[藥學(xué)]瑞舒伐他汀他汀治療的療效與安全性

1、CV-1109-CR-0122 有效期至2012年9月2004年年NCEP ATP III2007年中國成人年中國成人血脂異常防治指南血脂異常防治指南2009加拿大血脂異常加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南和心血管疾病預(yù)防指南Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-419 Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;3

2、2(14):1769-818. 2011年年ESC/EAS 血脂異常治療指南血脂異常治療指南Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. LDL-C 目標(biāo)值目標(biāo)值 更低：更低：70mg/dl 或或50% 針對特針對特殊人群殊人群的不同的不同治療推治療推薦薦 關(guān)注藥關(guān)注藥物相互物相互作用作用Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.目目 標(biāo)標(biāo)4.1 mmol/L (160mg/dl)或最佳水平或最佳水平2.6 mmol/L (100mg/dl)*或最佳水平或最佳水平1.8mmol

3、/L(70mg/dl) *目目 標(biāo)標(biāo)2.6mmol/L (100mg/dl)LDL-C 水平水平 (mg/dL)*危險度很高的危險度很高的患者及高患者及高TG、非非HDL-C100mg/dL的患的患者的治療選擇者的治療選擇;*治療選擇治療選擇10070130160190高危險度高危險度CHD或或CHD等危癥等危癥(10年危險度年危險度20%)中高危險度中高危險度2種危險因素種危險因素(10年危險度年危險度10-20%)中危險度中危險度低危險度低危險度2種危險因素種危險因素(10年危險度年危險度10%)2種危險因素種危險因素目目 標(biāo)標(biāo)3.4mmol/L(130mg/dl)目目 標(biāo)標(biāo)3.4mmol

4、/L(130mg/dl)危險等級危險等級治療性生活方式改變治療性生活方式改變開始開始mg/dl(mmol/L)藥物治療開始藥物治療開始mg/dl(mmol/L)治療目標(biāo)值治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)低危：10年危險性5%TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)TC 270(6.99)LDL-C 190(4.92)TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)中危：10年危險性5-10TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)TC 240（6.22）LDL-C 160(4.14)TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)高危：CHD或CHD等

5、危癥，或10年危險性10-15TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)TC 160(4.14)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-419.風(fēng)險水平風(fēng)險水平初始治療時機初始治療時機主要目標(biāo)主要目標(biāo)LDL-C目標(biāo)目標(biāo)可選擇的目標(biāo)可選擇的目標(biāo)高危：

6、 心血管疾病，外周血管疾病，動脈粥樣硬化 大部分伴糖尿病的患者 FRS20% RRS20%所有患者均考慮接受治療降低降低 LDL-C：2 mmol/L 或或50%（I類A級）apoB 3.5 mmol/LTC/HDL-C 5.0hs-CRP 2 mg/L男性 50歲女性 60歲家族史和經(jīng)hs-CRP調(diào)整的風(fēng)險(RRS)降低降低 LDL-C：2 mmol/L 或或50%（IIa類A級）apoB 0.80 g/L（IIa類A級）低危： FRS10%LDL-C 5 mmol/L降低降低 LDL-C：50%（IIa類A級）Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(1

7、0):567-579.FRS：Framingham 危險評分；RRS：Reynolds危險評分危險分層危險分層推薦的推薦的LDL-C目標(biāo)值目標(biāo)值推薦推薦等級等級證據(jù)證據(jù)級別級別極高危：極高危：確診的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官損害、中重度CKD或SCORE水平10%LDL-C目標(biāo)值1.8mmol/L（70mg/dL）和/或不能達標(biāo)時，LDL-C降幅降幅50%IA高危：高危：單個危險因素明顯提高，SCORE水平510%LDL-C目標(biāo)值2.5mmol/L（15%LDL-C目標(biāo)值3.0mmol/L（115mg/dL）IIaCReiner Z, et al. Eur Heart J. 2

