌性等。它可以被制備成用于組織工程的多孔支架、傷口敷料、控制釋放用微米/納米顆粒或者是用于基因釋放的DNA/殼聚糖復(fù)合物。殼聚糖電紡膜的制備已經(jīng)有所報(bào)道。例如，在殼聚糖的醋酸/水混合溶液中加入聚乙二醇(PEG)

15、29或聚乙烯醇(PVA)30-31都可以增加其可電紡性。將殼聚糖溶解于三氟乙酸30或者濃乙酸水溶液中32同樣可以制備為納米纖維膜。電紡?fù)该髻|(zhì)酸(HA)需要使用特殊設(shè)計(jì)的紡絲頭4或者是加PEG以削弱其分子間作用力33。與PEO共溶于水則可以成功地制備得到海藻酸電紡纖維34。要使水溶性生物大分子的電紡支架能應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，必須通過(guò)交聯(lián)使其纖維不溶于水，而交聯(lián)及干燥過(guò)程中電紡膜纖維形態(tài)的保持對(duì)于其應(yīng)用也是很重要的。光交聯(lián)就是一種符合上述要求的方法。通過(guò)與甲基丙烯酰氯的偶聯(lián)反應(yīng)得到可光交聯(lián)的彈性蛋白，電紡其水溶液可制備得到納米纖維支架21，纖維膜通過(guò)紫外光照即可交聯(lián)固化。交聯(lián)過(guò)程對(duì)膜形態(tài)的影響很小

16、，交聯(lián)后膜的機(jī)械強(qiáng)度與原始的彈性蛋白相當(dāng)。類似的方法也被應(yīng)用于制備交聯(lián)的右旋糖苷納米纖維35。Wang等把電紡HA纖維膜暴露于氯化氫氣氛中，通過(guò)分子間氫鍵作用使得電紡膜發(fā)生交聯(lián)36。但是，氯化氫氣氛使得纖維發(fā)生嚴(yán)重的熔合，這限制了其應(yīng)用于組織工程的可能性。電紡海藻酸纖維膜浸入氯化鈣的乙醇溶液中可以使其交聯(lián)34，交聯(lián)過(guò)程對(duì)纖維膜的空間形態(tài)沒(méi)有產(chǎn)生顯著影響，交聯(lián)纖維支架的機(jī)械性能與關(guān)節(jié)軟骨相當(dāng)。這種海藻酸電紡膜擁有諸多優(yōu)點(diǎn)，如溫和的交聯(lián)條件、穩(wěn)定的尺寸形態(tài)、出色的細(xì)胞相容性以及良好的機(jī)械性能，這使得它很有希望應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域。最近的研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖電紡膜可以通過(guò)浸入NaHCO3水溶液中使其固

17、化。相比NaOH溶液，NaHCO3溶液的優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)影響膜纖維的結(jié)構(gòu)37。1.3 復(fù)合納米纖維總體來(lái)說(shuō)，天然生物大分子的電紡膜機(jī)械強(qiáng)度較低。盡管交聯(lián)往往可以增強(qiáng)膜的強(qiáng)度，但在水介質(zhì)中纖維膜溶脹會(huì)顯著削弱其強(qiáng)度。用天然生物大分子修飾疏水聚合物電紡膜可以結(jié)合前者的生物相容性好以及后者的機(jī)械強(qiáng)度高的優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)有的報(bào)道已提出了幾種修飾疏水性聚合物電紡纖維的方法。直接把疏水高分子與天然生物大分子共混可以改善電紡纖維的表面特性。聚乙交酯（PGA）和甲殼素共溶于六氟異丙醇中可以制備得到電紡納米纖維38。研究發(fā)現(xiàn)PGA和甲殼素在纖維中不可融合。Stankus等把聚氨酯和膠原共溶于六氟異丙醇中電紡得到納米纖維支架3

