心血管一氧化氮異常及中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

1、心血管一氧化氮異常及中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展1980年美國furochgott等人發(fā)現(xiàn)兔血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生一種導(dǎo)致血管平滑肌松弛的物質(zhì) ，并確認(rèn)這種物質(zhì)為cm(17內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(endotheliumcm) derived relaxing factor, edrf)。19 87年palmer等證明內(nèi)皮釋放的一氧化氮(no)可以解釋edrf的生物學(xué)作用，并認(rèn)為edrf與 no是等同之物。 隨后各國學(xué)者對no進(jìn)行了廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)no的代謝異常與心血管疾病關(guān)系密切,其 參與了動脈粥樣硬化(as)和冠心病的發(fā)生、發(fā)展-3本文主要就no與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。1.1no對冠狀動脈(冠

2、脈)血流的調(diào)節(jié)：生理狀態(tài)下，調(diào)節(jié)冠脈收縮與舒張 的物質(zhì)處在動態(tài)平衡中 ，以維持正常的心肌供血。no是維持冠脈舒張反應(yīng)的重要物質(zhì)，冠脈內(nèi)一定量的no的自發(fā)釋 放 ，既能拮抗-腎上腺素能神經(jīng)的縮血管反應(yīng)，又參與2-腎上腺素能神經(jīng)的擴(kuò)血管作用， 以維持較低的冠脈張力，對動物基礎(chǔ)冠脈血流量無明顯影響4，5。lefroy等6首次向人左冠脈內(nèi)注射no合成抑制劑ng-單甲基-左旋精氨酸（ng-monomethyl-l-arginine， l-nmma），觀察抑制no合成對冠脈的影響。結(jié)果冠脈近段的血管無明顯變化，遠(yuǎn)段血管口徑 縮小，冠脈血流量減少，表明人體冠脈遠(yuǎn)段血管和阻力血管可釋放一定量的no，參與基礎(chǔ)冠

3、 脈血流量的調(diào)節(jié)。1.2no對血管的生理作用：血管組織中no重要的生理作用在于它改變血 管的基礎(chǔ)張力， 調(diào)節(jié)血壓和組織血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，維持血流暢通。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血液中的乙酰膽堿(ach)、緩激肽，以及血小板釋放的5-羥色胺、 凝血酶原、a dp等活性物質(zhì)均是通過l-精氨酸-一氧化氮途徑(l-arg -no)而發(fā)揮擴(kuò)血管作用的。它們與內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后，激活膜內(nèi)的gi蛋白，從而激活no合酶（nitric oxide synthase，nos），作用于 l-arg，生成no；然后no透過細(xì)胞膜滲入血 管平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell,smc)，激活其鳥

4、苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸(cg mp)濃度，最終影響smc膜上的ca2+-na+通道的活性，使胞內(nèi)ca2+升高，引起血管舒張。no還調(diào) 節(jié)內(nèi)皮素（）的生理作用，除作用于smc膜上的eta受體 而引起 血管收縮外，同時還作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的etb受體，刺激nos，增加no的產(chǎn)量，從而負(fù)反饋地 抑制其作用，。2.1no與as：研究表明，no通過影響白細(xì)胞粘附分子cd11、cd1 8的活性或抑 制其表達(dá)，從而抑制白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，。由于白細(xì)胞粘附是as 的早期因素，因此，no可能有防止動脈硬化形成的作用。在體或離體的動物實(shí)驗(yàn)以及在人體 的研 究亦表明10，11，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生no能力的降低，

5、使得血管壁易于被血小板粘附， 并受血小板崩解所釋放的物質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致as的發(fā)生或血栓的形成。2.2 no抑制血管平滑肌的增殖：最近研究證實(shí)，no很可能通過cgmp誘導(dǎo)機(jī)制，抑制smc的分裂和增殖，通過抑制其增殖減少 其膠原纖維、彈力纖維的產(chǎn)生，就能進(jìn)一步防止動脈粥樣斑塊和硬化的形成和發(fā)展12。國內(nèi)學(xué)者楊小毅等13以硝普鈉作為一種外源性no供體，觀察其對培養(yǎng)的豬主動脈平滑肌細(xì)胞的 影響，發(fā)現(xiàn)其具有劑量依賴性抑制smc增殖的活性，間接證明no的大量補(bǔ)充可抑制smc增殖。 2.3 no對血小板活性的影響：近年來一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，no可抑制血小板的活化和聚集，被 稱為內(nèi)源性血小板聚集和粘附抑制物14。其

6、作用機(jī)制與擴(kuò)血管作用相似，也是通過刺激腺苷酸環(huán)化酶造成血小板內(nèi)cgmp增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ca2+濃度降低的串連反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在離體的血小板上清液中，加入類no物質(zhì)硝酸鹽時可見到血小板活性的抑制現(xiàn)象1，但目前對在活體上no抑制血小板的凝聚作用還有爭議16。2.4 no對中性粒細(xì)胞的影響：no可抑制多核中性粒細(xì)胞向冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附與聚集，減輕內(nèi)皮炎癥。在貓缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion,mi/r)模型，心肌缺血90分鐘無再灌注時增加多核中性粒細(xì)胞(pmns)向內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。再灌注20分鐘 pmns向內(nèi)皮細(xì)胞粘附增加；再灌注270分鐘這種粘附能力

