IL細(xì)胞因子及其受體家族研究進(jìn)展

1、白介素IL-17細(xì)胞因子及其受體家族研究進(jìn)展白介素-17（IL-17）主要由T輔助細(xì)胞TH17產(chǎn)生。IL-17可以直接或間接誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子和抗微生物蛋白來(lái)識(shí)別介導(dǎo)自身免疫和慢性感染的靶基因，最近的研究已經(jīng)證明，IL-17與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。白介素-17（IL-17）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的成員有6個(gè)，分別是：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被稱為IL-25）和IL-17F。隨著研究的深入，IL-17產(chǎn)生細(xì)胞除了TH17細(xì)胞外，還有很多其它類型的細(xì)胞可以產(chǎn)生，比如：巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CD-T細(xì)胞、自然殺傷T（NKT）細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、調(diào)

2、節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和淋巴組織誘導(dǎo)物（LTi）細(xì)胞等，在上皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中也可產(chǎn)生白介素IL-17。在IL-17家族的6個(gè)成員中，IL-17A是IL-17家族的原型，IL-17F與之同源性最高（50%），并且編碼基因定位于染色體的同一區(qū)域6p12，其它與IL-17A同源性較差，只有16%-30%，且定位在不同的染色體上。但這些細(xì)胞因子在人、鼠種屬間的保守性較高（62-80%）。IL-17家族成員以同源二聚體或異源二聚體的形式發(fā)揮功能。IL-17A、IL-17E、IL-17F是重要的促炎癥因子，而IL-17B、IL

3、-17C、IL-17D的功能還尚待研究。白介素IL-17受體（IL-17R）家族由5個(gè)成員組成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17R由27個(gè)氨基酸的N-末端信號(hào)肽、293氨基酸胞外結(jié)構(gòu)域、21個(gè)氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和525個(gè)氨基酸異常長(zhǎng)的胞質(zhì)尾巴構(gòu)成的單程跨膜蛋白。IL-17受體家族成員之間可以組合成不同的復(fù)合物，如IL-17RA與IL-17RC復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)IL-17A與IL-17F的反應(yīng)，IL-17RA與IL-17RB復(fù)合體介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)IL-17E的反應(yīng)。IL-17RA作為這個(gè)家族迄今為止最大的分子，編碼的基因位于染色體22上，是至少4

4、個(gè)配體傳遞信號(hào)的通用亞基。其他受體的編碼基因位于染色體3上。L-17RA廣泛表達(dá)，特別是在造血組織中表達(dá)水平高。IL-17RB能結(jié)合IL-17B與IL-17E，它主要表達(dá)于各種內(nèi)分泌組織及腎、肝和TH2細(xì)胞。IL-17RD負(fù)調(diào)控FGF介導(dǎo)的Ras-MAPK及PI3K信號(hào)通路。人的IL-17RD也能抑制FGF依賴的ERK激活與FGF依賴的增殖,但鼠的IL-17RD卻能結(jié)合TAK1激活MAP2K4-JNK信號(hào)通路。IL-17受體家族中被了解最少的成員是IL-17RE，近來(lái)研究表明IL-17C可能是它的配體。白細(xì)胞-17（IL-17），屬于促炎細(xì)胞因子，參與先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，與多種疾病相關(guān)，如傳

5、染病、自身免疫性疾病和癌癥。最新的研究成果證明IL-17不僅通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤血管發(fā)生和增強(qiáng)腫瘤免疫逃逸而在腫瘤發(fā)生中具有致癌作用，而且通過(guò)增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的激活和通過(guò)將嗜中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和CD4+和CD8+ T細(xì)胞募集到腫瘤組織。在癌癥研究方面，可以說(shuō)白介素IL-17及其受體是一把“雙刃劍”，既可以致癌也可以抑癌。已有研究數(shù)據(jù)證明在胃癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、卵巢癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、蕈樣真菌病和Sezary綜合征的腫瘤組織中IL-17高表達(dá)，IL-17的表達(dá)與惡性腫瘤的侵襲性呈正相關(guān)。雖然致癌的機(jī)制尚不清楚，但數(shù)據(jù)說(shuō)明，IL-17可