18、9。研究發(fā)現(xiàn)膠原的加入顯著增強(qiáng)了平滑肌細(xì)胞在電紡支架上的粘附，而且復(fù)合支架具有足夠的強(qiáng)度與可延展性。把PCL和明膠混合溶解于三氟乙醇中可以成功地進(jìn)行電紡40。同樣發(fā)現(xiàn)纖維中PCL和明膠是不融合的。從復(fù)合纖維中抽提出明膠即可得到多孔的PCL纖維(見(jiàn)圖4)。很顯然，上述共混復(fù)合纖維有一個(gè)明顯缺陷，即大多數(shù)疏水高分子與親水生物大分子相容性較差?；旌先芤褐谐０l(fā)生嚴(yán)重的相分離。很多情況下，找到一種溶劑同時(shí)溶解兩種聚合物都是一個(gè)難題。圖4 抽提明膠后得到的多孔PCL纖維(出自參考文獻(xiàn)40)Fig.4 The porous PCL fibers prepared by extraction of gelat

19、in from PCL/gelatin composite fibers (reproduction from Reference 40).幾個(gè)課題組研究了通過(guò)后處理修飾纖維表面特性的方法，包括化學(xué)反應(yīng)、等離子處理或者浸漬涂布等。例如，通過(guò)幾步化學(xué)反應(yīng)，明膠可以被接枝到聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)(PET)電紡纖維表面41。研究發(fā)現(xiàn)明膠的引入可以改善內(nèi)皮細(xì)胞(EC)在電紡PET膜上的鋪展和增殖行為，并且能維持EC的原型。電紡P(LLA-co-CL)納米纖維通過(guò)浸漬方法在表面涂覆上膠原42。在涂覆之前，先用等離子體處理纖維使其表面親水化。膠原涂覆后的P(LLA-co-CL)的纖維可以促進(jìn)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)

20、皮細(xì)胞(HCAECs)在其表面的鋪展、增殖和粘附并且保護(hù)HCAECs的原型不發(fā)生變化。一種由膽甾醇片段、乳酸低聚物和賴氨酸二代樹枝化聚合物自組裝形成的三嵌段分子通過(guò)浸漬法涂敷在PLLA纖維支架表面43，涂層改善了支架的親水性，增強(qiáng)了3T3鼠顱頂細(xì)胞在支架上的粘附并且獲得更高的細(xì)胞增長(zhǎng)率。最近幾年，同軸電紡技術(shù)被研究者用來(lái)修飾疏水高分子的電紡纖維表面，以改善其生物相容性。選擇生物大分子作為殼層材料，疏水聚合物作為內(nèi)核纖維，僅需一步即可得到同時(shí)具有高機(jī)械強(qiáng)度和表面生物相容性的纖維支架，避免了化學(xué)反應(yīng)和后處理過(guò)程。典型的同軸電紡裝置如圖5所示。Zhao等44用類似的方法制備了PCL外層包裹明膠的纖維

21、。外層明膠在乙醇中用戊二醛交聯(lián)以固化纖維。通過(guò)優(yōu)化選擇內(nèi)外進(jìn)料速度可以得到高孔隙率和高機(jī)械強(qiáng)度的交聯(lián)纖維膜。圖5 典型的同軸電紡裝置結(jié)構(gòu)圖(出自參考文獻(xiàn)45)Fig.5 Typical configuration of coaxial electrospinning setup (reproduction from Reference 45).2 電紡膜與藥物釋放電紡膜不僅模擬了細(xì)胞外基質(zhì)的的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，還能把生物活性物質(zhì)包埋入纖維中，并實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放。Wnek等46把聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(PEVA)、PLA或者它們的混合物與四環(huán)素一起溶解于氯仿/甲醇混合溶劑中，通過(guò)電紡得到了含有藥物的纖維