7、進(jìn)一步增加。給予l-arg可顯著減輕pm ns粘附17。lefer等18在研究狗mi/r模型時亦發(fā)現(xiàn)，no能顯著減輕中性粒細(xì)胞向內(nèi)皮的粘附，減輕中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的冠脈收縮，從而減輕mi/r損傷。與心肌缺血-再灌注損傷：目前自由基學(xué)說和鈣超載 學(xué)說在心肌缺血-再灌注損傷中的作用已被大量研究證實(shí)。同時許多研究亦表明，再灌注后內(nèi)皮功能不良而導(dǎo)致no釋放減 少是參與mi/r損傷的重要環(huán)節(jié)之一。許多研究發(fā)現(xiàn)20，21，mi/r 后no釋放顯著減少。在 貓的mi/r模型，再灌注10分鐘時即可見no釋放顯著減少22。mi/r時，應(yīng)用no合成 抑制劑 減少內(nèi)源性no生成，可加重再灌注損傷；應(yīng)用no供體，則減輕再

8、灌注損傷，提示內(nèi)源性和外源性no對缺血再灌注損傷有保護(hù)作用23，24。2.6 no與急性心肌梗死：研究兔mi/r損傷模型發(fā)現(xiàn)，nos對mi/r有保 護(hù)作用，抑制nos活性可使梗死范圍擴(kuò)大，且這種影響在再灌注之前即已發(fā)生。加用l-arg可顯著減 少梗死面積2。湯莉莉等26在研究犬冠脈阻塞后血漿no濃度與心肌 梗死范 圍的影響時發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積的大小與血漿no濃度呈顯著的負(fù)相關(guān)，no濃度越低，心肌梗死面積越大，提示no對缺血后的心肌確實(shí)有保護(hù)作用。3.血管系統(tǒng)no異常治療的研究no的代謝異常與冠心病有著密切的聯(lián)系，尋求有效的干預(yù)措施對防治冠心病有著重要的意義。為此，不少國內(nèi)外的學(xué)者作出了不懈的努

9、力和探索。3.1西藥的應(yīng)用:降血脂：降血脂的措施包括飲食療法和降脂藥物的使用。低脂肪 、低膽固醇飲食， 服用膽固醇合成抑制劑可緩解冠心病的過程，恢復(fù)冠心病患者的內(nèi)皮功能不全性損害。動物 實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，隨著血膽固醇濃度的下降，動脈血管壁對ach的反應(yīng)性異常有不同程度的 恢復(fù),甚至在粥樣斑塊尚未消退之前即改善27。leung等28對25例血膽 固醇6.2 mmol/l的男性患者進(jìn)行定量冠脈造影研究亦有類似的發(fā)現(xiàn)：入選時冠脈內(nèi)注入ach后均表現(xiàn)為收 縮反應(yīng)，血管內(nèi)徑平均減少21.7%；在6個月的低脂飲食加消膽胺治療后，血膽固醇水平下 降29%，重復(fù)注入ach后冠脈內(nèi)徑平均增加616%。egashir

10、a等29研究了pravasta tin對高膽固醇患者冠脈no系統(tǒng)的影響，在治療39個月后注入ach，重復(fù)定量冠脈造影檢查 ，發(fā)現(xiàn)除冠脈 收縮明顯減輕外(80%)，冠脈血流量亦明顯增加(+64%),0.01。其它有關(guān)lovastatin的研究亦有相同的結(jié)論。3.1.2 抗氧化劑的應(yīng)用：抗氧化劑的應(yīng)用主要基于no失活過多的假說。動物實(shí)驗(yàn)已顯示 ：在高膽固醇飲食損傷no系統(tǒng)后，加用氧自由基清除劑聚乙烯-羥乙酸(polyeth y glycolat s od，peg-sod)或抗氧化劑丙丁酯(probucol)治療，能顯著逆轉(zhuǎn)ach誘發(fā)的血管收 縮12,25。anderson等30完成的臨床試驗(yàn)亦證實(shí)

11、了抗氧化劑的療效，在一組49例高膽固醇 血癥的患者中，將患者隨機(jī)分為3組：組1(11例)采用標(biāo)準(zhǔn)的飲食治療，組2(21例)用lovastatin治 療，組3(17例)同時用lovastatin和probucol治療，分別在入選時和用藥1年后行定量冠 脈造影，觀察冠脈內(nèi)注入ach后冠脈內(nèi)徑的變化，以負(fù)值表示收縮。兩次造影內(nèi)徑的最大變 化值分別為：組1為14%對19%，組2為15%對6%，組3為19%對2% ，提示降脂和 抗氧化治療均可改善血管反應(yīng)性，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮no系統(tǒng)的異常，而且兩者聯(lián)用優(yōu)于單一療法。3.1.3 no供體的應(yīng)用：許多循環(huán)系統(tǒng)疾病可以引起內(nèi)皮功能障礙，減少n o生成。no供體 可補(bǔ)充

