方案-噻肟他唑巴坦(5：1)Ⅲ期-無(wú)錫譽(yù)康

1、化學(xué)藥品新藥注冊(cè)1.5類申報(bào)資料項(xiàng)目29藥物臨床試驗(yàn)批件號(hào)：2003L00001注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）臨床試驗(yàn)方案注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）治療中、重度下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染的隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心期臨床試驗(yàn)研究負(fù)責(zé)單位：中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院（蓋章）主要研究者：王亮 陳章（簽名）藥品注冊(cè)申請(qǐng)人：江蘇譽(yù)康藥業(yè)有限公司（蓋章）合同研究組織：廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司方案編號(hào)：BOJI-1158-Q版本：2.0修訂日期：2012年10月17日保密聲明本試驗(yàn)方案屬保密資料，用于提供給與本試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)學(xué)專家、參加本試驗(yàn)的研究者等試驗(yàn)相關(guān)工作人員及承擔(dān)

2、本試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)和合同研究組織等相關(guān)業(yè)務(wù)委托機(jī)構(gòu)。除向受試者說(shuō)明情況之外，在未得到申辦者事先書(shū)面同意的情況下，不得向第三方公開(kāi)或泄漏本試驗(yàn)方案的任何內(nèi)容。此外，本臨床試驗(yàn)的部分或全部結(jié)果在向?qū)W會(huì)、雜志等外部發(fā)表時(shí)，需得到申辦者的書(shū)面同意。26 / 37文檔可自由編輯打印目 錄簽名頁(yè)縮略語(yǔ)表試驗(yàn)方案摘要I一、試驗(yàn)背景1二、試驗(yàn)?zāi)康?三、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)31 試驗(yàn)設(shè)計(jì)32 對(duì)照藥33 樣本量34 隨機(jī)分組方法45 盲法實(shí)施4四、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)51 病種52 菌種53 診斷標(biāo)準(zhǔn)54 篩選期納入排除標(biāo)準(zhǔn)55 試驗(yàn)期納入排除標(biāo)準(zhǔn)56 脫落病例標(biāo)準(zhǔn)67 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)78 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)7五、藥物、劑量

3、、給藥方法及療程71 試驗(yàn)用藥及包裝72 給藥方法83 療程及隨訪94 停藥標(biāo)準(zhǔn)95 合并用藥96 藥物管理、保存和回收107 注意事項(xiàng)10六、有效性觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)101 臨床觀察指標(biāo)102 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)103 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)12七、不良事件的觀察及處理131 定義132 不良事件的觀察及處理143 不良事件程度分級(jí)144 不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性評(píng)估145 嚴(yán)重不良事件及報(bào)告146 隨訪15八、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求15九、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析151 數(shù)據(jù)管理152 統(tǒng)計(jì)分析16十、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制171 質(zhì)量控制措施172 研究者的培訓(xùn)173 提高受試者的依從性174 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查175

4、 臨床試驗(yàn)的稽查18十一、試驗(yàn)進(jìn)度安排18參考文獻(xiàn)18附件1 下呼吸道感染病情嚴(yán)重程度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)19附件2 泌尿系統(tǒng)感染病情嚴(yán)重程度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)20附件3 標(biāo)本的采集鑒定儲(chǔ)存運(yùn)送方法21附件4 藥敏試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)22附件5下呼吸道感染臨床試驗(yàn)流程圖23附件6 泌尿系統(tǒng)臨床試驗(yàn)流程圖24附件7 組長(zhǎng)單位、參加單位、申辦者及監(jiān)查單位聯(lián)系表25簽名頁(yè)注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）期臨床試驗(yàn)有關(guān)人員的聲明及簽名1申辦者我們已參與討論，修訂此臨床試驗(yàn)方案，并將根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法和中國(guó)GCP等相關(guān)規(guī)定，認(rèn)真履行申辦者職責(zé)。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人：江蘇譽(yù)康藥業(yè)有限公司（蓋章） 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人（簽名）： 日期：201

5、年 月 日2組長(zhǎng)單位我們已與申辦者和各參加單位對(duì)該項(xiàng)目臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行了認(rèn)真討論和修訂，并將遵從本臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，我們將根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法和中國(guó)GCP及赫爾辛基宣言規(guī)定，認(rèn)真履行研究者職責(zé)。醫(yī)院：中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院（蓋章） 主要研究者（簽名）： 日期：201 年 月 日3參加單位我們已參與討論，修訂此臨床試驗(yàn)方案，并將遵從本臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，我們將根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法和中國(guó)GCP及赫爾辛基宣言規(guī)定，認(rèn)真履行研究者職責(zé)。醫(yī)院：河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 主要研究者： 日期：201 年 月 日 醫(yī)院：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬

6、第二醫(yī)院 主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院 主要研究者： 日期：201 年 月 日 簽名頁(yè)（續(xù)）醫(yī)院：無(wú)錫市人民醫(yī)院 主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：淮安市第一人民醫(yī)院 主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：吉林大學(xué)第四醫(yī)院 主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：湖南省人民醫(yī)院主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院主要研究者： 日期：201 年 月 日醫(yī)院：吉林大學(xué)第一醫(yī)院主要研究者： 日期

7、：201 年 月 日醫(yī)院：常州市第一人民醫(yī)院主要研究者： 日期：201 年 月 日縮略語(yǔ)表縮略語(yǔ)中文名縮略語(yǔ)中文名COPD慢性阻塞性肺病T體溫WBC白細(xì)胞MIC最小抑菌濃度PLT血小板CRF病例報(bào)告表RBC紅細(xì)胞GCP藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范HB血紅蛋白CRO合同研究組織NEU中性粒細(xì)胞FAS全分析集LYM淋巴細(xì)胞PPS符合方案集EOS嗜酸性粒細(xì)胞SS安全性數(shù)據(jù)集ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶SAE嚴(yán)重不良事件AST天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AE不良事件ALP堿性磷酸酶Q1下四分位數(shù)BUN尿素氮Q3上四分位數(shù)Cr肌酐CMH分層卡方檢驗(yàn)試驗(yàn)方案摘要試驗(yàn)名稱注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）治療中、重度下呼吸道