22、。與溶液澆鑄膜相比，四環(huán)素從電紡膜中的釋放速率要更快一些，這是由于電紡膜具有更高的比表面積。通過(guò)調(diào)節(jié)PLA和PEVA在混合纖維中的組成可以控制四環(huán)素釋放速率。Zeng等47研究了表面活性劑和藥物(利福平和紫杉醇)的加入對(duì)于纖維直徑以及形態(tài)的影響。發(fā)現(xiàn)表面活性劑的加入能夠大大減小纖維的平均直徑。當(dāng)?shù)鞍酌窴存在于釋放介質(zhì)中時(shí)藥物的釋放曲線表現(xiàn)為零級(jí)。該課題組還研究了具有不同水溶解度的藥物從PLLA纖維中釋放的曲線48，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有蛋白酶K存在時(shí)紫杉醇幾乎不釋放，而當(dāng)?shù)鞍酌窴存在于釋放介質(zhì)時(shí)，紫杉醇的釋放遵循零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。水溶性鹽酸阿霉素從電紡膜中釋放存在嚴(yán)重的暴釋現(xiàn)象，蛋白酶K的存在對(duì)其釋放行為幾

23、無(wú)影響。Verreck等49通過(guò)電紡藥物/聚氨酯混合溶液把兩種模型藥物依他康唑、凱坦色林引入聚氨酯纖維，研究發(fā)現(xiàn)電紡纖維中的藥物分散均勻。Lee等50把布洛芬引入PLLA或PLLA-b-PEG纖維膜中，藥物可以從膜纖維中緩慢釋放。PLLA-b-PEG共聚物中，PEG嵌段的增加會(huì)加速藥物的釋放。通過(guò)上述研究我們可以發(fā)現(xiàn)，只要親脂性的藥物能夠溶解于常規(guī)有機(jī)溶劑中，都可以通過(guò)電紡藥物/聚合物的混合有機(jī)溶劑把這些藥物引入疏水性聚合物電紡纖維中，如PLGA、PCL或者聚氨酯等。選擇好聚合物的類型，調(diào)節(jié)好纖維中藥物的包埋量同時(shí)控制好電紡的過(guò)程，就能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。常規(guī)的電紡很難將水溶性生物活性物質(zhì)載

24、入到疏水性纖維中并調(diào)節(jié)其釋放行為。Kim等51在劇烈攪拌下把頭孢西丁鈉水溶液緩緩地加入到PLGA/DMF溶液中，再通過(guò)電紡上述混合溶液得到含有頭孢西丁的PLGA電紡纖維膜。研究發(fā)現(xiàn)電紡過(guò)程對(duì)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)并沒(méi)有影響，但觀察到嚴(yán)重的暴釋現(xiàn)象。類似的方法被用來(lái)在PLGA纖維中引入DNA52。盡管DNA經(jīng)過(guò)電紡依然存活，但還是觀察到嚴(yán)重的暴釋現(xiàn)象。Zeng等47直接電紡含有鹽酸阿霉素粉末的PLLA溶液，溶劑是氯仿/DMF混合液，得到了含有鹽酸阿霉素的PLLA纖維。發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的藥物微粒聚集在纖維表面，引起了嚴(yán)重的暴釋。很顯然上述方法具有幾個(gè)明顯缺陷：首先由于藥物不能溶解于有機(jī)溶劑所以達(dá)不到很高的載

25、藥量；此外，生物活性大分子如生長(zhǎng)因子與DNA，直接接觸有機(jī)溶劑往往會(huì)發(fā)生變性；最后，藥物在纖維中不均勻的分布往往也會(huì)引發(fā)暴釋。為了克服這些缺陷，Sanders等53發(fā)展了一種“兩相電紡”技術(shù)，即把蛋白質(zhì)水液滴分散在聚合物有機(jī)溶液中形成懸浮液，再用這種懸浮液電紡得到含有牛血清白蛋白(BSA)的PEVA無(wú)紡膜。Chew等54報(bào)道了類似的工作，他們?cè)诰哿姿狨ダw維中引入人神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。盡管NGF可從聚磷酸酯纖維膜中持續(xù)釋放，但是其在纖維中包埋率還是很低。這主要由于分散在聚磷酸酯溶液中的蛋白質(zhì)水液滴在電紡時(shí)發(fā)生了聚集。Qi等55改進(jìn)了上述方法，把BSA引入到電紡PLLA纖維中。裝載有蛋白質(zhì)的海

