醫(yī)學免疫學-APC 與抗原的加工及提呈

1、整理ppt1抗原提呈細胞與抗原的加工及提呈抗原提呈細胞與抗原的加工及提呈第十一章第十一章南華大學醫(yī)學免疫學教研室南華大學醫(yī)學免疫學教研室整理ppt2為什么需要為什么需要APCAPC存在？存在？初始初始T T細胞的完全活化需要兩種活化信號的協(xié)細胞的完全活化需要兩種活化信號的協(xié)同作用。同作用?！半p信號雙信號”整理ppt3整理ppt4第一節(jié)第一節(jié) 抗原提呈細胞的種類與特點抗原提呈細胞的種類與特點整理ppt5抗原提呈細胞抗原提呈細胞 ( (Antigen-presenting cell, APCAntigen-presenting cell, APC) ) 能夠加工抗原并以抗原肽能夠加工抗原并以抗原肽

2、-MHC分子復合物分子復合物的形式將抗原肽提呈給的形式將抗原肽提呈給T細胞的一類細胞，在機細胞的一類細胞，在機體的免疫識別、免疫應答與免疫調節(jié)中起重要作體的免疫識別、免疫應答與免疫調節(jié)中起重要作用。用。APCMHC分子分子T cellTCR Ag肽肽整理ppt6整理ppt7 通過通過MHC II類分子提類分子提 呈外源性抗原的呈外源性抗原的APC APC一、一、APC的的 分類分類 通過通過MHC I類分子提類分子提 呈呈內源性抗原內源性抗原的的APC病毒感染的細胞病毒感染的細胞腫瘤細胞腫瘤細胞整理ppt8專職性專職性APC特點特點：表達：表達MHC-類分子，共刺激類分子，共刺激 分子和分子和

3、AM非專職性非專職性APC (non-professional APC)單核單核/巨噬細胞巨噬細胞 (Mo/M)樹突狀細胞樹突狀細胞 (DC)B 細胞細胞(professional APC)一、一、APC的的 分類分類 通過通過MHC II類分子提類分子提呈外源性呈外源性抗原的抗原的APC 整理ppt9整理ppt10包括：內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞等；包括：內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞等；以及表達以及表達MHC類分子的靶細胞（腫瘤類分子的靶細胞（腫瘤細胞、病毒感染細胞等）。細胞、病毒感染細胞等）。非專職性非專職性APC (non-professional APC)APC (non-pro

4、fessional APC)特點：通常情況下不表達特點：通常情況下不表達MHC-MHC-類分子，共類分子，共 刺激分子和刺激分子和AMAM，在炎癥或，在炎癥或IFN-IFN-刺激刺激 下才表達。下才表達。整理ppt11二、專職性抗原提呈細胞二、專職性抗原提呈細胞整理ppt12美國學者美國學者Steinman于于1973年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn) 。* 成熟時伸出許多成熟時伸出許多樹突狀或偽足樣突起樹突狀或偽足樣突起而得名。而得名。* 體內體內功能最強功能最強和最重要的和最重要的 APC；* 能顯著刺激初始能顯著刺激初始T細胞增殖。細胞增殖。DC是機體適應性是機體適應性T細胞免疫應答細胞免疫應答的始動者的始動

5、者連接固有免疫和適應性免疫的橋梁連接固有免疫和適應性免疫的橋梁（一）樹突狀細胞（一）樹突狀細胞( (dendritic cell, DC) )整理ppt13經(jīng)典經(jīng)典DC (conventional DC)：來自髓樣干細胞來自髓樣干細胞漿細胞樣漿細胞樣DC (plasmacytoid DC)：來自淋巴樣干來自淋巴樣干C1、 DC的類型的類型 “髓系髓系DC”，主要參與免疫應答的誘導，主要參與免疫應答的誘導 與啟動。與啟動。 通過分泌通過分泌I型型而參與抗病毒固有免疫；參而參與抗病毒固有免疫；參與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展；加工提呈抗原。與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展；加工提呈抗原。整理ppt14Fig.整理p