8、和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染的隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心期臨床試驗(yàn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人江蘇譽(yù)康藥業(yè)有限公司試驗(yàn)藥物名稱注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）試驗(yàn)藥物類型化學(xué)藥品第1.5類臨床試驗(yàn)批件號(hào)2003L00001試驗(yàn)類型非劣效試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康囊宰⑸溆妙^孢噻肟鈉舒巴坦鈉（21）為陽(yáng)性對(duì)照，進(jìn)一步評(píng)價(jià)注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）治療中、重度下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染的有效性和安全性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心、非劣效臨床試驗(yàn)樣本量本試驗(yàn)設(shè)計(jì)2個(gè)適應(yīng)癥，每個(gè)適應(yīng)癥設(shè)計(jì)試驗(yàn)組和陽(yáng)性藥對(duì)照組，按3:1的比例分配病例數(shù)，試驗(yàn)組180例，對(duì)照組60例，每個(gè)適應(yīng)癥240例，共480例。病

9、種下呼吸道感染：包括社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張合并感染、COPD合并感染。泌尿系統(tǒng)感染：包括急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發(fā)作、復(fù)雜性尿路感染。菌種對(duì)本試驗(yàn)藥及對(duì)照藥均敏感，對(duì)頭孢噻肟鈉單藥耐藥且-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)陽(yáng)性的細(xì)菌：包括化膿性鏈球菌、表皮鏈球菌、溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、枸櫞酸桿菌屬等。診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科學(xué)，王吉耀主編，人民衛(wèi)生出版社2008年出版病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)： 同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)的患者； 年齡1870周歲，性別不限，門診或住院患者； 確診為下呼吸道或泌

10、尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（中、重度），需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者（注，下呼吸道感染需有X線診斷證實(shí)）； 細(xì)菌培養(yǎng)為對(duì)頭孢噻肟鈉單藥耐藥，對(duì)試驗(yàn)藥和對(duì)照藥均敏感的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，或雖未培養(yǎng)出致病菌，但臨床診斷為對(duì)單藥頭孢噻肟鈉耐藥菌所致急性細(xì)菌性感染的患者（此類受試者不超過(guò)40%）； 接受注射用頭孢噻肟鈉單藥治療72小時(shí)無(wú)效的患者。排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本試驗(yàn)藥物成分頭孢噻肟鈉、他唑巴坦鈉和/或舒巴坦鈉、或其它頭孢菌素、-內(nèi)酰胺酶抑制劑及青霉素過(guò)敏者，或過(guò)敏體質(zhì)者。 ALT、AST正常值上限的1.5倍，Cr正常值上限。 合并有心、肝、腎等重要器官和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。 合并有神經(jīng)、精神疾患而無(wú)法

11、合作者。 合并有潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎者。 必須聯(lián)合應(yīng)用其它抗菌藥物的嚴(yán)重感染者。 研究者認(rèn)為不適宜參加本臨床試驗(yàn)者。 妊娠期、哺乳期或近期有生育計(jì)劃者。 近1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它任何臨床試驗(yàn)的患者。 試驗(yàn)用藥篩選期用藥：注射用頭孢噻肟鈉（1.0g/支）試驗(yàn)藥：注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51，1.2g/支，含頭孢噻肟鈉1.0g，他唑巴坦鈉0.2g）對(duì)照藥：注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（21，1.5 g/支，含頭孢噻肟鈉1.0g，舒巴坦鈉0.5g）試驗(yàn)周期篩選期：3天。試驗(yàn)期：714天，視病情和病種而定。用藥方法篩選期：用藥前請(qǐng)做注射用頭孢噻肟鈉皮膚敏感試驗(yàn)*下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急

12、性細(xì)菌感染（中度）注射用頭孢噻肟鈉，3支（1.0g/支），分別用10ml生理鹽水溶解，將溶解后藥液（30ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注，每12小時(shí)1次。*下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（重度）注射用頭孢噻肟鈉，4支（1.0g/支），分別用10ml生理鹽水溶解，將溶解后的藥液（40ml）稀釋至100ml生理鹽水中，靜脈滴注，每12小時(shí)1次。試驗(yàn)期：*下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（中度）試驗(yàn)組：注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1），3支（1.2g/支），靜脈滴注，每12小時(shí)1次（頭孢噻肟鈉6.0g/日，他唑巴坦鈉1.2g/日）。配制方法：分別用10ml生理鹽水溶解3支，將溶解后藥液（

13、30ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注。對(duì)照組：注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1），3支（1.5g/支），靜脈滴注，每12小時(shí)1次（頭孢噻肟鈉6.0g/日，舒巴坦鈉3.0g/日）。配制方法：分別用10ml生理鹽水溶解3支，將溶解后藥液（30ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注。*下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（重度）試驗(yàn)組：注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1，1.2g/支），第1次和第2次用藥時(shí)用3支，第3次用藥時(shí)用2支，靜脈滴注，每次用藥間隔8小時(shí)（頭孢噻肟鈉8.0g/日，他唑巴坦鈉1.6g/日）。配制方法：每支用10ml生理鹽水溶解，將溶解后藥液（30ml或20ml）用生理鹽

14、水稀釋至100ml，靜脈滴注。對(duì)照組：注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1，1.5g/支），第1次和第2次用藥時(shí)用3支，第3次用藥時(shí)用2支，靜脈滴注，每次用藥間隔8小時(shí)（頭孢噻肟鈉8.0g/日，舒巴坦鈉4.0g/日）。配制方法：每支用10ml生理鹽水溶解，將溶解后藥液（30ml或20ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注。隨訪治療結(jié)束1周后對(duì)臨床療效評(píng)定為臨床治愈的受試者進(jìn)行隨訪；臨床療效評(píng)定為臨床無(wú)效的受試者，不需要隨訪。停藥標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)方制劑用藥3天后臨床判斷無(wú)效，應(yīng)停止用藥，完成療后評(píng)價(jià)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)束試驗(yàn)，改用其它藥物治療，該病例為合格病例按無(wú)效統(tǒng)計(jì)，納入PPS。 復(fù)方制劑用藥5天后臨