26、藻酸微球首先用油包水乳液法制備得到，用氯化鈣交聯(lián)后，海藻酸微球加入到PLLA的有機(jī)溶液中形成乳液，內(nèi)相是裝載蛋白質(zhì)的海藻酸鈣微球，外相是PLLA的二氯甲烷溶液，該乳液用來(lái)電紡得到纖維膜。研究發(fā)現(xiàn)纖維呈現(xiàn)串珠-纖維形態(tài)。相比單純的海藻酸微球，電紡纖維能夠延長(zhǎng)蛋白質(zhì)的釋放時(shí)間。蛋白質(zhì)(或DNA)與帶有相反電荷的表面活性劑之間的疏水離子對(duì)(HIP)被用來(lái)改善這些生物活性物質(zhì)在有機(jī)溶劑中的溶解性和增強(qiáng)其通過(guò)黏膜吸收的效率。HIP法已被用來(lái)將蛋白質(zhì)引入生物可降解微球中，以改善蛋白藥物在微球中的包埋率、增強(qiáng)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性并減少暴釋的發(fā)生。最近，這項(xiàng)技術(shù)也被用來(lái)將a-胰凝乳蛋白酶(CT)固定到電紡纖維中去5

27、6。CT通過(guò)與二辛基硫化琥珀酸(AOT)的HIP作用實(shí)現(xiàn)在甲苯中的增溶。CT/AOT復(fù)合物與聚苯乙烯或苯乙烯/馬來(lái)酸酐共聚物共溶于甲苯中,電紡該混合溶液可將CT包埋入電紡纖維中。Li等用類似的方法把溶菌酶引入到PCL電紡膜中。通過(guò)與油酸鹽的HIP作用，溶菌酶可溶解于DMSO中57。溶菌酶/油酸鹽復(fù)合物與PCL共溶于DMSO/DMF中的混合溶液經(jīng)電紡得到包埋有溶菌酶的PCL纖維。PCL纖維不含PEG時(shí)，溶菌酶的釋放速率非常低，48天后只有3%釋放出來(lái)。纖維中PEG的引入會(huì)加快溶菌酶的釋放速率。盡管用上述方法可以把水溶性生物活性物質(zhì)引入到電紡纖維中，但是包埋量很低，而且釋放的速率很難調(diào)節(jié)。利用前述

28、同軸電紡技術(shù)制備核殼結(jié)構(gòu)的納米纖維有可能為這些問(wèn)題提供解決方案。Jiang等證明了這種方法可以簡(jiǎn)便地在纖維中包埋水溶性生物活性物質(zhì)并實(shí)現(xiàn)控制釋放58-59。他們使用PCL作為外殼材料，蛋白質(zhì)/PEG作為內(nèi)核材料，通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)核進(jìn)料速率制備得到不同殼層厚度的核殼纖維，研究發(fā)現(xiàn)殼層厚度會(huì)影響蛋白質(zhì)的釋放行為。其它水溶性大分子也可以作為內(nèi)核材料，如PEG、右旋糖苷等。相比其它包埋生物活性物質(zhì)的方法，如水包水-乳液溶劑蒸發(fā)法、乳液凍干法、氣泡-微濾法等，同軸電紡技術(shù)具有簡(jiǎn)便、包埋量高、制備條件溫和以及釋放相對(duì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，因此將推動(dòng)藥物控釋在組織工程、創(chuàng)傷敷料和防術(shù)后粘連等生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。盡管用上述