6、pt152. 經(jīng)典經(jīng)典DC的成熟過程的成熟過程整理ppt162. 經(jīng)典經(jīng)典DC的成熟過程的成熟過程 未成熟DC表達模式識別受體，識別和攝取外源性抗原抗原加工能力強低表達MHC II類分子、共刺激分子和AM 遷移期DC隱蔽細胞：在輸入淋巴管和淋巴液中遷移的DC外周血DC：遷移的DC和DC前體 成熟DC：并指狀DC（IDC） 間質間質DCDC：分布于非免疫器官組織間質分布于非免疫器官組織間質 朗格漢斯細胞朗格漢斯細胞(LC)(LC)：皮膚，含皮膚，含BirbeckBirbeck顆粒顆粒整理ppt17u 成熟成熟DC表面有許多樹突樣突起表面有許多樹突樣突起低表達模式識別受體，識別和攝取外源性抗原的低

7、表達模式識別受體，識別和攝取外源性抗原的 能力弱能力弱加工抗原的能力弱加工抗原的能力弱高表達表達高表達表達MHC II類分子、共刺激分子和類分子、共刺激分子和AM， 有效提呈抗原和激活有效提呈抗原和激活T細胞，啟動適應性免疫應答細胞，啟動適應性免疫應答2. 經(jīng)典經(jīng)典DC的成熟過程的成熟過程整理ppt18未成熟未成熟DC成熟成熟DCFcR及甘露糖及甘露糖RMHC-II分子分子共刺激分子共刺激分子Ag攝取加工能力攝取加工能力Ag提呈能力提呈能力+遷移傾向性遷移傾向性主要功能主要功能炎癥組織炎癥組織外周淋巴組織外周淋巴組織提呈提呈Ag表表11-1 未成熟和成熟未成熟和成熟DC特點的比較特點的比較整理

8、ppt19 通過模式識別受體和通過模式識別受體和FC受體識別病原微生受體識別病原微生 物或抗原物或抗原-抗體復合物抗體復合物通過胞飲作用、吞噬作用和受體介導的內通過胞飲作用、吞噬作用和受體介導的內 吞作用等攝取抗原吞作用等攝取抗原pDC產(chǎn)生產(chǎn)生I型干擾素，參與抗病毒固有免疫型干擾素，參與抗病毒固有免疫3. Dc3. Dc的功能的功能（1）識別、攝取和加工抗原，參與固有免疫）識別、攝取和加工抗原，參與固有免疫整理ppt20 提供雙信號，活化提供雙信號，活化T細胞細胞DC-Ag肽：肽：MHC分子復合物分子復合物TCRCD3信號信號-協(xié)同刺激分子協(xié)同刺激分子(CM)信號信號CMRT(CD80、CD8

9、6、CD40 )(CD28、CD40L )3. Dc3. Dc的功能的功能（2）抗原提呈與免疫激活作用）抗原提呈與免疫激活作用整理ppt21整理ppt22 產(chǎn)生產(chǎn)生CKs誘導活化誘導活化T細胞增殖和分化細胞增殖和分化 高表達高表達ICAM-1等黏附分子，有利于等黏附分子，有利于 細胞間的相互作用細胞間的相互作用 DC是唯一能激活初始是唯一能激活初始T細胞的專職性細胞的專職性APC 促進促進B細胞的增殖與分化細胞的增殖與分化誘導誘導Ig類別轉換類別轉換/釋放某些可溶性因子。釋放某些可溶性因子。3. Dc3. Dc的功能的功能整理ppt23（3 3）免疫調節(jié)作用：分泌）免疫調節(jié)作用：分泌CKsCK

10、s和趨化因子調節(jié)其他免和趨化因子調節(jié)其他免 疫細胞的功能。疫細胞的功能。 誘導中樞免疫耐受：胸腺誘導中樞免疫耐受：胸腺DC在胸腺，在胸腺，T T細胞通過識別細胞通過識別DCDC表面的自身表面的自身pMHCpMHC而而發(fā)生凋亡發(fā)生凋亡 ( (陰性選擇陰性選擇),),從而排除自身應答性從而排除自身應答性T T細胞克隆。細胞克隆。 誘導外周免疫耐受：非成熟誘導外周免疫耐受：非成熟DC（4 4）免疫耐受的誘導與維持）免疫耐受的誘導與維持3. Dc3. Dc的功能的功能Th0Th1細胞免疫細胞免疫IL-12IL-12 如：如：整理ppt24（二）單核（二）單核/巨噬細胞巨噬細胞 (Mo/M)單核細胞單核

