年骨髓增生異常綜合征患者的臨床特點和預(yù)后分析

1、年骨髓增生異常綜合征患者的臨床特點和預(yù)后分析    【摘要】     目的 探討老年骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）患者的臨床特點、臨床轉(zhuǎn)歸及影響其預(yù)后的相關(guān)因素，評估國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）在老年MDS預(yù)后中應(yīng)用的意義。方法 選取2000年1月2006年12月老年MDS患者（60歲）病例31例，因病采用不同治療方案并追蹤其臨床病情變化情況。同期選取50例非老年性MDS患者（60歲）作為對照。所有生存率采用壽命表法，所有生存率函數(shù)曲線均采用KaplanMe

2、ier法分析。結(jié)果 31例老年MDS患者中位發(fā)病年齡為65歲。初診時48.39%的患者有全血細(xì)胞減少，35.48的患者合并感染。按WHO分型難治性白細(xì)胞減少伴多系增生異常(RCMD)和伴原始細(xì)胞增多的難治性蛋白型(RAEB)比例最高，共占84.62%。按1976年法、美、英三國制定的白血病分類法（FAB分型）RAEB患者比例最高，占61.29。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示各系均有不同程度病態(tài)造血，以二系病態(tài)造血最多見（54.84）。19例骨髓活檢患者中57.89出現(xiàn)病態(tài)造血，47.37出現(xiàn)幼稚前體細(xì)胞異常定位(ALIP)現(xiàn)象。13例患者進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，染色體異常率為38.46%。截止隨訪結(jié)束，死亡2

3、6例（83.87），中位生存期12.448個月，61.54%患者死于感染。老年組總存活期（overall survival，OS）顯著低于非老年組患者（P0.000 1）。IPSS不同危險組別的老年組（P0.004 5）和非老年組（P0.000 1）的總存活期均有顯著差異。對各項臨床指標(biāo)的單因素分析結(jié)果表明，IPSS染色體分組（P0.002 4）和血小板計數(shù)（P0.041）是影響老年MDS預(yù)后的重要因素。不同治療方法對老年MDS患者總存活期未見有明顯區(qū)別（P0.912）。結(jié)論 老年MDS患者以預(yù)后相對較差亞型常見，感染是其初診及死亡的常見原因。相比非老年性患者，老年性MDS患者有顯著較差的預(yù)后

4、,IPSS及其染色體分組仍是判斷老年MDS預(yù)后的重要指標(biāo)。     【關(guān)鍵詞】  骨髓增生異常綜合征；預(yù)后；老年；IPSS    骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組惡性克隆性干/祖細(xì)胞性疾病，其主要特征為無效造血所致的難治性血細(xì)胞減少，極易發(fā)展為急性白血病。本病在老年發(fā)病率較高，平均發(fā)病年齡6075歲，總體發(fā)病率約4/10萬，在70歲以上老年人群中發(fā)病率可高達(dá)30/10萬以上1。許多預(yù)后因素影響著老年MDS的生存期，本研究通過對60歲以上的MDS患者的回顧性研究，來探討其臨床特點、影響其預(yù)后的因素及國際預(yù)

5、后評分系統(tǒng)（IPSS）在其預(yù)后中的應(yīng)用，以便更好地了解MDS預(yù)后及采取適宜的治療措施。1 對象與方法1.1 對象 選取2000年1月2006年12月本院住院的MDS老年患者31例（年齡60歲）,并收集同時期50例非老年性MDS患者作為對照（年齡60歲），均為連續(xù)樣本。全部患者的診斷符合標(biāo)準(zhǔn)2。WHO分型根據(jù)2001年WHO提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)3。FAB分型根據(jù)FAB協(xié)作組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)4。1.2 方法1.2.1 細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 抽取肝素抗凝的新鮮骨髓液2 ml,計數(shù)后按(12)×106ml-1進(jìn)行直接法或24 h短期培養(yǎng)法制備染色體標(biāo)本,染色體標(biāo)本帶或帶進(jìn)行核型分析,染

6、色體異常確定按人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制()進(jìn)行核型分析。復(fù)雜核型為染色體有三種或三種以上的異常。1.2.2 IPSS評分標(biāo)準(zhǔn)5 根據(jù)IPSS評分標(biāo)準(zhǔn),將MDS患者分為4組;低危組為0分，中危I組為0.51.0分,中危II組為1.52.0分,高危組2.5分。核型：好：正常核型，del(5q)，del(20q)，Y；差：復(fù)雜異?；蚶奂?號染色體異常；中：其他異常，除外t(8;21)、inv(16)及t(15;17)。血細(xì)胞減少定義：血紅蛋白100 g/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.8×109/L，血小板計數(shù)100×109/L。見表1。表1  國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IP