8、011;32(14):1769-818. 更低的LDL-C目標(biāo)值更嚴(yán)格的危險分層Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60 治療治療6周后，周后，LDL-C自基線的變化（自基線的變化（%）010203040506010mg*5152535455520mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀40mg* P0.002 與阿托伐他汀與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他普伐他汀汀 10, 20, 40

9、mg相比相比 P0.002 與阿托伐他汀與阿托伐他汀 20, 40mg；辛伐他汀辛伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀普伐他汀 20, 40mg相比相比 P0.002 與阿托伐他汀與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀辛伐他汀 40, 80mg；普伐他汀普伐他汀40mg相比相比40mgSTELLAR研究研究注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊入組患者入組患者n=32,258 高?；颊吒呶；颊遪=21,656 糖尿?。ㄌ悄虿。╪=8,859）致動脈粥樣硬化性血脂異常致動脈粥樣硬化性血脂異常（n=6,061） 動脈粥樣硬化疾病動脈粥樣硬化疾病 （n=15,498）辛伐他?。盒练ニ。?0mg、20m

10、g、40mg、80mg阿托伐他?。喊⑼蟹ニ。?0mg、20mg、40mg、80mg治療治療瑞舒伐他?。喝鹗娣ニ。?mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-53. VOYAGER注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*P0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10m

11、g、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比P0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 P0.001 瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#P0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比 #P0.001 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治療劑量他汀治療劑量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（自基線的變化（%）-27(n=16

12、5)-33 (n=2929)-39 (n=548)-45 (n=479)-50#(n=2072) -55(n=2983)-50 (n=3554)-44* (n=11690)-39 (n=670)-36 (n= 7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*P0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 與 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 和 40 mg相比; P0.001 瑞舒伐他汀 2

13、0 mg 與 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比; P0.001 瑞舒伐他汀 40 mg 與 阿托伐他汀 40 mg 和 80 mg; 辛伐他汀 40 mg 和 80 mg相比;P0.05 與瑞舒伐他汀 5 mg相比; #P0.05 阿托伐他汀 80 mg 與 瑞舒伐他汀 5 mg 和 10 mg相比 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-100*#自基線的變化自基線的變化 LSM %(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1

14、564n=287n=11251020401020408040801020劑量劑量 (mg)VOYAGER：動脈粥樣硬化疾病亞組動脈粥樣硬化疾病亞組-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46高膽固醇高膽固醇血癥患者血癥患者n=30,102阿托伐他?。喊⑼蟹ニ。?0mg、20mg、40mg、80mg治療治療瑞舒伐他?。喝鹗娣ニ。?0mg、20mg、40mgKarlson BW, et al. Presented at ESC 2011 on 29 August 2011.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*LDL-C100 mg/dL，符合，符合2011年年ES

15、C/EAS 血脂異常治療指南推薦的高?；颊叩慕抵繕?biāo)血脂異常治療指南推薦的高?；颊叩慕抵繕?biāo)達標(biāo)達標(biāo)*達標(biāo)達標(biāo)*基線基線LDL-C(mg/dl)*LDL-C100 mg/dL，符合，符合2011年年ESC/EAS 血脂異常治療指南推薦的高?；颊叩慕抵繕?biāo)血脂異常治療指南推薦的高?；颊叩慕抵繕?biāo)Karlson BW, et al. Presented at ESC 2011 on 29 August 2011.Karlson BW, et al. Presented at ESC 2011 on 29 August 2011.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊可定可定 20mg可可強效降低強效

16、降低LDL-C達達52%，符符合最新合最新ESC/EAS指南要求指南要求可定可定 降降LDL-C達標(biāo)率更達標(biāo)率更高。與雙倍劑量的高。與雙倍劑量的阿托伐他汀相比，阿托伐他汀相比，更符合更符合指南要求指南要求更嚴(yán)格的更嚴(yán)格的危險分層危險分層更低的更低的LDL-C目標(biāo)值目標(biāo)值Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. LDL-C 目標(biāo)值目標(biāo)值 更低：更低：70mg/dl 或或50% 關(guān)注藥關(guān)注藥物相互物相互作用作用 針對特針對特殊人群殊人群的不同的不同治療推治療推薦薦Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32