29、方法可以把水溶性生物活性物質(zhì)引入到電紡纖維中，但是包埋量還很低，而且釋放的速率很難調(diào)節(jié)。利用前述同軸電紡技術(shù)制備核殼結(jié)構(gòu)的納米纖維有可能為這些問(wèn)題提供解決方案。Jiang等證明了這種方法可以簡(jiǎn)便地在纖維中包埋水溶性生物活性物質(zhì)并實(shí)現(xiàn)控制釋放82,83。他們使用PCL作為外殼材料，蛋白質(zhì)/PEG作為內(nèi)核材料，通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)核進(jìn)料速率制備得到不同殼層厚度的核殼纖維，研究發(fā)現(xiàn)殼層厚度會(huì)影響蛋白質(zhì)的釋放行為。其它水溶性大分子也可以作為內(nèi)核材料，如PEG、右旋糖苷等。相比其它包埋生物活性物質(zhì)的方法，同軸電紡技術(shù)具有簡(jiǎn)便、包埋量高、制備條件溫和以及釋放相對(duì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，因此將推動(dòng)藥物控釋在組織工程、創(chuàng)傷敷料和防

30、術(shù)后粘連等生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。結(jié)語(yǔ)眾多合成生物醫(yī)用高分子與天然生物大分子可以簡(jiǎn)單地通過(guò)靜電紡絲制備得到納米纖維膜；同時(shí)油溶性與水溶性藥物均可以通過(guò)單軸電紡、乳液電紡或者同軸電紡法包埋入電紡纖維，并持續(xù)釋放。靜電紡絲的以上優(yōu)點(diǎn)使得其很有希望在藥物控釋、基因傳遞以及組織工程等生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。（藍(lán)字部分不符合綜述寫作習(xí)慣，請(qǐng)更換結(jié)束語(yǔ)）參考文獻(xiàn) 1 Li Dan, Xia Younan. Electrospinning of nanofibers: reinventing the wheel? J. Advanced Materials, 2004, 16: 1151-1170.2

31、Koski A, Yim K, Shivkumar S. Effect of molecular weight on fibrous PVA produced by electrospinning J. Material Letters, 2004, 58, 493-497.3 Deitzel JM, Kleinmeyer J, Harris D, et al. The effect of processing variable on the morphology of electrspun nanofibers and textiles J. Polymer, 2001, 42: 261-2

32、72.4 Um IC, Fang DF, Hsiao BS, et al. Electro-spinning and electro-blowing of hyaluronic acid J. Biomacromolecules, 2004, 5: 1428-1436.5 Larsen G, Spretz R, Velarde-Ortitz R. Use of coaxial gas jackets to stabilize Taylor cones of volatile solutions and to induce particle-to-fiber transitions J. Adv

33、anced Materials, 2004, 16: 166-169. 6 Zong Xinhua, Kim K, Fang Dufei, et al. Structure and process relationship of electrospun bioabsorbable nanofiber membranes J. Polymer 2002, 43: 4403-4412.7 Li Wanju, Danielson KG, Alexander PG, et al. Biological response of chondrocytes cultured in three-dimensi

34、onal nanofibrous poly(epsilon-caprolactone) scaffolds J. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2003, 67A: 1105-1114.8 Jia Yongtang, Kim HY, Gong Jian, et al. Electrospun nanofibers of block copolymer of trimethylene carbonate and epsilon-caprolactone J. Journal of Applied Polymer Science,

35、 2006, 99: 1462-1470.9 Fang Zhuangxi, Zhang Lu, Han Tao, et al. Studies on the morphology and structure of electrospun PHBV fibers J. Acta Polymerica Sinica, 2004, 4: 500-505.10 Jiang Hongliang, Fang Dufei, Hsiao BJ, et al. Preparation and characterization of ibuprofen-loaded poly(lactide-co-glycoli

36、de)/poly(ethylene glycol)-g-chitosan electrospun membranes J. Journal of Biomaterials Science: Polymer Edition, 2004, 15: 279-296. 11 Pedicini A, Farris RJ. Mechanical behavior of electrospun polyurethane J. Polymer, 2003, 44: 6857-6862.12 Tan EPS, Ng SY, Lim CT. Tensile testing of a single ultrafin