15、床判斷痊愈，應(yīng)停止用藥，完成療后評(píng)價(jià)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)束試驗(yàn)，該病例為合格病例，納入PPS。合并用藥 試驗(yàn)期間不得使用方案規(guī)定范圍之外的抗菌藥物，以及可能影響抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥（如口服或靜脈注射用激素）。 對(duì)試驗(yàn)開(kāi)始前已有的合并疾病或癥狀應(yīng)詳細(xì)記錄，需繼續(xù)使用或加用的藥品或其它療法，必須在病例報(bào)告表中記錄藥品通用名或其它療法名、用量、使用原因、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。 試驗(yàn)開(kāi)始后出現(xiàn)的任何合并疾病，應(yīng)被視為不良事件而記錄在“不良事件”表中。療效性指標(biāo)細(xì)菌學(xué)療效、臨床療效、綜合療效安全性指標(biāo)生命體征（心率、呼吸、體溫和血壓）、血常規(guī)（WBC、RBC、HB、PLT、

16、NEU、LYM、EOS）、尿常規(guī)、肝腎功能(ALT、AST、ALP、BUN、Cr) 、凝血酶原時(shí)間、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、不良事件。統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.1.3軟件分析。安全性選用安全性數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，療效分析分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。研究中心數(shù)13個(gè)研究期限啟動(dòng)后12個(gè)月注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）臨床試驗(yàn)方案一、試驗(yàn)背景-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類等其他非典型-內(nèi)酰胺類抗生素。這類抗生素能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白，從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁

17、缺損，菌體膨脹裂解，實(shí)現(xiàn)其對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。-內(nèi)酰胺類抗生素是臨床應(yīng)用最多、最重要的一類抗生素，一度占抗生素銷售總額的50%，但此類藥物在臨床應(yīng)用已有很長(zhǎng)的歷史，耐藥情況愈來(lái)愈嚴(yán)重。細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥80%左右是通過(guò)產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶水解破壞-內(nèi)酰胺環(huán)這一機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，-內(nèi)酰胺環(huán)為-內(nèi)酰胺類抗生素的主要活性部位，此環(huán)一旦被水解破壞，抗生素就將失去抗菌活性。據(jù)報(bào)道，葡萄菌屬中產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的菌株占90%以上，莫拉卡他菌屬中產(chǎn)酶株占50%以上，流感桿菌中產(chǎn)酶株約30%，淋球菌中產(chǎn)酶株約15%，大腸桿菌和克雷伯菌屬中近100%1。因此，開(kāi)發(fā)

18、耐酶的抗生素或開(kāi)發(fā)抗生素加酶抑制劑的復(fù)方制劑成為抗生素新藥研究的方向。頭孢噻肟鈉是1977年德國(guó)赫司特公司研制的廣泛用于治療多種G-及G+需氧菌感染的第一個(gè)第三代頭孢菌素，是具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織分布廣、低毒等特點(diǎn)的-內(nèi)酰胺類抗生素。隨著頭孢噻肟鈉在臨床的廣泛應(yīng)用，耐藥菌也不斷增加。1991年Jacoby等2報(bào)道頭孢噻肟鈉的耐藥率已達(dá)到29%，尤其是大腸埃希菌、傷寒沙門菌、肺炎克雷伯菌和普通變形桿菌等。目前，已有頭孢噻肟鈉聯(lián)合-內(nèi)酰胺抑制劑組成的復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，并取得了較好的療效。目前開(kāi)發(fā)的與頭孢噻肟鈉聯(lián)合應(yīng)用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有舒巴坦鈉和他唑巴坦鈉。國(guó)內(nèi)已有5家開(kāi)發(fā)研制不同配

19、比的頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉，11家開(kāi)發(fā)研制不同配比的頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉3。其中，湘北威爾曼制藥股份有限公司研制的注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1，商品名：舒馬特）已在國(guó)內(nèi)上市，并在臨床上廣泛應(yīng)用，且收到了較好的療效4。國(guó)外目前僅有印度ALKEM公司開(kāi)發(fā)的頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1，商品名：TAXMAX）上市。根據(jù)我國(guó)感染性疾病發(fā)病率居高不下、耐藥形勢(shì)不斷惡化以及耐藥現(xiàn)狀動(dòng)態(tài)分布的特點(diǎn)，江蘇譽(yù)康藥業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)研制了注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）制劑。該藥是頭孢噻肟鈉與他唑巴坦鈉按51的比例混合制成的注射用制劑。頭孢噻肟鈉是廣譜抗菌藥，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有極強(qiáng)抗菌活性，產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶和不產(chǎn)-內(nèi)酰胺

20、酶的流感桿菌、淋球菌、溶血性鏈球菌和肺炎球菌對(duì)頭孢噻肟鈉均高度敏感，對(duì)肺炎鏈球菌、產(chǎn)青霉素酶或不產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌仍有較好抗菌作用。他唑巴坦是第三代-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬青霉烷砜的衍生物，從結(jié)構(gòu)上看是將舒巴坦的一個(gè)甲基側(cè)鏈替換成一個(gè)三氮唑環(huán)構(gòu)成了內(nèi)酰胺磺基。他唑巴坦無(wú)論是抑酶譜、抑酶強(qiáng)度、穩(wěn)定性、抗誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生作用均優(yōu)于第一、二代-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸和舒巴坦。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗生素與他唑巴坦聯(lián)用對(duì)產(chǎn)廣譜-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌敏感性比與克拉維酸、舒巴坦聯(lián)用高1020倍。目前該藥已完成了臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、期臨床試驗(yàn)和期臨床試驗(yàn)。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）可顯著提高頭孢噻肟鈉單

21、用對(duì)所試產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等的體內(nèi)和體外抗菌效果；毒性試驗(yàn)顯示頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）未見(jiàn)明顯急性和長(zhǎng)期毒性，也未見(jiàn)致癌、致突變和生殖毒性。期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：藥動(dòng)學(xué)方面，頭孢噻肟和他唑巴坦的藥時(shí)曲線具有一致性，頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道的單一組分制劑的數(shù)據(jù)在相同劑量下類似，提示頭孢噻肟和他唑巴坦在體內(nèi)具有同步性，沒(méi)有藥動(dòng)學(xué)方面的相互干擾；耐受性方面，頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）在1200mg、2400mg、3600mg單次給藥健康受試者后，各劑量組臨床癥狀體征及心電圖檢查均未見(jiàn)異常，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也無(wú)異常改變，顯示出良好的耐受性

