NCCN多發(fā)性骨髓瘤臨床實踐指南解讀

1、2011年NCCN多發(fā)性骨髓瘤臨床實踐指南解讀作者：北京大學血液病研究所 黃曉軍 來源：中國醫(yī)學論壇報 日期：2011-03-21黃曉軍教授現(xiàn)任北京大學人民醫(yī)院血液病研究所所長，兼任第八屆中華醫(yī)學會血液學分會候任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會會長，中華醫(yī)學會血液分會造血干細胞移植應(yīng)用學組組長美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學臨床實踐指南是由美國21 家頂級癌癥中心組成的非營利性學術(shù)聯(lián)盟制訂的指南，自1995年起每年發(fā)表各類腫瘤的臨床診治規(guī)范。這些指南既是美國腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標準，也已成為全球腫瘤臨床實踐中應(yīng)用最廣泛的指南。NCCN的指南更新很快，體現(xiàn)了學科的最新發(fā)展，均按

2、類似決策樹的路線圖進行組織，便于臨床醫(yī)師方便快捷地找到正確的治療路線。本文主要解讀2011 年NCCN多發(fā)性骨髓瘤（MM）臨床實踐指南（以下簡稱指南）。2011 版指南重要更新點初診項目和臨床表現(xiàn)中，血清游離輕鏈（FLC）的檢測被加入初診項目而非之前的“在某些情況下檢查”，增加熒光原位雜交（FISH）1q21 擴增檢測。MM 的誘導治療及隨訪中，將冒煙型（無癥狀）“ 進展為癥狀性骨髓瘤”取代2010 版指南的“進展為期或更高級別的骨髓瘤。誘導治療中，對移植候選者，誘導治療方案新增硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松，而對非移植候選者新增推薦硼

3、替佐米/地塞米松和美法侖/潑尼松/來那度胺（MPL）方案作為基礎(chǔ)誘導方案，增加環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松和環(huán)磷酰胺/來那度胺/地塞米松作為挽救治療。系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性中增加硼替佐米/地塞米松和環(huán)磷酰胺/沙利度胺/地塞米松為初始治療。此外，指南首次刪除了瓦爾登斯特倫（Waldenstrom）巨球蛋白血癥的診療內(nèi)容。血清FLC 結(jié)合血清蛋白電泳（SPEP）和血清免疫固定電泳（SIFE）的檢測提高了MM 及相關(guān)漿細胞疾病診斷的敏感性。因此，這一檢查現(xiàn)在作為指南的初診項目之一。血清FLC 對漿細胞疾病具有預后預測價值，包括單克隆意義未明免疫球蛋白增多癥、冒煙型（無癥

4、狀）骨髓瘤、活動性骨髓瘤、免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性和孤立性漿細胞瘤。淀粉樣變、不分泌骨髓瘤也可以進行血清FLC 的定量檢測。然而，F(xiàn)LC 的檢查不能取代24 小時尿蛋白電泳。此外，IWGM 療效評價標準中的嚴格意義完全緩解（sCR）標準，還需要FLC比率這一指標。更多研究結(jié)果提示，硼替佐米聯(lián)合治療在MM 誘導治療中有優(yōu)勢，同時硼替佐米聯(lián)合治療也被新增為系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者的初始治療。圖：多發(fā)性骨髓瘤2011 版指南主要內(nèi)容初診MM的診斷初診MM的診斷依據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查確定。在實驗室指標中，除常規(guī)項目之外，如全血細

5、胞計數(shù)和分類、血小板計數(shù)、BUN/肌酐、電解質(zhì)、LDH、Ca2+/白蛋白、2-微球蛋白、24小時尿總蛋白、血清免疫球蛋白定量分析、SPEP、SIFE、24小時尿總蛋白、蛋白電泳（UPEP）和免疫固定電泳（UIFE）、骨骼檢查、單側(cè)骨髓穿刺活檢、骨髓免疫組化和（或）骨髓流式細胞術(shù)檢查、細胞遺傳學檢查、FISHdel 13、del17、t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)，2011版指南還在最初診斷時新增加了血清FLC 和FISH 1q21 擴增項目。血清FLC 檢測最初是指南在2007 年建議MM 隨訪/監(jiān)測時應(yīng)

6、用的，從2008年開始建議初診時某些情況下進行，而今年的指南指出初診時即應(yīng)行此項檢查，可見大家對血清FLC 檢查的重要性和意義已達成共識。2011 版指南將初診MM分為單發(fā)漿細胞瘤、冒煙型（無癥狀）MM和活動性（癥狀性）MM。MM的診斷分型、分期定義 冒煙型（無癥狀）MM被定義為血清M 蛋白30 gL 和（或）骨髓克隆性漿細胞10%，無相關(guān)器官或組織受損（無重要器官損害，包括骨病變）或癥狀?；顒有裕òY狀性）MM被定義為滿足以下一項或多項：鈣水平升高（>115 mg/dl）；腎功能不全（肌酐>2 mg/dl）；貧血（血紅蛋白<10 g/dl或低于正