37、e polymeric fiber J. Biomaterials, 2005, 26: 1453-1456.13 Kim K, Yu Meiki, Zong Xinhua, et al. Control of degradation rate and hydrophilicity in electrospun non-woven poly(D,L-lactide) nanofiber scaffolds for biomedical applications J. Biomaterials, 2003, 24: 4977-4985.14 Cui Wenguo, Li Xiaohong, Zh

38、u Xinli, et al. Investigation of drug release and matrix degradation of electrospun poly(DL-lactide) fibers with paracetanol inoculation J. Biomacromolecules, 2006, 7: 1623-1629.15 Matthews JA, Wnek GE, Simpson DG, et al. Electrospinning of collagen nanofibers J. Biomacromolecules, 2002, 3: 232-238.

39、16 Huang Zhengming, Zhang Yanzhong, Ramakrishna S, et al. Electrospinning and mechanical characterization of gelatin nanofibers J. Polymer, 2004, 45: 5361-5368.17 Ki CS, Baek DH, Gang KD, et al. Characterization of gelatin nanofiber prepared from gelatin-formic acid solution J. Polymer, 2005, 46: 50

40、94-5102.18 Jin HJ, Fridrikh SV, Rutledge GC, et al. Electrospinning Bombyx mori silk with poly(ethylene oxide) J. Biomacromolecules, 2002, 3, 1233-1239.19 Wnek GE, Carr ME, Simpson DG, et al. Electrospinning of nanofiber fibrinogen structures J. Nano Letters, 2003, 3: 213-216.20 Huang L, McMillan RA

41、, Apkarian RP, et al. Generation of synthetic elastin-mimetic small diameter fibers and fiber networks J. Macromolecules, 2000, 33: 2989-2997.21 Nagapudi K, Brinkman WT, Leisen JE, et al. Photomediated solid-state cross-linking of an elastin-mimetic recombinant protein polymer J. Macromolecules, 200

42、2, 35: 1730-1737.22 Miyoshi T, Toyohara K, Minematsu H. Preparation of ultrafine fibrous zein membranes via electrospinning J. Polymer International, 2005, 54: 1187-1190.23 Woerdeman DL, Ye P, Shenoy S, et al. Electrospun fibers from wheat protein: Investigation of the interplay between molecular st

43、ructure and the fluid dynamics of the electrospinning J. Biomacromolecules, 2005, 6: 707-712.24 Yi Feng, Guo Zhaoxia, Hu Ping, et al. Mimetics of eggshell membrane protein fibers by electrospinning J. Macromolecular Rapid Communications, 2004, 25: 1038-1043.25 Huang L, Apkarian RP, Chaikof EL. High-

44、resolution analysis of engineered type I collagen nanofibers by electron microscopy J. Scanning, 2001, 23: 372-375.26 Jin HJ, Fridrikh SV, Rutledge GC, et al. Electrospinning Bombyx mori silk with poly(ethylene oxide) J. Biomacromolecules, 2002, 3: 1233-1239.27 Stephens JS, Fahnestock SR, Farmer RS,

45、 et al. Effects of electrospinning and solution casting protocols on the secondary structure of a genetically engineered dragline spider silk analogue investigated via fourier transform Raman spectroscopy J. Biomacromolecules, 2005, 6: 1405-1413.28 Pareta R, Brindley A, Edirisinghe MJ, et al. Electr

46、ohydrodynamic atomization of protein (bovine serum albumin) J. Journal of Material Science: Material in Medicine, 2005, 16: 919-925.29 Duan Bin, Dong Cunhai, Yuan Xiaoyan, et al. Electrospinning of chitosan solutions in acetic acid with poly(ethylene oxide) J. Journal of Biomaterials Science: Polyme

47、r Edition, 2004, 15: 797-811.30 Ohkawa K, Cha D, Kim H, et al. Electrospinning of chitosan J. Macromolecular Rapid Communications, 2004, 25: 1600-1605.31 Li Lei, Hsieh YL. Chitosan bicomponent nanofibers and nanoporous fibers J. Carbohydrate Research, 2006, 341: 374-381.32 Geng XY, Kwon OH, Jang JH.