22、。2011年3月至2012年9月完成的期臨床試驗(yàn)，共有258例進(jìn)入FAS分析集，其中下呼吸道感染128例，泌尿系感染130例；共有153例進(jìn)入MBE_FAS分析集，其中下呼吸道感染65例，泌尿系感染88例；共有279例進(jìn)入SS分析集，其中下呼吸道感染135例，泌尿系感染144例。試驗(yàn)結(jié)果顯示：頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）治療治療中、重度下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染的臨床治愈率分別為96.97%和96.92%，細(xì)菌清除率分別為96.97%和97.78%，綜合療效痊愈率分別為96.88%和97.83%，臨床治愈率、細(xì)菌清除率和綜合療效痊愈率均非劣于對(duì)照藥注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1），共發(fā)

23、生11例12件輕度不良反應(yīng)（血白細(xì)胞減少7例7件、AST和ALT升高2例2件、肝腎功能異常1例1件、嗜酸性粒細(xì)胞增多1例1件和皮疹1例1件），較對(duì)照藥少（13例13件），安全性較好，建議進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其有效性和安全性。本臨床試驗(yàn)方案按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品注冊(cè)管理辦法、新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則以及-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評(píng)價(jià)原則5的要求，并根據(jù)注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）臨床研究批件（批件號(hào)為2003L00001）、期和期臨床試驗(yàn)結(jié)果制定，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）

24、治療中、重度下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染的有效性和安全性。二、試驗(yàn)?zāi)康囊宰⑸溆妙^孢噻肟鈉舒巴坦鈉（21）為陽(yáng)性對(duì)照，進(jìn)一步評(píng)價(jià)注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）治療中、重度下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染的有效性和安全性。三、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心、非劣效臨床試驗(yàn)方法。2 對(duì)照藥本臨床試驗(yàn)選用國(guó)內(nèi)已上市的復(fù)方抗生素注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（21）為陽(yáng)性對(duì)照藥。該藥的抗菌譜、適應(yīng)癥、劑型與本試驗(yàn)藥大致相同，已在臨床廣泛應(yīng)用，療效肯定，符合公認(rèn)有效、類同可比的原則。3 樣本量依照方案，本臨床試驗(yàn)為3:1樣本比例的陽(yáng)性藥平行對(duì)照、非劣效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。期試驗(yàn)結(jié)果

25、顯示，試驗(yàn)藥與對(duì)照藥治療下呼吸道感染的細(xì)菌清除率分別為100%和90%，治療泌尿系感染的細(xì)菌清除率分別為97.78%和100% 。根據(jù)上述數(shù)據(jù)，且考慮對(duì)照藥在臨床實(shí)踐的療效，臨床研究者認(rèn)為對(duì)照藥治療下呼吸道感染和泌尿系感染的細(xì)菌清除率為95%是可接受的。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，并考慮臨床意義，確定臨床非劣效界值取10%，設(shè)定參數(shù)如下：=0.025 ，=0.2 ，=-0.1。采用非劣效臨床試驗(yàn)樣本量估算公式（劉玉秀，姚晨，陳峰，等. 非劣性/等效性試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)及統(tǒng)計(jì)推斷. 中國(guó)新藥雜志，2003，12（5）：371-376.)，計(jì)算得每組至少需要樣本量為75例。假設(shè)以臨床試驗(yàn)中細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為60%

26、計(jì)算，每組至少需要樣本量125例。因本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本比例3：1的期臨床試驗(yàn)，固采用非劣效臨床試驗(yàn)關(guān)于不等比例樣本量估算的校正公式(鄭青山，孫瑞元，陳志揚(yáng). 新藥臨床非劣及等效性試驗(yàn)中的例數(shù)估計(jì)和等效標(biāo)準(zhǔn). 中國(guó)新藥雜志，2003，12（5）：368-371)，對(duì)兩組樣本進(jìn)行校正，計(jì)算得，試驗(yàn)組需要樣本量249例，對(duì)照組需要83例?？紤]到臨床試驗(yàn)過(guò)程中可能有脫落或失訪病例，故擴(kuò)大樣本量20%，試驗(yàn)組樣本量為300例，對(duì)照組為100例。參考藥品注冊(cè)管理辦法等法規(guī)規(guī)定，并兼顧病例分配的便利性，項(xiàng)目研究組決定試驗(yàn)組放大樣本量至360例，對(duì)照至120例，兩組共480例。則每個(gè)適應(yīng)癥各240

27、例，每適應(yīng)癥的試驗(yàn)組為180例，對(duì)照組60例。4 隨機(jī)分組方法隨機(jī)分配編碼由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員用SAS 統(tǒng)計(jì)軟件在計(jì)算機(jī)上模擬產(chǎn)生，將隨機(jī)編號(hào)分段發(fā)至各試驗(yàn)中心，并配備相應(yīng)的治療藥盒，研究者按受試者就診先后順序，選用序號(hào)相同的藥盒進(jìn)行治療。各試驗(yàn)中心病例分配如下表：臨床試驗(yàn)單位病例分配表研究單位名稱下呼吸道感染（試驗(yàn)組：對(duì)照組）泌尿系統(tǒng)感染（試驗(yàn)組：對(duì)照組）中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院12:412:4河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院45:15哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院21:7沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院21:7無(wú)錫市人民醫(yī)院18:618:6淮安市第一人民醫(yī)院15:5吉林大學(xué)第四醫(yī)院24:8桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院27:924