7、常2 g/d1）；骨病（溶骨或是骨質(zhì)減少）。2011版指南仍同時采用了DurieSalmon分期和國際分期系統(tǒng)（ISS）。療效評價標準 治療緩解的評價是骨髓瘤治療的一個關(guān)鍵性決定因素。2011版指南列出了兩套不同的緩解標準，一是由歐洲血液及骨髓移植協(xié)作組（EBMT）制定，將緩解狀態(tài)分為全緩解（CR）、部分緩解（PR）、最小緩解、復發(fā)和疾病進展。二是最近才發(fā)展起來的由國際骨髓瘤工作組（IWGM）制定的標準，還沒有生效，將緩解狀態(tài)分為sCR、CR、非常好的部分緩解（VGPR），PR、疾病穩(wěn)定（SD）。到目前為止，EBMT標準已經(jīng)得到廣泛采用。骨或骨外單發(fā)性漿細胞瘤的基礎(chǔ)治療骨單發(fā)漿細胞瘤

8、患者的初始治療是相關(guān)區(qū)域的放療（45 Gy 或更多），有治愈的可能。而骨外漿細胞瘤的初始治療是相關(guān)區(qū)域的放療（45 Gy 或更多）和（或）手術(shù)。為了監(jiān)測放療的緩解情況，骨或骨外單發(fā)漿細胞瘤的隨訪和監(jiān)控包括每4周1次的血、尿檢查。如果患者的M 蛋白完全消失，那么頻率可減到每36個月1次或依照臨床提示進行。如果蛋白仍然存在，還要繼續(xù)按每4周1次進行監(jiān)測。骨檢查應(yīng)考慮每年或根據(jù)臨床提示進行。磁共振成像（MRI）和（或）CT和（或）正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT可以考慮每612個月1次或根據(jù)臨床提示進行。如果患者出現(xiàn)了疾病進展，那么須接受重新評價。

9、            血細胞發(fā)展過程，多發(fā)性骨髓瘤作為一種起源于漿細胞的癌癥，還被稱為Kahler病、骨髓瘤病和漿細胞骨髓瘤點擊看大圖MM的誘導治療及隨訪 冒煙型（無癥狀）MM：先觀察36個月，若疾病進展至癥狀性MM，參照活動性（癥狀性）MM 治療。活動性（癥狀性）MM：誘導治療、雙膦酸鹽治療和輔助治療。移植前誘導治療方案的選擇方面，對于可能成為移植候選的患者，應(yīng)該限制其使用骨髓毒性藥物（包括烷基化藥物和亞硝基脲），從而避免對干細胞采集前干細胞儲備造成不良影響。目

10、前移植候選病例誘導治療的主要選擇方案是與高反應(yīng)率相關(guān)的含硼替佐米、來那度胺和沙利度胺的方案：硼替佐米/地塞米松（1類）、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松、硼替佐米/多柔比星/地塞米松（1類）、硼替佐米/來那度胺/地塞米松（2B類）、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B 類）、地塞米松（2B類）、來那度胺/地塞米松（1類）、脂質(zhì)體多柔比星/長春新堿/地塞米松（DVD，2B類）、沙利度胺/地塞米松（2B類）。3 項 期臨床研究包含了495 例接受硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松方案治療的患者，結(jié)果顯示了高反應(yīng)率：里德（Reeder）等報告，總有效率（ORR）為88%（

11、61%VGPR，39%CR 或非CR），移植后療效得到進一步提高（70% CR 或非CR，74% VGPR）；德國研究顯示，ORR 為84%（74%PR，10%CR）；EVOLUTION 研究中，此方案的ORR 是87%（6%sCR，35%CR，45%PR）。因此2011版指南將硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松方案作為2A 級別推薦加入到移植前誘導治療中。自2009年開始，長春新堿/多柔比星/地塞米松（VAD）不再被指南推薦作為移植前誘導方案，而DVD方案在2010 年開始由2A 類降為2B