7、SS）評分標(biāo)準(zhǔn)（略）1.2.3 治療 依據(jù)病情采用個體化治療方案，具體分為：對癥支持治療（best support care，BSC）、BSC基礎(chǔ)上小劑量化療和強烈化療。BSC包括成分輸血、刺激因子或免疫抑制劑等應(yīng)用；小劑量化療包括小劑量阿糖胞苷或誘導(dǎo)分化藥物等；強烈化療方案與急性白血病化療方案及劑量一致。對IPSS低?；颊?，有合并感染及其他并發(fā)癥患者或年齡超過75歲患者無論其WHO分型均采取BSC；對年齡小于75歲，WHO分型為RCMD患者或IPSS中危組或IPSS中危組無其他并發(fā)癥患者采取小劑量化療；對年齡小于75歲且沒有其他并發(fā)癥，WHO分型為RAEB或RAEB或IPSS高危組

8、或轉(zhuǎn)化為白血病的患者采取強烈化療方案。1.2.4 隨訪 通過入戶調(diào)查和電話聯(lián)系的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2007年3月31號。生存期是自確診之日起到死亡之日止或隨訪截止日止（2007年3月31號）。1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。所有生存率采用壽命表法，對各組生存率之間比較采用Logrank檢驗，所有生存率函數(shù)曲線均采用KaplanMeier法。2 結(jié) 果2.1 老年MDS患者的臨床特點  31例老年患者男性26例（83.87），女性5例（16.13），男女為5.21。發(fā)病年齡6081(中位65)歲。21例(67.74%) 患者以頭

9、暈乏力等貧血癥狀起病。3例（9.68%）表現(xiàn)為皮膚出血點、淤斑等不同程度的出血癥狀。淋巴結(jié)大1例(3.23)，肝大3例（9.68），脾大5例（16.13），均為輕至中度腫大。初診時合并感染11例(35.48)，合并心功能不全2例(6.45)，合并Evans綜合征1例(3.23)。初診時48.39%患者有全血細(xì)胞減少，45.16%患者有兩系減少，表現(xiàn)為單純性貧血和特發(fā)性血小板減少性紫癜患者各有1例。本組MDS患者中位中性粒細(xì)胞計數(shù)為1.7×109（90分布范圍0.22×10922.9×109）L-1，中位血紅蛋白含量為61（90分布范圍45114） g/L，中位血小

10、板計數(shù)為56×109（90分布范圍6×109246×109）L-1。骨髓細(xì)胞學(xué)中有核細(xì)胞增生極度活躍0例（0%），明顯活躍活躍27例（87.10%），減低重度減低 4例（12.90%）。粒系病態(tài)造血占96.77，紅系病態(tài)造血占90.32，巨核系病態(tài)造血占41.94。其中一系病態(tài)造血占6.45，二系病態(tài)造血占54.84，三系病態(tài)造血占38.71。 巨核細(xì)胞數(shù)量減少6例（19.35），增加7例（22.58），巨核細(xì)胞成熟障礙1例（3.23）。19例骨髓活檢患者中，增生極度活躍0例（0），明顯活躍活躍16例（84.21），減低重度減低3例（15.79）。11例患者（57

11、.89）出現(xiàn)病態(tài)造血，出現(xiàn)ALIP的9例，占47.37。按WHO分型，31例患者中1例RA（3.23），0例伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的難治性貧血(RAS)（0），11例RCMD（42.31），11例RAEB（42.31），8例RAEB（25.81），0例5q綜合征（0）。按FAB分型，12例RA（38.71），0例RAS（0），19例RAEB（61.29）。2.2 MDS患者IPSS積分分布及染色體特點 13例老年患者行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，有5例患者存在染色體異常（38.46%），其中1例累計7號染色體，2例8號染色體，1例18號染色體，1例其他異常：46，XY，min (微小體10%)。 將

12、13例患者和同時期對照的50例非老年患者分別進(jìn)行IPSS分組，結(jié)果顯示老年組和非老年組總存活期(OS)與IPSS危度分組存在明顯相關(guān)。IPSS危度越高，OS越短。見表2。表2  MDS老年組與非老年組IPSS分組的OS比較（略）2.3 老年與非老年MDS患者生存曲線對比 截止隨訪終止31例患者死亡26例（83.87），存活5例（16.13）。2例（6.45%）轉(zhuǎn)化為AML：1例AMLM2a，1例AMLM5b。死亡原因包括：感染（包括化療后骨髓抑制）占61.54%，重度貧血或其他原因?qū)е潞粑h(huán)系統(tǒng)衰竭占26.92%，化療不能耐受占7.69%，顱內(nèi)出血占3.85%。中位隨訪期

13、12個月。31例老年MDS病人中位生存時間（MST）為12.448月。1、3和5年生存率分別為54.10、20.52和14.66。50例非老年患者截止隨訪結(jié)束死亡22例（44.0），死于感染者占22.73%。老年患者的平均OS和中位OS均顯著低于非老年患者(表3)，兩組生存曲線對比見圖1。表3  老年組和非老年組患者OS比較（略）表4  各種觀察指標(biāo)對MDS OS的單因素分析（略）2.4 老年MDS患者預(yù)后的單因素分析 對老年MDS患者的各項指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)和IPSS染色體分組是影響老年MDS OS的2個重要因素，其他指標(biāo)（如骨髓原始細(xì)胞數(shù)、血清