17、(14):1769-818. 在使用高劑量他汀存在提高副作用風(fēng)險的患在使用高劑量他汀存在提高副作用風(fēng)險的患者者 (如與基礎(chǔ)的合并治療發(fā)生潛在的如與基礎(chǔ)的合并治療發(fā)生潛在的相互作用相互作用)中，應(yīng)考慮應(yīng)用中，應(yīng)考慮應(yīng)用較低強度較低強度的他汀治療的他汀治療 通過通過CYP3A4代謝代謝的他汀可因的他汀可因藥物相互作用藥物相互作用導(dǎo)致導(dǎo)致不良效應(yīng)不良效應(yīng)，因此需要特別謹(jǐn)慎，因此需要特別謹(jǐn)慎 他汀應(yīng)考慮作為移植患者的一線用藥他汀應(yīng)考慮作為移植患者的一線用藥 初始應(yīng)使用低劑量，隨后謹(jǐn)慎上調(diào)劑量并注初始應(yīng)使用低劑量，隨后謹(jǐn)慎上調(diào)劑量并注意潛在的意潛在的藥物相互作用藥物相互作用老年血脂老年血脂異?；颊弋惓；?/p>

18、者ACS合并合并血脂異常血脂異?；颊呋颊甙榘镃KD的的血脂異常血脂異?；颊呋颊甙檠惏檠惓５囊浦渤５囊浦不颊呋颊?Drugs/DrugSafety/ucm256581.htmHisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.代謝代謝CYP肝臟肝臟小腸小腸FAFG藥物藥物DDIDDI0DDIPgpCYP代謝代謝DDIFHFA：口服吸收率；：口服吸收率；FG：小腸利用度；：小腸利用度；FH：肝臟利用度；：肝臟利用度；Pgp： P-糖蛋白糖蛋白Rtz Bravo AE, et al. Dru

19、g Saf. 2005;28(3):263-75. Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.維拉帕米、伊曲康唑和紅霉素：維拉帕米、伊曲康唑和紅霉素：CYP 450 3A4抑制劑抑制劑*血藥濃度-時間曲線下面積；活性辛伐他汀酸Lau WC, et al. Circulation. 2003;107(1):32-7.氯吡格雷：經(jīng)氯吡格雷：經(jīng)CYP450 3A4代謝代謝01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀劑量阿托伐他汀劑量血小板聚集（血小板聚集（%）P=

20、0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷氯吡格雷+342358157410897CRESTOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010瑞舒伐他汀鈣片說明書. 2009年08月12日修改 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀的清除不經(jīng)的清除不經(jīng)過過CYP450 3A4代謝代謝 估計不存在估計不存在由由CYP450 3A4介導(dǎo)的代介導(dǎo)的代謝所致的藥謝所致的藥物相互作用物相互作用Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.未見未見CYP450 3A4引起的引起的藥物相互作用藥物相互

21、作用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 針對特針對特殊人群殊人群的不同的不同治療推治療推薦薦 LDL-C 目標(biāo)值目標(biāo)值 更低：更低：70mg/dl 或或50% 關(guān)注藥關(guān)注藥物相互物相互作用作用總體心血管總體心血管風(fēng)險風(fēng)險(SCORE)%LDL-C水平水平70mg/dL190mg/dL4.9mmol/L1無需血脂干預(yù)無需血脂干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)，若未控制考慮藥物治療級別a/水平bI/CI/CI/CI/CIIa/A1510或高危生活方式干預(yù)

22、，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療級別a/水平bIIa/AIIa/AIIa/AI/AI/A10或極高危生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療級別a/水平bIIa/AIIa/AI/AI/AI/Aa推薦等級；b證據(jù)級別.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 該高膽固醇血癥患者應(yīng)立即給予他汀降脂治療該高膽固醇血癥患者應(yīng)立即給予他汀降脂治療LDL-C