12、必需的no，有舒張血管和保護(hù)細(xì)胞作用，如抑制血小板聚集，抗血栓形成；抑制 中性粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮和被激活，抗炎癥反應(yīng)；降低微血管通透性，穩(wěn)定循環(huán)容積；抑制細(xì) 胞增殖等。低濃度的no供體對許多疾病有治療作用，主要包括心肌缺血-再灌注 、內(nèi)臟缺血-再灌注 、循環(huán)性休克、腦缺血、血管成形術(shù)后內(nèi)膜增殖引起的動脈再狹窄、心力衰竭和動脈粥樣硬 化等 。目前no供體可分5個類型：傳統(tǒng)的硝酸酯類：如硝酸甘油和硝普鈉，呋喃口惡烷類等； 斯德酮亞胺類(sydnonimines)：如sin-1、pirsidomine和cas-936 ；含有半胱氨酸的化合物 ：如spm-5185；取代的青霉胺：如s-亞硝基乙酰青霉胺；

13、親核試劑，亦稱nonoates：如s per/no和dea/no31。以上各類型no供體藥物中，以類硝酸甘油應(yīng)用最為廣泛，報導(dǎo)亦最多。3.1.4 l-arg的應(yīng)用:l-arg是細(xì)胞合成no 的底物，長期給予l-arg可減少家兔 as的嚴(yán)重程度。外源性補(bǔ)充l-arg，具有減輕再灌注心肌損傷、抑制中 性粒細(xì)胞的粘附、抑制血小板聚集以及減少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用14,17,22,23。因此，理論上補(bǔ)充合成no的底物l-arg可能對冠心病患者有益，但目前還未證實(shí)這種療法的有效性，推測可能與機(jī)體內(nèi)缺乏l-arg的某種前體物質(zhì)(precursor)有關(guān)32。3.2 中醫(yī)藥的應(yīng)用：3.2.1 實(shí)

14、驗(yàn)研究：覃仁安等33研究中藥米槁心樂滴丸對 大鼠心肌缺血-再灌注損傷的影響時發(fā)現(xiàn)，中藥米槁心樂滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用，能明顯抑制肌酸磷酸激酶(cpk)和乳酸脫氫酶(ldh)的釋放，縮小梗死面積，其作用機(jī)制主要是保護(hù)缺 血-再灌注時心肌細(xì)胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血清中no的水平，從而保護(hù)心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì) 胞免受缺血性損害。雷燕等34的研究表明，主要由紅參、三七組成的愈心痛膠囊在明 顯降低麻 醉犬急性心肌缺血時血漿et水平的同時，又能提高其no的水平，說明愈心痛膠囊能抑制et的釋放， 促進(jìn)no的生成和釋放，從而實(shí)現(xiàn)對缺血心肌的保護(hù)作用。李江等5在研究茱萸湯對貓急性

15、實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的保護(hù)作用時發(fā)現(xiàn)，吳茱萸和茱萸湯能部分改善心肌缺血貓的心電圖變化，減少其血中cpk及l(fā)dh的釋放，明顯增加血中no的濃度，縮小心肌梗死面積（0.01），具有一定的心肌保護(hù)作用。同時顯示茱萸湯比單味吳茱萸的作用強(qiáng)，其機(jī)制可能與no的釋放而擴(kuò)張冠脈有關(guān)。3.2.2臨床研究：劉紅旭等6在觀察益氣活血中藥（黃芪30g，黨參30g，黃精10 g，蟄蟲6g，水蛭6g，枳實(shí)10g，丹參15g）治療不穩(wěn)定型心絞痛時發(fā)現(xiàn)，獲顯效的患者血漿no水平較治療前明顯上升，提示益氣活血法的療效機(jī)制可能與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)no釋放有關(guān) 。譚效鋒等37用具有活血化瘀作用的中成藥活血保心沖劑治療冠心病心絞

16、痛120 例，發(fā)現(xiàn) 活血保心沖劑在改善心絞痛癥狀和心電圖的同時，能顯著升高患者血漿nos和no的水平（0.05），提示活血保心沖劑主要是通過調(diào)節(jié)冠心病患者的心血管舒縮因子而發(fā)揮治療作用 。 王智慧等38采用參麥注射液40ml加5%葡萄糖500ml靜滴，每日1次，療程為2周，治療冠心病心絞痛，療程前后分別測定患者血清no的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參麥注射液能緩解心絞痛癥狀， 改善缺血心電圖變化，同時能提高冠心病患者血清no的水平。參考文獻(xiàn)1喻艷林，葛宗成，汪佑霞測定心絞痛患者血清一氧化氮和超氧化物歧化酶的意義中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1998，10(1)：46-472侯凡，祝善俊，李隆貴，等充血性心力衰竭患者

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