血紅素合成流程及調(diào)控方式

1、成熟紅細(xì)胞中，血紅蛋白 (hemoglolin,Hb)占紅細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)總量的 95%,它是血液運(yùn)輸02的最重要物質(zhì)，和C02的送輸亦有一定關(guān)系。 血紅蛋白是由 4個(gè)亞基組成的四聚體，每一亞基由一分子珠蛋白 (globin)與一分子血紅素(heme)締合而成。由于珠蛋白的生物合成與一 般蛋白質(zhì)相同，因此本節(jié)重點(diǎn)介紹血紅素的生物合成。血紅素也是其它一些蛋白質(zhì)，如肌紅蛋白(myoglobin)，過氧化氫 酶(catalase，過氧化物酶(peroxidase)等的輔基。因而，一般細(xì)胞均可 合成血紅素，且合成通路相同。在人紅細(xì)胞中，血紅素的合成從早動(dòng) 紅細(xì)胞開始，直到網(wǎng)織紅細(xì)胞階段仍可合成。 而成熟紅

2、細(xì)胞不再有血 紅素的合成。(一)血紅素的合成通路(過程)血紅素合成的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶 A及Fe+ +。合 成的起始和終末過程均在線粒體，而中間階段在胞液中進(jìn)行。合成過 程分為如下四個(gè)步驟：1. §氨基-y酮戊酸(吝aminplevulinic acid,ALA)的生成：在線粒體 中，首先由甘氨酸和琥珀酰輔酶 A在ALA合成酶(ALa synthetase)的 催化下縮合生成ALA。ALA合成酶由兩個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基分子 量為60, 000。其輔酶為磷酸吡哆醛。此酶為血紅素合成的限速酶，受血紅素的反饋抑制2.卟膽原的生成：線粒體生成的 ALA進(jìn)入胞液中，在ALA脫水 酶(

3、ALa dehydrase的催化下，二分子 ALA脫水縮合成一分子卟膽原 (prophobilinogen,PBG)。ALA 脫水酶由八個(gè)亞基組成，分子量為26萬。為含巰基酶。3尿卟啉原和糞卟啉原的生成：在胞液中，四分子 PBG脫氨縮 合生成一分子尿卟啉原皿(uroporphyrinogen皿，UPG皿)。此反應(yīng)過程 需兩種酶即尿卟啉原合酶(uroporphyrinogen synthetase又稱卟膽原脫 氨酶(PBG deami nase)和尿卟啉原皿同合酶(uroporphyri noge n皿 cosynthase)首先，PBG在尿卟啉原合酶作用下，脫氨縮合生成線狀 四吡咯。再由尿卟啉

4、原皿 同合酶催化，環(huán)化生成尿卟啉原皿。無尿卟 啉原皿同合酶時(shí)，線狀四吡咯可自然環(huán)化成尿卟啉原I(UPG-1)，兩種尿卟啉原的區(qū)別在于：UPGI第7位結(jié)合的是乙酸基，第8位為丙 酸基；而UPg皿則與之相反，第7位是丙酸基，第8位是乙酸基。正 常情況下UPG皿與UPGI為10000: 1。式中A代表乙酸基，P代表丙酸基尿卟啉原皿進(jìn)一步經(jīng)尿卟啉原皿脫羧酶催化，使其四個(gè)乙酸基(A) 脫羧變?yōu)榧谆?M)，從而生成糞卟啉原皿(coproporphyrinogen皿，CPG皿）。4血紅素的生成：胞液中生成的糞卟啉原皿再進(jìn)入線粒體中，在 糞卟啉原氧化脫羧酶作用下，使 2、4位的丙酸基（P）脫羧脫氫生成乙 烯基

5、（V），生成原卟啉原IX。再經(jīng)原卟啉原IX氧化酶催化脫氫，使 連接4個(gè)吡咯環(huán)的甲烯基氧化成甲炔基，生成原卟啉 IX。最后在亞 鐵螯合酶（ferrochelatase催化下和Fe2 +結(jié)合生成血紅素。（圖10-18）。A.乙酸基 P丙酸基 M.甲基 V.乙烯基圖10-18血紅素的生物合成及其調(diào)節(jié)血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)入胞液，與珠蛋白結(jié)合而成為血紅蛋 白。正常成人每天合成6克Hb，相當(dāng)于合成210mg血紅素。（二）血紅素合成的調(diào)節(jié)血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié)，其中主要是調(diào)節(jié)ALA的生成。1.ALA合成酶 血紅素合成酶系中，ALA合成酶是限速酶，其 量最少。血紅素對(duì)此酶有反饋抑制作用。目前認(rèn)為，血紅

6、素在體內(nèi)可 與阻遏蛋白結(jié)合，形成有活性的阻遏蛋白，從而抑制ALA合成酶的 合成。此外，血紅素還具有直接的負(fù)反饋調(diào)節(jié) ALA合成酶活性的作 用。實(shí)驗(yàn)表明，血紅素濃度為 5X10 6M時(shí)便可抑制ALA合成酶的 合成，濃度為10-510-4M時(shí)則可抑制酶的活性。正常情況下血紅素 生成后很快與珠蛋白結(jié)合，但當(dāng)血紅素合成過多時(shí)，則過多的血紅素 被氧化為高鐵血紅素（hematin）,后者是ALA合成酶的強(qiáng)烈抑制劑， 而且還能阻遏ALA合成酶的合成。雄性激素一一睪丸酮在肝臟5憐還原酶作用下可生成 5伕氫睪丸 酮，后者可誘導(dǎo)ALA合成酶的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血紅素的生成。某些 化合物也可誘導(dǎo)ALA合成酶，如巴比妥、

7、灰黃霉素等藥物，能誘導(dǎo) ALA合成酶的合成。2.ALA脫水酶與亞鐵螯合酶：ALA脫水酶和亞鐵螯合酶對(duì)重金 屬敏感，如鉛中毒可抑制這些酶而使血紅素合成減少。3造血生長因子：目前已發(fā)現(xiàn)多種造血生長因子，如多系（multi）一集落刺激因子，中性粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、白細(xì)胞介素3（IL 3）,及促紅細(xì)胞生成素等。其中促紅細(xì)胞生成素 （erythropoiefin,EPO）在紅細(xì)胞生長，分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。人EPO基 因位于7號(hào)染色體長臂21區(qū)，由4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子組成。所 編碼的多肽由193個(gè)氨基酸殘基組成。在分泌過程中經(jīng)水解去除信號(hào) 肽，成為166個(gè)氨基酸的成熟肽。分子量為18398。EPO為一種糖蛋白，由多肽和糖基兩部分組成，總分子量為34000。糖基在Epo合成后分泌及生物活性方面均有重要作用。成人血清Epo主要由腎臟合成，胎兒和新生兒主要由肝臟合成。當(dāng)循環(huán)血液中紅細(xì)胞容積減低或 機(jī)體缺氧時(shí)，腎分泌Epo增加。Epo可促進(jìn)原始紅細(xì)胞的增殖和分化、 加速有核紅細(xì)胞的成熟，并促進(jìn) ALA合成酶生成，從而促進(jìn)血紅素 的生成。此外鐵對(duì)血紅素的合成有促進(jìn)作用。而血紅素又對(duì)珠蛋白的合成 有促進(jìn)作用。血紅素合成代謝異常而引起卟啉化合物或其前身體的堆積，稱為 卟啉癥(porphyri