23、4.0-4.9mmol/LSCORE510%老年血脂老年血脂異?；颊弋惓；颊甙榘镃KD的血脂的血脂異?；颊弋惓；颊逜CS合并合并血脂異常血脂異?；颊呋颊逺einer Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 推薦推薦推薦等級推薦等級證據(jù)級別證據(jù)級別他汀治療推薦用以確診確診CVD的老年患者，與年輕患與年輕患者相似者相似IB因為老年人常存在合并癥且藥代動力學(xué)有變化，因此推薦降脂藥物從低劑量開始從低劑量開始，然后謹(jǐn)慎提高劑量以達到與年輕人相同的血脂目標(biāo)相同的血脂目標(biāo)IC他汀治療可考慮用于無CVD的老年患者，尤其是在除了年齡外還存在至少1個其他心血管危險

24、因素的患者IIbBReiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 自基線的最小平方平均變化自基線的最小平方平均變化(%)瑞舒伐他汀阿托伐他汀5mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg80mg年齡70歲5789153294024295974308910751666LDL-C-38.4-43.6-49.1-54.0-35.2-41.1-45.2-49.8Non HDL-C-34.9-39.8-44.7-49.3-32.5-37.8-41.4-46.2HDL-C2.52.4年齡70歲9225376

25、145541863819249406LDL-C-41.8-46.8*-52.6*-57.1*-37.1*-44.1*-49.2*-51.4Non HDL-C-38.2*-42.6*-47.5*-51.6*-34.5*-40.4*-44.8*-47.2HDL-C4.13.8*與接受相同他汀劑量的70歲患者相比：P 0.05Nicholls S.J. et al. Atheroscler Suppl. 2010; 11(2):109222.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8)

26、:488-96. *每100人每年發(fā)病率; HR 風(fēng)險比; CI 可信區(qū)間被監(jiān)測的不良事件被監(jiān)測的不良事件年齡年齡不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率*HR95%CI瑞舒伐他汀組瑞舒伐他汀組安慰劑組安慰劑組任何不良事件70 10.9310.45 1.050.93-1.1770 6.076.51 0.930.84-1.03肌無力僵硬或疼痛70 8.928.50 1.040.92-1.1970 8.147.85 1.040.94-1.13腎功能異常70 3.633.17 1.140.94-1.3970 2.512.28 1.100.94-1.29肝功能異常70 0.960.95 1.010.71-1.45

27、70 1.220.99 1.240.98-1.57新發(fā)糖尿病70 1.301.03 1.250.90-1.74300mg/d）有利，故應(yīng)考慮用于2-4期的CKD患者IIaB在中-重度CKD患者中，應(yīng)考慮使用他汀單藥或聯(lián)合其他藥物治療，以降低LDL-C1.8mmol/L（70mg/dL）IIaCReiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. Jonathan S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;

28、72(1):81-7.P=NSP=NS基線基線終點終點基線基線終點終點基線基線終點終點基線基線終點終點URANUS研究研究P=0.73注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊參數(shù)參數(shù)基線基線終點終點P值值TC (mg/dL)224 3167 3 0.0001LDL-C (mg/dL)138 383 2 0.0001HDL-C (mg/dL)49 152 10.0003non-HDL-C (mg/dL)173 3114 3 0.0001LDL-C/HDL-C ratio2.9 0.11.6 0.1 0.0001TG (mg/dL)170 9135 8 0.0001hs-CRP (mg/L)1.7 0

29、.20.7 0.1 0.0001MDA-LDL (U/L)150 690 3 0.0001Abe M, et al. Endocr J.2011 Jun 14 Epub ahead of printMDA-LDL：丙二醛化低密度脂蛋白Abe M, et al. Endocr J.2011 Jun 14 Epub ahead of printRidker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73. 瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.被監(jiān)測的不良事件被監(jiān)測的不良事件eGFR 60 ml/min/1.73 m2eGFR 60 ml/min/1.73 m2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰劑安慰劑P值值 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰劑安慰劑P值值任何嚴(yán)重不良事件任何嚴(yán)重不良事件315 (9.16) 320 (9.40) 0.731,035