6、能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、損害抗腫瘤反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤血管生成和促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲而發(fā)揮致癌作用。雖然IL-17具有潛在的致癌作用，但是仍然有大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持IL-17在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中可以起到抑制腫瘤的作用。研究證明，胃腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）、卵巢癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病和子宮頸腺癌患者體內(nèi)IL-17表達(dá)高的5年生存率顯著高于表達(dá)低的患者。當(dāng)然，具體是機(jī)制還不明確，但是可以知道IL-17通過(guò)招募T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答、增強(qiáng)NK細(xì)胞活性、通過(guò)IL-6和IL-12信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)CTL的產(chǎn)生和激活、促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲等來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。白介素IL-17及其受體家族

7、在自身免疫疾病方面的研究進(jìn)展。在多發(fā)性硬化（MS）疾病的研究中，表明用抗IL-17中和抗體處理髓鞘免疫的小鼠，只能減輕病情或者延遲發(fā)病時(shí)間，而不能完全阻止發(fā)病。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）研究中，中和IL-17或其受體可消退風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，IL-17缺陷可保護(hù)宿主小鼠免受膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的侵害，而用基因治療手段加入IL-17可加重病情。所以，IL-17在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中既能導(dǎo)致炎癥又能造成骨損壞。IL-17可以誘導(dǎo)軟骨、滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌TNFa、IL-1b與IL-6等促炎癥細(xì)胞因子。這些促炎癥因子導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎突然發(fā)作。IL-17還能刺激多種趨化因子的

8、產(chǎn)生，包括IL-8/CXCL8、CXCL1、CXCL2、CCL20、CCL2與CCL7，這些因子將粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞招募到滑膜從而加重炎癥。此外，諾華公司的一項(xiàng)通過(guò)人IgG單克隆抗體(AIN457)特異阻斷IL-17從而緩解牛皮癬的治療方案已經(jīng)進(jìn)入了II期臨床研究階段。白介素IL-17及其受體在真菌感染中可能會(huì)因感染途徑的不同而起到截然不同的作用-保護(hù)或破壞，比如白色念珠菌靜脈注射致病時(shí)，IL-17起保護(hù)宿主的作用；而注射進(jìn)腸內(nèi)導(dǎo)致粘膜感染時(shí)，IL-17反而加重炎癥。此外，IL-17也在機(jī)體防御寄生蟲的過(guò)程中起到重要的保護(hù)作用。IL-17也能參與病毒免疫反應(yīng)，對(duì)機(jī)體造成有益或有害的影響

9、。在某些病毒感染背景下，IL-17通過(guò)促成細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm)起到了事與愿違的致病作用。在一個(gè)流感病毒感染模型中，IL-17A與IL-17F在感染后兩天即被誘導(dǎo),IL-17RA-/-小鼠中中性粒細(xì)胞趨化因子與炎癥因子表達(dá)減少，從而表現(xiàn)出比野生型小鼠更高的存活率。在另一個(gè)用鼠泰勒氏腦脊髓炎病毒(TMEV)導(dǎo)致脫髓鞘疾病的模型中，IL-17通過(guò)上調(diào)抗凋亡分子使感染的星型細(xì)胞難以凋亡從而強(qiáng)化病毒持續(xù)感染。在白介素IL-17及其受體家族中研究最多的細(xì)胞因子是IL-17A。IL-17A結(jié)合受體，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞分泌趨化因子或細(xì)胞因子，參與組織重塑，參與急性期反應(yīng)。IL-17A與其他細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1b和干擾素-g的協(xié)同作用，可以增強(qiáng)各種靶細(xì)胞的促炎反應(yīng)。IL-17A對(duì)宿主抗菌反應(yīng)至關(guān)重要，如果IL-17A的缺乏，生物體就容易感染真菌或細(xì)菌，并加劇硫酸葡聚糖鈉（DSS