藥品不良反應(yīng)課件新

1、藥物不良反應(yīng)Adverse drug reaction第一節(jié) 概述(introduction)“海豹肢畸形海豹肢畸形”嬰兒嬰兒一、基本概念l1.藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR) 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，排除用藥過量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)l2.藥物不良事件(adverse drug event, ADE) 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。l3.非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipated adverse reaction) 為藥物的一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)和嚴重程度與藥品說明書或上市批

2、文不一致，或根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。二、不良反應(yīng)的分類uA）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類uB B）據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類）據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類uC) WHOC) WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類關(guān)于不良反應(yīng)的分類A A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類vA A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）vB B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）A型不良反應(yīng)（量變型異常） 與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。的增加而加重。 一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死

3、亡率低。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。 B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常） 與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)。 Table1 Characteristic of ADR of two typesTypeA-type B-typeSignificance of symbolaugmentedbizzareDose dependabilityrelatedunrelatedFrequency of appearancecommonuncommonMortalitylowhighDi

4、scover periodbefore going to the marketafter going to the marketPredictabilitypredictableunpredictableAlteration of dose scheduledecrement or discontinuationdiscontinuationB)B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.1.副反應(yīng)副反應(yīng)（side reactionside reaction） 藥物在治療劑量時與治療目的無關(guān)的藥藥物在治療劑量時與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。2.2.毒性反應(yīng)毒

5、性反應(yīng)（toxic reactiontoxic reaction） 藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（急性中毒（acute toxicityacute toxicity），長期應(yīng)用引），長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronic chronic toxicitytoxicity）。）。 3.后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)（residual effect） 停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。療濃度的

6、藥物所引起的藥物效應(yīng)。4.特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncratic reaction）/特異特異反應(yīng)性反應(yīng)性（idiosyncrasy） 藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個體。生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個體。5.變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）/過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)（hypersensitive reaction） 機體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相機體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)。似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)。6.6.停藥反應(yīng)停藥反應(yīng)/ /撤藥反應(yīng)撤藥反應(yīng)（withd

7、rawl reaction） 指突然停藥后原有疾病加劇。指突然停藥后原有疾病加劇。7.特殊毒性特殊毒性(special toxicity) 致畸作用（致畸作用（teratogenesisteratogenesis）、致癌作用）、致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）和致突變作用）和致突變作用（mutagenesismutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性，）是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細胞的表均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。達所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。C)WHOC)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類關(guān)于不良反

8、應(yīng)的分類q1.副反應(yīng)副反應(yīng)(side effect)q2.不良事件不良事件(adverse event)q3.不良反應(yīng)不良反應(yīng)(adverse reaction)q4.意外不良反應(yīng)意外不良反應(yīng)(unexpected adverse reaction)q5.5.信號信號(signal) 第二節(jié) 藥物不良反應(yīng)的原因（Reasons）一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素v 藥物動力學(xué)因素藥物動力學(xué)因素v 藥效學(xué)因素藥效學(xué)因素 患者的個體差異患者的個體差異 藥物因素藥物因素藥動學(xué)因素吸收（absorption）v 吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程。過程。 大多數(shù)藥

9、物口服后在小腸被吸收。非脂大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當(dāng)可引起如用藥不當(dāng)可引起A A型不良反應(yīng)。型不良反應(yīng)。v 胍乙啶的劑量范圍是胍乙啶的劑量范圍是10 mg100 mg/d10 mg100 mg/d，但吸收率可從但吸收率可從3%3%27%27%不等，較高的劑量給予不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成吸收率較高的患者即可造成A A型不良反應(yīng)型不良反應(yīng)。藥動學(xué)因素分布（distribution） 藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運。運。v 器官血流

10、量器官血流量心衰時心衰時lidocaine的消除速率的消除速率下降下降v 與血漿蛋白結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合低蛋白血癥時低蛋白血癥時phenytoin sodium的游離濃度增加的游離濃度增加a) 與組織成分的結(jié)合與組織成分的結(jié)合tetracyline與鈣新生骨與鈣新生骨的螯合，的螯合，chloroquine與黑色素的結(jié)合與黑色素的結(jié)合藥動學(xué)因素代謝（metabolism） 1）氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。因此有很大的個體差異。 2）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝酶的氧化

11、作用，使機體對另一些藥物的代謝加速。加速。 3） 酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝延緩。延緩。 4 4）乙酰化是磺胺類、異煙肼、普魯卡）乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙酰化有快代謝型徑。乙?；锌齑x型(extensive (extensive metabolism,EM)metabolism,EM)和慢代謝型和慢代謝型(poor (poor metabolism,PM)metabolism,PM)兩種，主要由遺傳因