14、LDH等）對OS沒有顯著影響。2.5 治療對老年MDS患者預(yù)后的影響評估 31例患者中18例患者（58.06）僅接受BSC，8例患者（25.81）在BSC基礎(chǔ)上接受小劑量化療，5例患者（16.31）在BSC基礎(chǔ)上接受強烈化療。在BSC基礎(chǔ)上的小劑量化療和強烈化療的平均OS分別為15.383、13.5和14.7月；三種治療方法的中位OS分別為12、8和14月。三者生存期相比較未見顯著差異（P0.912）。但樣本數(shù)量較少，有待擴大病例再作統(tǒng)計。3 討 論    西方國家大多數(shù)MDS患者年齡在50歲以上，中位發(fā)病年齡在60歲左右；本組病例老年患者占同期全年齡組

15、的25.41全年齡組中位發(fā)病年齡，較國外報道低1。男女之比為5.21，高于全年齡組1.391的比例。在本組老年MDS中，預(yù)后相對較差的RCMD、RAEB和RAEB三種亞型最常見，占全部的96.77；預(yù)后較好的RA及5q則較少見，僅占3.23。提示分型惡性程度高可能是老年患者死亡率相對較高的原因之一。本組MDS患者在初診時就有超過1/3的人合并感染，并在最后因感染而導(dǎo)致死亡的占到61.54%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非老年組患者，提示感染是導(dǎo)致老年患者死亡的最重要原因。    影響和評價MDS預(yù)后的指標(biāo)有很多。細(xì)胞遺傳學(xué)、骨髓原始細(xì)胞比例、血清LDH水平和發(fā)病年齡均被報道是影響MD

16、S預(yù)后的重要指標(biāo)之一6。本組老年MDS中位生存期12.448個月，遠(yuǎn)低于非老年組患者。1、3和5年生存率均低于全年齡組MDS病人。而對老年組和非老年組OS的比較表明年齡是決定本組MDS預(yù)后的一個重要因素。再對老年組劃分為6070歲及70歲以上兩組卻并未見總存活率有顯著差異，表明年齡在老年患者中不再是決定預(yù)后的主要因素。而IPSS、IPSS染色體分組和血小板計數(shù)是影響老年MDS預(yù)后的重要因素，表明染色體在決定老年患者的預(yù)后中仍有巨大作用。不單純是染色體核型異?？梢杂绊懟颊哳A(yù)后，研究證實染色體異常核型數(shù)量也是影響MDS患者病情進(jìn)展和預(yù)后的重要指標(biāo)7。FAB及WHO分型雖能在一定程度上預(yù)測生存期3，

17、4，但包含細(xì)胞遺傳學(xué)的IPSS能更好地預(yù)測MDS病人轉(zhuǎn)歸5，8。并發(fā)現(xiàn)，IPSS對老年MD的預(yù)后仍是一個重要的指標(biāo)。越來越多研究表明，WHO分型和IPSS的聯(lián)合應(yīng)用，可以提高對MDS預(yù)后的判斷9。    對于老年MDS的治療，目前并沒有共識。在給一個確診的MDS患者作治療決策時，主要考慮以下三點：患者的IPSS危度分組，患者的年齡，患者的體能狀況1。 高危MDS（IPSS中危II組和高危組）自然病程發(fā)展傾向與急性髓性細(xì)胞白血病相似，故治療方案也接近急性髓性細(xì)胞白血病的治療；低危MDS（低危組和IPSS中危I組）自然病程發(fā)展相對緩慢，故以對癥支持治療及提高患者生活治

18、療為首要目標(biāo)10。本組MDS接受化療的患者并不比未接受化療的患者生存期長，似乎表明化療在老年MDS中延長生存期作用的削弱，但樣本數(shù)量偏少，有待擴大病例。由于化療對老年患者的毒性反應(yīng)較大，老年患者對治療的耐受差，由此也影響了治療方案的選擇及患者預(yù)后。本文中雖然絕大部分患者都是預(yù)后相對較差的亞型，但由于本身并發(fā)感染或者其他疾病的原因，在治療方法上不得不采用更溫和的手段?？傊?，對每個MDS患者必須采取個體化治療，應(yīng)綜合考慮患者的WHO分型，IPSS分級，患者的年齡和機體的狀況等，選擇適合患者的治療方案，以緩解病情，減少治療的并發(fā)癥，降低死亡率，提高患者生存質(zhì)量。   &

19、#160;【參考文獻(xiàn)】  1 英國MDS指南編寫組.成人骨髓增生異常綜合征診斷和治療指南J.國外醫(yī)學(xué)·輸血及血液學(xué)分冊，2004；27（3）：1939.2 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)M.第2版.北京:科學(xué)出版社,1999：25867.3 Jaffe ES，Harris NL，Stein H,et al.World Health Organization Classification of tumorsM.Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues.Lyon：IARC Pre

20、ss，2001：6173.4 Bennett JM，Catovsky D，Daniel MT，et al.Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromesJ.Br J Haematol，1982;51(2):18999.5 Greenberg P，Cox C，LeBeau MM，et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromesJ.Blood，1997;89(6):207988.6 Aul C，Gattermann N，Heyll A，et al.Primary myelodysplastic syndromes：analysis of prognostic factors in 235 patients and proposals for an impr