28、:8內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院18:6湖南省人民醫(yī)院30:10浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院15:515:5吉林大學(xué)第一醫(yī)院15:5常州市第一人民醫(yī)院21:79:3合 計(jì)180:60180:605 盲法實(shí)施試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的外觀、包裝和規(guī)格等存在不同，也無(wú)法實(shí)施模擬給藥，故以單盲設(shè)計(jì)，具體操作如下：5.1 根據(jù)GCP有關(guān)試驗(yàn)用藥物的管理規(guī)定，對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行統(tǒng)一外包裝與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。由統(tǒng)計(jì)人員進(jìn)行編盲包裝，每個(gè)受試者所用藥物為一個(gè)獨(dú)立包裝，整個(gè)過(guò)程要有專人核對(duì)，并詳細(xì)記錄。5.2 各試驗(yàn)中心分發(fā)相應(yīng)編號(hào)的藥物。試驗(yàn)用藥物分發(fā)到研究單位后，由各研究單位設(shè)立專門地點(diǎn)由研究醫(yī)師以外的專人保管。5.3 研究

29、醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按隨機(jī)原則入組受試者。各中心篩選合格者，研究醫(yī)師開(kāi)具處方交護(hù)士到藥物保管處領(lǐng)取藥物。藥物管理員應(yīng)該按每位受試者入選先后順序和藥物編號(hào)順序逐例發(fā)藥，并及時(shí)填寫“試驗(yàn)用藥物登記表”。 5.4 護(hù)士領(lǐng)取藥物后根據(jù)處方配制好藥物給受試者使用，不能由受試者直接領(lǐng)藥，也不能由研究醫(yī)師取藥。四、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1 病種1.1 下呼吸道感染：包括社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張合并感染、COPD合并感染。1.2 泌尿系統(tǒng)感染：急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發(fā)作、復(fù)雜性尿路感染。2 菌種對(duì)本試驗(yàn)藥及對(duì)照藥均敏感，對(duì)頭孢噻肟鈉單藥耐藥且-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)陽(yáng)性的

30、細(xì)菌，包括化膿性鏈球菌、表皮鏈球菌、溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、枸櫞酸桿菌屬等。3 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社2008年出版的內(nèi)科學(xué)（王吉耀主編）。4 篩選期納入排除標(biāo)準(zhǔn)4.1納入標(biāo)準(zhǔn)4.1.1 同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)的患者；4.1.2 年齡1870周歲，性別不限，門診或住院患者；4.1.3 確診為下呼吸道或泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（中、重度），需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者（注，下呼吸道感染需有X線診斷證實(shí)）；4.1.4 入選前72小時(shí)內(nèi)未接受抗菌藥物治療，或接受過(guò)抗菌藥物治療超過(guò)72小時(shí)但臨床確認(rèn)無(wú)效的患者。4.2 排除

31、標(biāo)準(zhǔn)4.2.1對(duì)篩選期藥物成分頭孢噻肟鈉，或其它頭孢菌素及青霉素過(guò)敏者，或過(guò)敏體質(zhì)者。4.2.2 合并有心、肝、腎等重要器官和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。4.2.3 合并有神經(jīng)、精神疾患而無(wú)法合作者。4.2.4 合并有潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎者。4.2.5 必須聯(lián)合應(yīng)用其它抗菌藥物的嚴(yán)重感染者。4.2.6 研究者認(rèn)為不適宜參加本臨床試驗(yàn)者。4.2.7 妊娠期、哺乳期或近期有生育計(jì)劃者。4.2.8 近1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它任何臨床試驗(yàn)的患者。5 試驗(yàn)期納入排除標(biāo)準(zhǔn)5.1 納入標(biāo)準(zhǔn)5.1.1 同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)的患者；5.1.2 年齡1870周歲，性別不限，門診或住

32、院患者；5.1.3 確診為下呼吸道或泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（中、重度），需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者（注，下呼吸道感染需有X線診斷證實(shí)）；5.1.4 細(xì)菌培養(yǎng)為對(duì)頭孢噻肟鈉單藥耐藥，對(duì)試驗(yàn)藥和對(duì)照藥均敏感的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，或雖未培養(yǎng)出致病菌，但臨床診斷為對(duì)單藥頭孢噻肟鈉耐藥菌所致急性細(xì)菌性感染的患者（此類受試者不超過(guò)40%）；5.1.5 接受注射用頭孢噻肟鈉單藥治療72小時(shí)無(wú)效的患者。5.2 排除標(biāo)準(zhǔn)5.2.1 對(duì)本試驗(yàn)藥物成分頭孢噻肟鈉、他唑巴坦鈉和/或舒巴坦鈉、或其它頭孢菌素、-內(nèi)酰胺酶抑制劑及青霉素過(guò)敏者，或過(guò)敏體質(zhì)者。5.2.2 ALT、AST正常值上限的1.5倍，Cr正常值上限。

33、5.2.3 合并有心、肝、腎等重要器官和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。5.2.4 合并有神經(jīng)、精神疾患而無(wú)法合作者。5.2.5 合并有潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎者。5.2.6 必須聯(lián)合應(yīng)用其它抗菌藥物的嚴(yán)重感染者。5.2.7 研究者認(rèn)為不適宜參加本臨床試驗(yàn)者。5.2.8 妊娠期、哺乳期或近期有生育計(jì)劃者。5.2.9 近1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它任何臨床試驗(yàn)的患者。6 脫落病例標(biāo)準(zhǔn)6.1 受試者自行退出6.1.1 無(wú)論何種原因，受試者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者。6.1.2 受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢查而失訪者。6.2 研究者

34、決定退出6.2.1 出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)主管醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者。6.2.2 試驗(yàn)過(guò)程中，受試者發(fā)生其它并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者。6.3 脫落病例的處理6.3.1對(duì)于中途退出試驗(yàn)病例或失訪脫落病例，研究者應(yīng)積極采取措施，完成用藥結(jié)束后的各項(xiàng)評(píng)價(jià)及實(shí)驗(yàn)室檢查，以備對(duì)其療效和安全性進(jìn)行分析。6.3.2 所有脫落病例，均應(yīng)在病例報(bào)告表中的試驗(yàn)總結(jié)頁(yè)填寫脫落的原因。6.3.3因過(guò)敏反應(yīng)、不良事件而退出時(shí)，研究者應(yīng)根據(jù)受試者實(shí)際情況，采取相應(yīng)的治療措施。7 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)7.1 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者。7.2 雖符合入選標(biāo)準(zhǔn)但入選后未曾用藥者，或無(wú)任何