12、子控兩種，主要由遺傳因子控制。制。藥動學(xué)因素排泄（excretion）v 腎臟是最重要的藥物排泄器官。腎臟是最重要的藥物排泄器官。 嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產(chǎn)生者，易產(chǎn)生A A型藥物不良反應(yīng)。型藥物不良反應(yīng)。 尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素粘菌素E E的毒性較大，要特別注意。的毒性較大，要特別注意。v 經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制發(fā)生競爭性抑制 probenecid與對氨水楊酸合用與對氨水楊酸合用 藥效學(xué)因素v藥物作用靶器官的敏感性增高藥物作用靶器官的

13、敏感性增高v 疾病狀態(tài)疾病狀態(tài)a)a) 合用藥物合用藥物 患者個體差異l 種族種族l 性別因素性別因素l 年齡因素年齡因素l 生理狀態(tài)生理狀態(tài)l 血型血型l 疾患疾患藥物因素u 立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異u 藥物相互作用藥物相互作用 表表2 合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（）不良反應(yīng)發(fā)生率（）2-52-56-106-1011-1511-1516-2016-2020204.24.27.47.424.224.240404545u 藥理作用藥理作用 長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細血管長期大量使用糖皮質(zhì)激素能

14、使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進癥斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進癥 二、發(fā)生二、發(fā)生B B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素v 藥物異常性藥物異常性v 病人異常性病人異常性藥物異常性v 新的劑型新的劑型v 藥物有效成份的分解產(chǎn)物藥物有效成份的分解產(chǎn)物 v 添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑劑v 藥物中的雜質(zhì)藥物中的雜質(zhì)v 不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑病人異常性v 遺傳異常遺傳異常 少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機體產(chǎn)少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機體產(chǎn)生異常藥物反應(yīng)。生

15、異常藥物反應(yīng)。v 免疫異常免疫異常v 絕大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)為絕大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)為B B型不良型不良反應(yīng)。反應(yīng)。第三節(jié) 藥物不良反應(yīng)的識別（Identification） 一、識別要點u1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時序性）u2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性u3.有相關(guān)文獻報道 u4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng) 撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。是一種部分去激發(fā)。 去激發(fā)后反應(yīng)強度減輕，有利于因果關(guān)去激發(fā)后反應(yīng)強度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。系的判斷。 u5.再激發(fā)（rech

16、allenge）反應(yīng) 再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗證藥物與藥物不良良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗證藥物與藥物不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。 u6.病人用藥史 病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)相同的反應(yīng)u7.應(yīng)用安慰劑 在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生 二、不良反應(yīng)的可能度 我國我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個等級：個等級：vDefini

17、te 肯定肯定v probable 很可能很可能v possible 可能可能v doutful 懷疑懷疑 impossible 不可能不可能表表3 藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定肯定很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能合理的時間順序合理的時間順序是是是是是是是是否否已知的藥物反應(yīng)已知的藥物反應(yīng)類型類型是是是是是是否否否否去激發(fā)可以改善去激發(fā)可以改善是是是是難以判難以判定定難以判難以判定定否否再激發(fā)重現(xiàn)再激發(fā)重現(xiàn)是是不明不明不明不明不明不明否否反應(yīng)可用其他因反應(yīng)可用其他因素解釋素解釋否否否否難以判難以判定定難以判難以判定定是是第四節(jié) 藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測

18、（Monitoring）一、監(jiān)測的意義v 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)的重要方法。應(yīng)的重要方法。二、監(jiān)測報告系統(tǒng) l 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心 l 藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會 l 省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)察省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心中心 三、監(jiān)測方法v 自發(fā)呈報系統(tǒng)自發(fā)呈報系統(tǒng)v 重點醫(yī)院監(jiān)測重點醫(yī)院監(jiān)測v 重點藥物監(jiān)測重點藥物監(jiān)測v 速報制度速報制度v 記錄聯(lián)結(jié)記錄聯(lián)結(jié)v 隊列研究隊列研究v 病例對照研究病

19、例對照研究自發(fā)呈報系統(tǒng) (Spontaneous reporting system) 由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機監(jiān)察中心，負責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物不良反應(yīng)報告，并反饋相關(guān)信息。不良反應(yīng)報告，并反饋相關(guān)信息。 優(yōu)點是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足優(yōu)點是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足之處在于有漏報現(xiàn)象。之處在于有漏報現(xiàn)象。 監(jiān)測方法重點醫(yī)院監(jiān)測（intensive hospital monitoring） 重點醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的重點醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院醫(yī)院，報，報告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進行系統(tǒng)監(jiān)測告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。研究。監(jiān)測方法重點藥物監(jiān)測（intensive medicines monitoring） 重點藥物監(jiān)測主要是對重點藥物監(jiān)測主要是對一部分新藥一部分新藥進行進行上市后監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)上市后監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。系統(tǒng)。監(jiān)測方法速報制度（