實(shí)驗(yàn)五苯妥英鈉的制備完結(jié)版

1、 福州大學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告課程名稱： 化學(xué)制藥實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)類型： 綜合型 實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目名稱： 苯妥英鈉的合成 學(xué)生姓名： 王越 年級(jí)專業(yè)： 2008級(jí)制藥工程 學(xué) 號(hào)： S040803123 同組學(xué)生姓名： 童林足 蘇曉珊 嚴(yán)煒 許春萍 指導(dǎo)老師： 唐鳳翔 薛蓬春 實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)： 化學(xué)化工學(xué)院實(shí)驗(yàn)?zāi)蠘?10 實(shí)驗(yàn)日期： 2011年6月13日6月15日 化學(xué)化工學(xué)院實(shí)驗(yàn)五 苯妥英鈉（PHenytoin Sodium）的合成一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、 學(xué)習(xí)安息香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用維生素B1為催化劑進(jìn)行反應(yīng)的機(jī)理和實(shí)驗(yàn)方法。2、 了解稀硝酸作為氧化劑的實(shí)驗(yàn)方法。二、 實(shí)驗(yàn)原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于

2、三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路線如下：三、 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備表1 所用的玻璃儀器及規(guī)格儀器名稱儀器規(guī)格儀器數(shù)量燒杯500ml1250ml150ml1量筒100ml150ml125ml110ml1水槽150mm1三頸瓶250ml1錐形瓶250ml1抽濾瓶250ml1球形冷凝管250mm1溫度計(jì)1001玻璃棒3干燥管1漏斗1布氏漏斗1表2 所用的試劑及規(guī)格藥品名稱藥品廠家藥品規(guī)格規(guī)格藥品用量苯甲醛天津市大茂化學(xué)試劑廠分析純22.5ml鹽酸硫胺廣東

3、省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開發(fā)中心生化試劑6g氫氧化鈉廣東省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開發(fā)中心分析純14.5g無水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限公司分析純550ml硝酸浙江三鷹化學(xué)試劑有限公司分析純12.5ml脲素1.2g濃鹽酸上海成?；瘜W(xué)工業(yè)有限公司分析純10ml表3 所用的設(shè)備型號(hào)及規(guī)格 設(shè)備名稱設(shè)備規(guī)格 設(shè)備廠家列四孔智能水浴鍋 ZKSY鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司子華牌循環(huán)水真空泵SHZ-D鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司真空干燥箱DZF-6020型上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司X-4顯微熔點(diǎn)儀SGWX-4上海精密科學(xué)儀器有限公司電子天平賽多利斯科學(xué)儀器（北京

4、）有限公司電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9053A上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司四、 實(shí)驗(yàn)操作步驟（一）安息香的制備1、于250ml錐形瓶?jī)?nèi)加入VB1 6.0g（白色結(jié)晶性粉末。有微弱特臭、味苦，有潮解性。熔點(diǎn)248，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于醚和苯中，相對(duì)分子量300.81，計(jì)算可知加入的VB1為19.946mmol）、蒸餾水30 mL、無水乙醇60 mL（水和無水乙醇提前冰水冷卻）。不時(shí)搖動(dòng)，待VB1溶解；2、加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL（VB1在堿性條件下會(huì)分解，所以NaOH溶液在反應(yīng)前必須用冰水充分冷卻），充分搖動(dòng)；3、快速加入新蒸餾的苯甲醛（因?yàn)檎麴s的過程耗時(shí)太長(zhǎng)，

5、我們直接用瓶裝的苯甲醛代替）22.5 mL（無色液體，具有類似苦杏仁的香味，熔點(diǎn)為26。 沸點(diǎn)為178，相對(duì)密度為1.0415（104），能與乙醇、乙醚、氯仿等混溶，微溶于水，能進(jìn)行水蒸氣蒸餾，相對(duì)分子質(zhì)量為106.12，計(jì)算可知加入的苯甲醛為220.8mmol），置于裝有適量冰水的水槽中，冰水浴下攪拌40min，放置兩天；4、兩天后瓶中析出大量淡黃色針狀晶體，抽濾，用100ml冰水分多次洗滌，得安息香粗品。5、粗品用95% 的乙醇溶液精制，晶體轉(zhuǎn)移至500ml燒杯中，水浴70下少量多次加入95%乙醇，攪拌至固體恰好全部溶解（用去乙醇溶液410ml），室溫冷卻，晶體重新析出，抽濾，用少量冰水洗

6、滌，置于真空干燥箱中干燥，得到乳白色安息香晶體。烘干稱重（因?yàn)榈谝淮蜛抽濾得到的濾液又析出很多晶體，故進(jìn)行第二次抽濾B，兩次得到的晶體質(zhì)量分別為 A：14.013g、B：1.119g），測(cè)熔點(diǎn)（兩次測(cè)得的熔點(diǎn)分別為A：138140，B：135137，二者的熔點(diǎn)很接近，可認(rèn)為是同一種物質(zhì)）。純安息香為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)132137，參考熔點(diǎn)：133（理論與實(shí)際熔點(diǎn)的差異可能是由制得的安息香中所含的雜質(zhì)導(dǎo)致的）（二）二苯乙二酮的制備1、搭建油浴裝置，在裝有轉(zhuǎn)子、溫度計(jì)、球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，投入二苯乙醇酮8 g（相對(duì)分子量為212.24，計(jì)算可知加入的二苯乙醇酮為37.69mmol），