35、復(fù)診記錄者。7.3 試驗(yàn)期間用藥不符合方案規(guī)定者。8 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中止試驗(yàn)是指臨床試驗(yàn)尚未按方案結(jié)束，中途停止全部試驗(yàn)。中止試驗(yàn)的目的主要是為了保護(hù)受試者權(quán)益，保證試驗(yàn)質(zhì)量，避免不必要的經(jīng)濟(jì)損失。中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：8.1 試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重的安全性問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)中止試驗(yàn)。8.2 試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)藥物不具有臨床價(jià)值，應(yīng)中止試驗(yàn)。8.3 在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)；或者一項(xiàng)設(shè)計(jì)較好的方案，在實(shí)施中發(fā)生了嚴(yán)重偏差，再繼續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)。8.4 申辦者要求中止（如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等）。8.5 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局因某種原因勒令中止試驗(yàn)。五、藥物、劑量、給藥方法及療程

36、1 試驗(yàn)用藥及包裝1.1 試驗(yàn)藥注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51），由江蘇譽(yù)康藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：1.2g，批號(hào)：，有效期：2年。1.2 對(duì)照藥注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（21），由湘北威爾曼制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090095，規(guī)格：1.5g，批號(hào)：110801/110802，有效期：2年。1.3 篩選期用藥注射用頭孢噻肟鈉，由浙江亞太藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045289，規(guī)格：1.0g，批號(hào)：110301，有效期：2年。所有試驗(yàn)用藥均由江蘇譽(yù)康藥業(yè)有限公司提供。試驗(yàn)藥和對(duì)照藥統(tǒng)一外包裝，每個(gè)包裝內(nèi)含14天的試驗(yàn)期用藥。每個(gè)包裝均需粘貼帶有藥物編號(hào)的標(biāo)簽，標(biāo)簽內(nèi)容

37、有批件號(hào)、藥物編號(hào)、藥物名稱、適應(yīng)癥、規(guī)格、用法用量、貯藏方法、批號(hào)、有效期、藥物供應(yīng)單位，并標(biāo)明“僅供臨床研究使用”字樣。外包裝標(biāo)簽：批件號(hào)：2003L00001藥物編號(hào)：（用藥前做皮膚敏感試驗(yàn)）注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）期臨床研究用藥（僅供臨床研究使用）【適 應(yīng) 癥】抗感染藥。適用于敏感菌引起的中、重度下呼吸道和泌尿系統(tǒng)感染?！疽?guī) 格】1.2g/支，1.5g/支【用法用量】靜脈滴注，詳見(jiàn)包裝盒內(nèi)使用說(shuō)明?！举A藏方法】密閉，在陰涼干燥處保存?！九?號(hào)】【有 效 期】江蘇譽(yù)康藥業(yè)有限公司提供請(qǐng)?jiān)谥委熃Y(jié)束時(shí)交還所有剩余藥物和空藥盒給藥物保管員2 給藥方法2.1 篩選期2.1.1用藥方法*

38、下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（中度）注射用頭孢噻肟鈉，3支（1.0g/支），分別用10ml生理鹽水溶解，將溶解后藥液（30ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注，每12小時(shí)1次。*下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（重度）注射用頭孢噻肟鈉，4支（1.0g/支），分別用10ml生理鹽水溶解，將溶解后的藥液（40ml）稀釋至100ml生理鹽水中，靜脈滴注，每12小時(shí)1次。2.1.2 篩選結(jié)果的處理2.1.2.1 單藥治療3天后臨床判斷有效，該受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束篩選，由研究者根據(jù)受試者病情按照常規(guī)治療原則處理。2.1.2.2 單藥治療3天后臨床判斷無(wú)效，同時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)對(duì)頭孢噻肟鈉單藥耐藥，對(duì)

39、試驗(yàn)藥和對(duì)照藥均敏感，-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)陽(yáng)性，在評(píng)價(jià)單藥不良反應(yīng)后，符合納入條件者正式入組，隨機(jī)分配藥物編號(hào)進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。2.1.2.3 單藥治療3天后臨床判斷無(wú)效，同時(shí)也未能培養(yǎng)出致病菌，但臨床判斷為對(duì)頭孢噻肟單藥耐藥菌所致急性感染者，在評(píng)價(jià)單藥不良反應(yīng)后，也可以正式入組，隨機(jī)分配藥物編號(hào)進(jìn)入復(fù)合制劑試驗(yàn)組或?qū)φ战M，但此類受試者應(yīng)控制在不超過(guò)總病例數(shù)的40%。2.2 試驗(yàn)期*下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（中度）試驗(yàn)組：注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1），3支（1.2g/支），靜脈滴注，每12小時(shí)1次（頭孢噻肟鈉6.0g/日，他唑巴坦鈉1.2g/日）。配制方法：分別用10ml生理鹽水溶解

40、3支，將溶解后藥液（30ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注。對(duì)照組：注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1），3支（1.5g/支），靜脈滴注，每12小時(shí)1次（頭孢噻肟鈉6.0g/日，舒巴坦鈉3.0g/日）。配制方法：分別用10ml生理鹽水溶解3支，將溶解后藥液（30ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注。*下呼吸道和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（重度）試驗(yàn)組：注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1，1.2g/支），第1次和第2次用藥時(shí)用3支，第3次用藥時(shí)用2支，靜脈滴注，每次用藥間隔8小時(shí)（頭孢噻肟鈉8.0g/日，他唑巴坦鈉1.6g/日）。配制方法：每支用10ml生理鹽水溶解，將溶解后藥液（30ml