48、 Electrospinning of chitosan dissolved in concentrated acetic acid solution J. Biomaterials, 2005, 26: 5427-5432.33 Ji Yuan, Ghosh K, Shu Xiaozheng, et al. Electrospun three-dimensional hyaluronic acid nanofibrous scaffolds J. Biomaterials, 2006, 27: 3782-3792.34 Bhattarai N, Li Zhensheng, Edmondson

49、 D, et al. Alginate-based nanofibrous scaffolds: Structural, mechanical, and biological properties J. Advanced Materials, 2006, 18: 1463-1467.35 Jiang Hongliang, Fang Dufei, Hsiao BS, et al. Optimization and characterization of dextran membranes prepared by electrospinning J. Biomacromolecules, 2004

50、, 5: 326-333.36 Wang Xuefen, Um IC, Fang Dufei, et al. Formation of water-resistant hyaluronic acid nanofibers by blowing-assisted electro-spinning and non-toxic post treatments J. Polymer, 2005, 46: 4853-4867.37 Sangsanoh P, Supaphol P. Stability improvement of electrospun chitosan nanofibrous memb

51、ranes in neutral or weak basic aqueous solutions J. Biomacromolecules, 2006, 7: 2710-2714.38 Park KE, Kang HK, Lee SJ, et al. Biomimetic nanofibrous scaffolds: Preparation and characterization of PGA/chitin blend nanofibers J. Biomacromolecules, 2006, 7: 635-643.39 Stankus JJ, Guan JJ, Wagner WR. Fa

52、brication of biodegradable elastomeric scaffolds with sub-micron morphologies J. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2004, 70A: 603-614.40 Zhang Yanzhong, Feng Y, Huang Zhengming, et al. Fabrication of porous electrospun nanofibres J. Nanotechnology, 2006, 17: 901-908.41 Ma Zuwei, Kotak

53、i M, Yong T, et al. Surface engineering of electrospun polyethylene terephthalate (PET) nanofibers towards development of a new material for blood vessel engineering J. Biomaterials, 2005, 26: 2527-2536.42 Zhang Yanzhong, Venugopal J, Huang Zhengming, et al. Characterization of the surface biocompat

54、ibility of the electrospun PCL-collagen nanofibers using fibroblasts J. Biomacromolecules, 2005, 6: 2583-2589.43 Stendahl JC, Li Leiming, Claussen RC, et al. Modification of fibrous poly(L-lactic acid) scaffolds with self-assembling triblock molecules J. Biomaterials, 2004, 25: 5847-585644 Zhao Peng

55、cheng, Jiang Hongliang, Pan Hui, et al. Biodegradable fibrous scaffolds composed of gelatin coated poly(-caprolactone) prepared by coaxial electrospinning J. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2007, 83: 372-382.45 Sun Zaicheng, Zussman E, Yarin AL, et al. Compound core-shell polymer na

56、nofibers by co-electrospinning J. Advanced Materials, 2003, 15: 1929-1932.46 Kenawy ER, Bowlin GL, Mansfield K, et al. Release of tetracycline hydrochloride from electrospun poly(ethylene-co-vinylacetate), poly(lactic acid), and a blend J. Journal of Controlled Release, 2002, 81: 57-64.47 Zeng Jing,

57、 Xu Xiaoyi, Chen Xuesi, et al. Biodegradable electrospun fibers for drug delivery J. Journal of Controlled Release, 2003, 92: 227-231.48 Zeng Jing, Yang Lixin, Liang Qizhi, et al. Influence of the drug compatibility with polymer solution on the release kinetics of electrospun fiber formulation J. Journal of Controlled Release, 2005, 105: 43-51.49 Verreck G, Chun I, Rosenblatt J, et al. Incorporation of drugs in an amorphous state into electrospun nanofibers composed of a water-insoluble, nonbiodegradable polymer J. Journal of Controlled Release, 2003, 92: 349-360.50 Lee