11、細胞(Mo) 外周血外周血 M 組織組織 1、組成及分布、組成及分布(Mononuclear Phagocyte System, MPS)單核吞噬細胞系統(tǒng)單核吞噬細胞系統(tǒng)整理ppt25 骨骨 髓髓 血血 液液 組組 織織多能干細胞多能干細胞髓樣干細胞髓樣干細胞單核母細胞單核母細胞前單核細胞前單核細胞單核細胞單核細胞 單核細胞單核細胞巨噬細胞巨噬細胞 結締組織：組織細胞結締組織：組織細胞 肺：肺泡巨噬細胞肺：肺泡巨噬細胞 肝：枯否細胞肝：枯否細胞 脾與淋巴結：巨噬細胞脾與淋巴結：巨噬細胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞胞 神經(jīng)組織：小膠質細胞神經(jīng)組織：小膠質細胞 骨：破骨細胞骨：

12、破骨細胞 關節(jié)：滑膜關節(jié)：滑膜A A型細胞型細胞單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布整理ppt262、 M的表面標志的表面標志（2）膜抗原：提呈膜抗原：提呈AgMHC/類分子（靜止時低水平）類分子（靜止時低水平） （1）膜受體：識別膜受體：識別AgFcR/CR(C3bR/C4bR) / PRR / CKR （3）協(xié)同刺激分子：第二信號協(xié)同刺激分子：第二信號CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、ICAM-1整理ppt273、 M的的Ag提呈作用提呈作用特點特點 （1）攝取和加工力）攝取和加工力（2）提呈力較弱（提呈力較弱（MHC），），活活 化后明顯增強；化后明

13、顯增強；（3）僅激活已活化或記憶性）僅激活已活化或記憶性T細胞。細胞。整理ppt28（三）（三）B細胞細胞無吞噬功能，無吞噬功能，BCR特異性識別濃集和內化抗原特異性識別濃集和內化抗原或或 胞飲作用攝取抗原為主；胞飲作用攝取抗原為主；只提呈只提呈可溶性可溶性Ag；活化活化和和記憶性記憶性B細胞才能提呈細胞才能提呈Ag（靜息（靜息 狀態(tài)不表達狀態(tài)不表達CD80、CD86等共刺激分子）。等共刺激分子）。 Ag濃度較低濃度較低和和再次應答再次應答時重要作用；時重要作用；同時具有體液免疫效應細胞和同時具有體液免疫效應細胞和APC的重功能的重功能整理ppt29mIgmIg介導的介導的內吞內吞CRCR介導

14、的內介導的內吞吞FcRFcR介導的介導的內吞內吞吞飲吞飲吞噬吞噬外源性抗原的攝取方式外源性抗原的攝取方式被動吸附被動吸附整理ppt30整理ppt31整理ppt32第二節(jié)第二節(jié) 抗原的加工和提呈抗原的加工和提呈整理ppt33APC降解降解AgAg并加工成一定大小的多肽片段、并加工成一定大小的多肽片段、與與MHC分子分子，形成，形成pMHC再轉運到再轉運到APCAPC表面表面的過程。的過程。APC與與T細胞細胞接觸接觸過程中，表達于細胞表面過程中，表達于細胞表面的的pMHC被被T細胞細胞識別識別，形成，形成TCR-抗原肽抗原肽-MHC三元體，從而誘導三元體，從而誘導T細胞細胞的全過程。的全過程。整

15、理ppt34整理ppt35TCR的識別的識別整理ppt361、內源性抗原內源性抗原(endogenous antigen)根據(jù)抗原是否在根據(jù)抗原是否在APC內合成分類：內合成分類：2、外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)并非由并非由APC合成、來源于合成、來源于APC外的抗原。外的抗原。 eg.:細菌、細胞等細菌、細胞等在在APC內新合成的抗原。內新合成的抗原。eg.：病毒感染細胞：病毒感染細胞 細胞內合成的病毒蛋白細胞內合成的病毒蛋白 突變細胞突變細胞 細胞內合成突變蛋白細胞內合成突變蛋白一、一、APCAPC提呈抗原的分類提呈抗原的分類vReview整理ppt37整理p

16、pt38MHC類分子途徑類分子途徑內源性內源性Ag提呈途徑提呈途徑脂類抗原的脂類抗原的CD1分子提呈途徑分子提呈途徑MHC類分子途徑類分子途徑外源性外源性Ag提呈途徑提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑vSummary二、二、APCAPC加工和提呈抗原的途徑加工和提呈抗原的途徑整理ppt39內源性內源性Ag主要通過主要通過MHC類分子途徑類分子途徑加加 工處理與提呈。工處理與提呈。參與細胞：所有參與細胞：所有有核細胞有核細胞。1 1、內源性抗原的加工與轉運內源性抗原的加工與轉運2 2、MHCMHC類分子的生成與組裝類分子的生成與組裝3 3、抗原肽抗原肽- MHC- MHC類分子復合