41、或20ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注。對(duì)照組：注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1，1.5g/支），第1次和第2次用藥時(shí)用3支，第3次用藥時(shí)用2支，靜脈滴注，每次用藥間隔8小時(shí)（頭孢噻肟鈉8.0g/日，舒巴坦鈉4.0g/日）。配制方法：每支用10ml生理鹽水溶解，將溶解后藥液（30ml或20ml）用生理鹽水稀釋至100ml，靜脈滴注。3 療程及隨訪3.1 療程篩選期：3天。試驗(yàn)期：714天，視病情和病種而定。3.2 隨訪治療結(jié)束1周后對(duì)臨床療效評(píng)定為臨床治愈的受試者進(jìn)行隨訪；臨床療效評(píng)定為臨床無(wú)效的受試者，不需要隨訪。4 停藥標(biāo)準(zhǔn)4.1 復(fù)方制劑用藥3天后臨床判斷無(wú)效，應(yīng)停止用藥，完成

42、療后評(píng)價(jià)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)束試驗(yàn)，改用其它藥物治療，該病例為合格病例按無(wú)效統(tǒng)計(jì)，納入PPS。4.2 復(fù)方制劑用藥5天后臨床判斷痊愈，應(yīng)停止用藥，完成療后評(píng)價(jià)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)束試驗(yàn)，該病例為合格病例，納入PPS。5 合并用藥5.1試驗(yàn)期間不得使用方案規(guī)定范圍之外的抗菌藥物，以及可能影響抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥（如口服或靜脈注射用激素）。5.2 對(duì)試驗(yàn)開(kāi)始前已有的合并疾病或癥狀應(yīng)詳細(xì)記錄，需繼續(xù)使用或加用的藥品或其它療法，必須在病例報(bào)告表中記錄藥品通用名或其它療法名、用量、使用原因、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。5.3 試驗(yàn)開(kāi)始后出現(xiàn)的任何合并疾病，應(yīng)被視為不良事件而記錄在“

43、不良事件”表中。6 藥物管理、保存和回收為了嚴(yán)格管理和使用試驗(yàn)藥物，各參加試驗(yàn)醫(yī)院應(yīng)建立嚴(yán)格的管理制度。6.1 建立藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥庫(kù)及試驗(yàn)科室專人保管、分發(fā)的藥物制度。6.2 藥品申辦單位應(yīng)由專人將試驗(yàn)藥物直接送達(dá)各醫(yī)院機(jī)構(gòu)藥庫(kù)或?qū)ｉT保管人員手中，建立完善的藥物接收手續(xù)。6.3 研究用藥應(yīng)密封，在避光、密閉、陰涼處保存。6.4 研究者需在試驗(yàn)結(jié)束后將剩余藥物及其外包裝統(tǒng)一收回，歸還申辦單位。7 注意事項(xiàng)7.1 應(yīng)用本試驗(yàn)用藥的受試者抗球蛋白（coombs）試驗(yàn)可出現(xiàn)陽(yáng)性，尿糖（硫酸銅法測(cè)定）可呈假陽(yáng)性，血清堿性磷酸酶、血尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或血清乳酸脫氫酶值可增高。

44、7.2 試驗(yàn)用藥與氨基糖甙類藥物不可同瓶滴注。7.3 應(yīng)用注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1）可能引起偽膜性腸炎，在應(yīng)用過(guò)程中如發(fā)生腹瀉且懷疑為偽膜性腸炎時(shí)，應(yīng)立即停藥并予以適當(dāng)?shù)闹委?，禁用抑制腸蠕動(dòng)的藥物。六、有效性觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1 臨床觀察指標(biāo)所有入選對(duì)象均由參加本研究的臨床研究者詳細(xì)詢問(wèn)病史，做體格檢查，并及時(shí)記錄在CRF中。觀察并記錄受試者與感染有關(guān)的癥狀、體征變化情況。下呼吸道感染疾病重點(diǎn)觀察記錄發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛和肺部啰音、胸部X線等指標(biāo)（詳見(jiàn)附件1）；泌尿系統(tǒng)疾病重點(diǎn)觀察記錄畏寒、發(fā)熱、尿頻、尿急、尿痛、尿色和腎區(qū)叩擊痛等指標(biāo)（詳見(jiàn)附件2）。采用記分法記錄其嚴(yán)重程度。試

45、驗(yàn)過(guò)程中隨時(shí)記錄不良事件。詳細(xì)填寫CRF。2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)2.1 常規(guī)檢查項(xiàng)目單藥篩選期前（-4天）：下呼吸道感染的受試者進(jìn)行胸部X線和血常規(guī)檢查；泌尿系統(tǒng)感染的受試者行血常規(guī)（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）和尿常規(guī)檢查。所有受試的育齡期婦女做妊娠試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)單藥篩選，正式入組的患者行以下檢查：入組前：下呼吸道感染和泌尿系統(tǒng)感染的所有受試者檢查血常規(guī)（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）、尿常規(guī)、肝腎功能(ALT、AST、ALP、BUN、Cr) 、凝血酶原時(shí)間和12導(dǎo)聯(lián)心電圖。用藥第4天：下呼吸道感染的受試者行血常規(guī)檢查；泌尿系統(tǒng)感染的受試者行血常規(guī)（

46、WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）和尿常規(guī)檢查。用藥結(jié)束后1-2天：下呼吸道感染和泌尿系統(tǒng)感染的所有受試者檢查血常規(guī)（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）、尿常規(guī)、肝腎功能(ALT、AST、ALP、BUN、Cr) 、凝血酶原時(shí)間和12導(dǎo)聯(lián)心電圖。下呼吸道感染的受試者還需進(jìn)行胸部X線檢查。隨訪（用藥結(jié)束后7天）：下呼吸道感染血常規(guī)（WBC、RBC、HB、PLT、NEU、LYM、EOS）和胸部X線檢查、泌尿系統(tǒng)感染尿常規(guī)和血常規(guī)仍未恢復(fù)正?；虔熐八?，在隨訪時(shí)復(fù)查。注：1）入組前下呼吸道感染受試者至少具備下列臨床表現(xiàn)中的一項(xiàng)：T37.3（腋下）；白細(xì)胞升高；中