12、0;類，地塞米松單藥作為某些人群（腎功能衰竭、高鈣血癥、脊髓壓迫需要放療、血細胞減少）的短期誘導治療可能是一個合理的選擇，目前仍為2B類推薦。所有上述適用于移植候選者的方案同樣可用于非移植候選者。非移植候選者的主要誘導治療方案包括硼替佐米/地塞米松、地塞米松（2B 類）、來那度胺/小劑量地塞米松（1 類）、DVD（2B 類）、美法侖/潑尼松（MP）、美法侖/潑尼松/硼替佐米（MPB）（1類）、MPL、美法侖/潑尼松/沙利度胺（MPT）（1 類）、沙利度胺/地塞米松（2B 類）；VAD（2B類）。一項隨機開放多中心b 研究比較了硼替佐米

13、/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/地塞米松和MPB 3 種方案的安全性和療效，其中期結(jié)果顯示了良好的反應(yīng)率，而毒性與既往報告類似。2011版指南將硼替佐米/地塞米松作為不適合移植的誘導治療推薦（2A類）。帕倫博（Palumbo）報告，54例患者接受MPL方案治療后，PR 為81%,VGPR為47.6%，24%獲得SIFE 陰性的療效；1 年無事件生存（EFS）率為92%，1 年總生存（OS）率為100%；3/4 級毒性為中性粒細胞減少（52%）、血小板減少（24%）和貧血（5%）。隨后的分析顯示，患者的血液學毒性是可控的，無進

14、展生存（PFS）期是28.5個月，2年OS率為91%。羅伊（Roy）報告的另一項/期研究顯示，MPL方案的CR率為12%，ORR為69%，毒性反應(yīng)可控制。期MM-015研究則評估了459例患者（中位年齡65歲）應(yīng)用MPL并在之后采用來那度胺維持的療效，結(jié)果顯示，患者PFS得到顯著改善。因此，2011年指南將MPL方案作為2A類推薦。                      圖

15、：2011 版指南推薦的多發(fā)性骨髓瘤分期標準點擊看大圖隨訪和觀察  誘導治療有反應(yīng)的患者，可以在臨床研究中接受異基因造血干細胞移植（HSCT），也可接受自體造血干細胞移植，也可繼續(xù)誘導化療至平臺期，定期監(jiān)測指標或進行維持治療的臨床研究。異基因HSCT可包括非清髓性（mini）異基因干細胞移植序貫自體外周血造血干細胞移植或臨床研究中完全清髓性移植，目前數(shù)據(jù)不支持單純非清髓性異基因移植。1 類共識證據(jù)支持誘導治療后直接進入到大劑量化療和干細胞移植，而不是將干細胞移植留待挽救治療時期。有證據(jù)提示，盡管早期移植能夠延長患者PFS 期，但對患者OS 期并無顯著影響。維持治療包括干擾素

16、（2B 類）、來那度胺、糖皮質(zhì)激素（2B類）、沙利度胺（1類）±潑尼松（2B類）。移植后治療  接受異基因HSCT 的患者，若移植后有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定，可以觀察或參加臨床研究接受維持治療；若移植后疾病出現(xiàn)進展，則須接受挽救治療（不管是否進入臨床研究）或供者淋巴細胞輸注。若患者自體移植后疾病進展，接受挽救治療（不管是否進入臨床研究），或臨床研究中的異基因移植；若移植后有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定，則接受維持治療或二次自體移植或觀察；若再次出現(xiàn)疾病進展，接受挽救治療（不管是否進入臨床研究），或臨床研究中的異基因HSCT，或臨床研究中的再次自體移植（2B類）。疾病復發(fā)或進展的治療&#

17、160; 患者誘導治療后出現(xiàn)疾病復發(fā)或進展，對可接受移植者行自體干細胞移植。若患者移植后疾病進展則進入挽救治療（不管是否進入臨床研究），另一次自體移植或臨床研究中的異基因移植（是/否臨床研究均可）；無法接受移植的患者，進入挽救治療（是/否臨床研究均可），參照NCCN 姑息治療臨床實踐指南接受姑息治療。挽救治療方案包括重復主要誘導治療（如果>6個月后復發(fā)）、苯達莫司?。?B類）、硼替佐米（1類）、硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/來那度胺/地塞米松（2B類）、硼替佐米/脂質(zhì)體多柔比星（1類）、環(huán)磷酰胺-VAD、環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松、環(huán)磷酰胺/來那度胺/地塞米松、地塞米松、地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）、地塞米松/沙利度胺/順鉑/多柔比星/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）、大劑量環(huán)磷酰胺、來那度胺/地塞米松（1類）、來那度胺、沙利度胺、沙利度胺/地塞米松。其他治療  此外，指南還對MM的一些并發(fā)癥，包括骨病、高鈣血癥、高黏滯血癥、貧血、感染、腎功能不全提出了如何進行治療的建議,與以往指南基本相同。原發(fā)性淀粉樣變