17、物的形成與類分子復合物的形成與AgAg提呈提呈（一）（一）MHC類分子途徑類分子途徑整理ppt401 1、內源性抗原的加工與轉運、內源性抗原的加工與轉運（一）（一）MHC類分子途徑類分子途徑n細胞內蛋白與泛素結合形成細胞內蛋白與泛素結合形成 泛素化蛋白，被泛素化蛋白，被蛋白酶體蛋白酶體降解降解n蛋白酶體（蛋白酶體（20S）：大分子蛋）：大分子蛋n白水解酶復合體，主要負責將白水解酶復合體，主要負責將 溶酶體外的蛋白質降解為多肽。溶酶體外的蛋白質降解為多肽。n免疫蛋白酶體（免疫蛋白酶體（26S）具有較強）具有較強 的酶活性，其的酶活性，其亞單位又稱低分亞單位又稱低分 子量多肽（子量多肽（LMP）整

18、理ppt41TAP（transporter associated with antigen processing）: 抗原加工相關轉運物n位于內質網(wǎng)表面，nTAP1和TAP2各跨ER膜6次， 共同在ER膜上形成孔道nTAP選擇性轉運適合與MHC I類分子結合的含8-16個AA 的抗原肽（一）（一）MHC類分子途徑類分子途徑整理ppt422 2、MHCMHC類分子的生成與組裝類分子的生成與組裝n伴侶蛋白伴侶蛋白鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白和鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白和TAP相關相關 蛋白（蛋白（tapsin）參與參與鏈的折疊；鏈的折疊；鏈與鏈與2m組裝組裝 成成MHC I分子；保護分子；保護鏈不被降解；鏈不被降解

19、； Tapsin介導介導I類分子與類分子與TAP的結合的結合 n鏈、鏈、2m合成部位：合成部位：ER（一）（一）MHC類分子途徑類分子途徑整理ppt433 3、抗原肽、抗原肽- MHC- MHC類分子復合物的形成與類分子復合物的形成與AgAg提呈提呈抗原肽結合槽：抗原肽結合槽：1和和2功能區(qū)功能區(qū)內質網(wǎng)的氨基肽酶內質網(wǎng)的氨基肽酶（ERAP）:修剪修剪Ag肽肽羥基氧化還原酶羥基氧化還原酶 (Erp57)：催化：催化2功功 能區(qū)二硫鍵斷裂和能區(qū)二硫鍵斷裂和 重建重建（一）（一）MHC類分子途徑類分子途徑整理ppt44內源性內源性Ag蛋白酶體蛋白酶體降解降解Ag肽肽 (812個個aa)TAP轉運轉運

20、內質網(wǎng)腔內質網(wǎng)腔(類分子在此合成類分子在此合成)形成形成Ag肽肽:MHC類分子復合物類分子復合物Golgi 轉運轉運靶細胞膜表面靶細胞膜表面提呈提呈 CD8+ T-TCR Summary（一）（一）MHC類分子途徑類分子途徑整理ppt45內源性抗原通過內源性抗原通過MHC MHC 類分子途徑類分子途徑加工處理和提呈加工處理和提呈（一）（一）MHC類分子途徑類分子途徑整理ppt46 （二）（二）MHC類分子途徑類分子途徑外源性外源性Ag主要通過主要通過MHC類分子途徑類分子途徑加工處理與提呈。加工處理與提呈。1 1、外源性抗原的攝取與加工、外源性抗原的攝取與加工2 2、MHCMHC類分子的合成與

21、轉運類分子的合成與轉運3 3、 MHCMHC類分子的組裝和抗原肽的提呈類分子的組裝和抗原肽的提呈（二）（二）MHC II類分子途徑類分子途徑整理ppt47Ag降解場所：內體降解場所：內體/溶酶體溶酶體蛋白蛋白AgAPC攝入攝入初步降解初步降解多肽多肽 內體內體/ /吞噬溶酶體吞噬溶酶體Ag肽肽(1030個個aa) 轉運轉運 至至酶降解酶降解1. 外源性抗原的攝取與加工外源性抗原的攝取與加工內體內體 與與MC (溶酶體樣細胞器溶酶體樣細胞器) 融合融合整理ppt48內質網(wǎng)中新合成的內質網(wǎng)中新合成的MHC II分子與內質網(wǎng)膜上分子與內質網(wǎng)膜上Ia相關相關恒定鏈恒定鏈（Ia-associated i