47、性粒細(xì)胞增多。 2）入組前，所有泌尿系統(tǒng)感染受試者必須具備尿白細(xì)胞+；腎盂腎炎受試者必須具備發(fā)熱。3）用藥結(jié)束后胸部X線未復(fù)常但研究者判斷為感染后狀態(tài)，結(jié)合臨床可判定為痊愈者，隨訪時(shí)不復(fù)查。4）凡在試驗(yàn)過(guò)程中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)出現(xiàn)異常并有臨床意義者，應(yīng)隨訪至正?；蛴盟幥八?。2.2 細(xì)菌學(xué)檢查在單藥篩選期前：對(duì)所有受試者采集感染部位的標(biāo)本（痰液或中段尿液）做細(xì)菌培養(yǎng)和種屬鑒定（流程詳見(jiàn)附件3）。對(duì)培養(yǎng)出的細(xì)菌采用紙片法做頭孢噻肟鈉、頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（51）、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（21）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢曲松和左氧氟沙星等藥物敏感試驗(yàn)（詳見(jiàn)附件4）。對(duì)單藥耐藥復(fù)方敏感的細(xì)菌進(jìn)行-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)。

48、用藥結(jié)束后1-2天：對(duì)所有受試者采集感染部位的標(biāo)本（痰液或中段尿液）做細(xì)菌培養(yǎng)和種屬鑒定。隨訪（用藥結(jié)束后7天）：對(duì)用藥結(jié)束后細(xì)菌培養(yǎng)仍為陽(yáng)性的受試者，再做細(xì)菌培養(yǎng)和種屬鑒定。注：各中心對(duì)其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定，并保管細(xì)菌至臨床試驗(yàn)結(jié)束后由中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一進(jìn)行鑒定和MIC測(cè)定。3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則第二稿，2007年3月療效評(píng)價(jià)從臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效評(píng)定三個(gè)方面分別進(jìn)行，并綜合考慮。3.1 臨床療效臨床療效是指對(duì)患者治療反應(yīng)的判斷，是基于比較患者基線和治療后隨訪時(shí)的癥狀、體征、影像學(xué)與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等非微生物學(xué)指標(biāo)的基礎(chǔ)上做出的。臨床療效分為

49、臨床治愈和臨床無(wú)效。臨床治愈：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查結(jié)果已恢復(fù)正常或達(dá)到可以判定治愈的程度。在某些適應(yīng)癥中，治療結(jié)束后隨訪時(shí)可能仍會(huì)觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的異常。如果上述情況是僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而非活躍的感染，則也可認(rèn)為是臨床治愈。臨床無(wú)效：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其它的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施。對(duì)于癥狀、體征雖有一定程度的改善但仍需要改變治療或增加治療方案的患者仍應(yīng)被

50、判為無(wú)效。3.2 細(xì)菌學(xué)療效微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸A.清除：治療后，原感染部位的標(biāo)本未再培養(yǎng)出原感染的病原體。B.假定清除：在呼吸系統(tǒng)感染，癥狀體征的消失使得患者無(wú)痰可取，或者獲取標(biāo)本的方法對(duì)于康復(fù)的患者而言侵襲性過(guò)強(qiáng)，則認(rèn)為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。為了分析的需要，清除和假定清除可以合并計(jì)算清除率。C.未清除：治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的病原體。D.假定未清除：對(duì)于被判斷為臨床無(wú)效的患者，其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下，可假定病原體未清除。為了最終分析的需要，上述兩種未清除的分類可以合并為未清除。E.部分清除：治療結(jié)束后，在原感染部位分離的多種致病菌中有一種已被清除。F.替換：治療后來(lái)

51、自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中未培養(yǎng)出原感染的病原體，但培養(yǎng)出新的病原體，且不伴有感染的臨床表現(xiàn)，無(wú)需治療。G.再感染：治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中培養(yǎng)出新的病原體，并出現(xiàn)新的感染癥狀和體征，需給予治療。H.定植：在來(lái)自于沒(méi)有感染癥狀、體征的患者標(biāo)本中培養(yǎng)到病原體。紙片法測(cè)定的敏感率各試驗(yàn)中心分離出的致病菌，測(cè)定細(xì)菌抑菌環(huán)直徑并判斷敏感性，記錄于表格中。MIC測(cè)定臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)于仍然存活的臨床分離菌應(yīng)按照確定的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行MIC測(cè)定，分析MIC范圍、MIC50、MIC90等。3.3 綜合療效綜合療效僅評(píng)價(jià)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性病例，是指對(duì)癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)以及病原檢查在治療

52、前后的變化情況所進(jìn)行的綜合分析和判斷，是對(duì)臨床結(jié)果和細(xì)菌學(xué)結(jié)果綜合考慮后所進(jìn)行的評(píng)價(jià)。進(jìn)行綜合療效分析和判斷的時(shí)間與細(xì)菌學(xué)療效一致，是在完成治療并經(jīng)過(guò)恰當(dāng)時(shí)間隨訪后進(jìn)行的。綜合療效分為痊愈和無(wú)效。痊愈：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床治愈，且細(xì)菌清除或假定清除；無(wú)效：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床無(wú)效或者細(xì)菌未清除或假定未清除，或者兩者兼有。如果患者臨床和細(xì)菌學(xué)結(jié)果中的某項(xiàng)為無(wú)效而另一項(xiàng)缺失，則綜合療效應(yīng)為無(wú)效。七、不良事件的觀察及處理1 定義不良事件（Adverse Event，AE）：是指病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。嚴(yán)重不良事件（Serious

53、Adverse Event，SAE）：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。藥物不良反應(yīng)：是指在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、但又與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害而非所期望的、與藥物應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，均應(yīng)視為藥物不良反應(yīng)。育齡婦女如果在治療期間發(fā)現(xiàn)懷孕，應(yīng)該停藥及中止妊娠，納入嚴(yán)重不良事件報(bào)告。根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)告，試驗(yàn)用藥有下列常見(jiàn)不良反應(yīng)：注射用頭孢噻肟鈉：不良反應(yīng)發(fā)生率約為3%5%，表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、靜脈炎、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等；堿性磷酸酶或血清氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高、暫時(shí)性血尿素氮和肌酐升高等；少見(jiàn)白細(xì)胞減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多或血小板減少；偶見(jiàn)頭痛、麻木、呼吸困難和面部潮紅；極少發(fā)生粘膜念珠菌病。注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（5:1）：可見(jiàn)中性粒細(xì)胞下降、血小板減少、抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、血