22、nvariant chain，Ii）結合成）結合成( Ii)九聚體。九聚體。LiLi的主要功能的主要功能：u 促進促進MHC類分子類分子鏈與鏈與鏈組裝和折疊鏈組裝和折疊 及二聚體的形成；及二聚體的形成；u 促進促進MHC類分子通過類分子通過Golgi從從ER轉運到轉運到MC。u 阻止阻止MHC類分子與其他內源性多肽結合；類分子與其他內源性多肽結合；2. MHC 類分子合成與轉運類分子合成與轉運整理ppt492. MHC 類分子合成與轉運類分子合成與轉運整理ppt50CLIPMHC類分子相關的恒定鏈多肽類分子相關的恒定鏈多肽(class associated invariant chain pe

23、ptide)作用作用：封閉：封閉MHC類分子的抗原類分子的抗原 肽結合槽。肽結合槽。MCMC：MHC MHC 類分子小室類分子小室2. MHC 類分子合成與轉運類分子合成與轉運整理ppt513. MHC類分子的組裝和抗原肽的提呈類分子的組裝和抗原肽的提呈HLA-DM分子分子：使使CLIPCLIP與抗原肽結合槽解離與抗原肽結合槽解離抗原肽結合槽：抗原肽結合槽： 1+1，結合，結合13-18 aa整理ppt523. MHC類分子的組裝和抗原肽的提呈類分子的組裝和抗原肽的提呈整理ppt53 MHC類分子類分子 Ii (Ii)3 Ii 降解降解 ( MC ) CLIP HLA-DM 與與Ag肽結合槽解

24、離肽結合槽解離 抗原肽抗原肽-MHC類類 分子復合物分子復合物3. MHC類分子的組裝和抗原肽的提呈類分子的組裝和抗原肽的提呈整理ppt54外源性外源性AgAPC攝入攝入蛋白酶降解蛋白酶降解Ag 肽肽(13-18aa)(Ii)3CLIP酸性環(huán)境、蛋白酶降解酸性環(huán)境、蛋白酶降解Ii IiHLA-DM降解降解CLIP(MCMC )MHC類分子類分子結合結合提呈提呈CD4+ T細胞細胞( (內體、溶酶體和內體、溶酶體和MC) )Summary（二）（二）MHC II類分子途徑類分子途徑整理ppt55外源性抗原通過外源性抗原通過MHC IIMHC II類分子途徑類分子途徑加工處理和提呈加工處理和提呈（

25、二）（二）MHC II類分子途徑類分子途徑整理ppt56 MHC類分子途徑類分子途徑 MHC類分子途徑類分子途徑AgAg來源來源 內源性內源性Ag 外源性外源性AgAgAg降解的胞內位置降解的胞內位置 蛋白酶體蛋白酶體 內體、溶酶體和內體、溶酶體和MCMC處理和提呈處理和提呈AgAg的細胞的細胞 所有有核細胞所有有核細胞 專職性專職性APCAgAg與與MHCMHC分子結合部位分子結合部位 內質網(wǎng)內質網(wǎng) MCMC提呈抗原的提呈抗原的MHCMHC分子分子 MHC類分子類分子 MHC類分子類分子識別和應答細胞識別和應答細胞 CD8+T(主要為主要為Tc) CD4+T(主要為主要為Th)伴侶分子伴侶分子 TAP、鈣聯(lián)蛋白、鈣聯(lián)蛋白 Ii鏈、鈣聯(lián)蛋白鏈、鈣聯(lián)蛋白 表表11-2 MHC類分子和類分子和MHC II類分子途徑比較類分子途徑比較整理ppt57MHC類分子類分子 內源性抗原內源性抗原 MHC類分子類分子 外源性抗原外源性抗原 v MHC類分子能提呈外源性類分子能提呈外源性Ag（三）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（三）非經(jīng)典的抗原提呈途徑 （MHC分子對抗原的交叉提呈）分子對抗原的交叉提呈）vMHC類分子也能提呈內源性類分子也能提呈內源性Ag（三）非經(jīng)典的抗原提呈