7、稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）20 mL。開動(dòng)攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至沸（110左右），反應(yīng) 2 h（反應(yīng)中硝酸被還原，產(chǎn)生棕紅色一氧化氮、二氧化氮?dú)怏w，溶液顏色加深，后期變?yōu)樽厣蓮睦淠黜敹搜b一導(dǎo)管，將其導(dǎo)入0.25mol/L NaOH溶液（取氫氧化鈉2.5g配制成250ml溶液）中吸收）。2、反應(yīng)結(jié)束( 此時(shí)體系成上下兩層澄清溶液上層棕紅色，下層棕黃色)，在攪拌下，將反應(yīng)液慢慢傾入150 mL室溫蒸餾水中，攪拌，很快有黃色晶體析出。3、待析晶完全后抽濾，濾渣用少量冰水洗滌，真空干燥，得到黃綠色塊狀二苯乙二酮粗品6.197g，測(cè)得熔點(diǎn)為8893。（二苯乙二酮：純品為黃色棱狀晶

8、體。 熔點(diǎn)9596。沸點(diǎn)346348(分解)，相對(duì)密度1.064 ，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有機(jī)溶劑，不溶于水。）圖1 二苯乙二酮的制備裝置（油浴，帶有干燥管）（三）苯妥英的制備1、在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，投入二苯乙二酮4 g（相對(duì)分子量為210.228，計(jì)算可知加入的二苯乙二酮為19.03mmol），脲素1.5 g（無色或白色無臭小片或結(jié)晶性粉末，具吸濕性，相對(duì)分子量為60.06 ，計(jì)算可知加入的脲素為24.975mmol），20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL（作溶劑用），開動(dòng)攪拌，加熱至沸（內(nèi)溫100左右），回流反應(yīng)50 min。2、

9、反應(yīng)完畢，得到棕色溶液。取下三頸瓶，稍冷，擦干瓶底上殘留的油漬，攪拌下將反應(yīng)液傾入120 mL冷水中（250ml燒杯），得乳黃色懸濁液；3、加入適量活性炭，水?。?0）攪拌脫色15min，然后冷卻至室溫，有灰色絮狀沉淀析出，抽濾，除去副產(chǎn)物。4、濾液用10% 鹽酸（10ml的36%鹽酸加入蒸餾水配置成36ml）調(diào)至pH 56（用去鹽酸19ml，溶液中出現(xiàn)乳白色沉淀，），放置一夜后（沉淀變成橘黃色），抽濾，濾渣用少量水洗，干燥，得到橘黃色苯妥英粗品5,145g。（純凈的苯妥英為白色粉末）圖2 苯妥英的制備裝置(油浴)（四）成鹽與精制1、將苯妥英粗品置250 mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加

10、入20ml水，40水浴加熱，攪拌下滴加20% NaOH（取氫氧化鈉10g配制成50ml溶液）至固體全溶，用去氫氧化鈉7ml；2、加適量活性炭，在攪拌下加熱脫色5 min，趁熱抽濾（布氏漏斗和抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）；3、濾液轉(zhuǎn)移至50ml燒杯中，室溫放冷，后冰水冷卻，析出大量橘紅色結(jié)晶，抽濾，濾渣用少量冰水洗滌，真空干燥，得到苯妥英鈉1.365g，計(jì)算收率。（苯妥英鈉：易溶于水，溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。水溶液顯堿性反應(yīng)，因水解而顯渾濁。）五、實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)1、VB1在酸性條件下穩(wěn)定，但易吸水，在水溶液中易被空氣氧化失效。遇光和Fe、Cu、Mn等金屬離子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑環(huán)易開環(huán)失效。

11、因此NaOH溶液在反應(yīng)前必須用冰水充分冷卻，否則，VB1在堿性條件下會(huì)分解，這是本實(shí)驗(yàn)成敗的關(guān)鍵。2、硝酸為強(qiáng)氧化劑，使用時(shí)應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮?dú)怏w，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應(yīng)溫度，以防止反應(yīng)激烈，大量氧化氮?dú)怏w逸出。3、 制備鈉鹽時(shí)，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比例加水。六、 實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄表四 實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄和現(xiàn)象分析操作步驟實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象現(xiàn)象解釋于錐形瓶?jī)?nèi)加入VB1、水、無水乙醇，振搖VB1溶解，溶液為淡黃色VB1易溶于水加入NaOH，充分搖動(dòng)溶液變?yōu)榱咙S色加入新蒸餾的苯甲醛，冰水浴下，攪拌溶液無變化放置兩天有淡黃色針狀晶體大量析出，凝結(jié)成

12、團(tuán)反應(yīng)生成的安息香微溶于水，以晶體形式析出抽濾，100ml冰水分多次洗滌得到黃色針狀晶體，橙黃色濾液；加水洗滌晶體顏色變淺，濾液變成渾濁的姜黃色；抽濾時(shí)可聞到刺激性氣味濾渣為安息香粗品，濾液棄去；刺激性味道應(yīng)該是未反應(yīng)的苯甲醛的加入95% 的乙醇固體很難溶解，加入410ml后全溶，溶液為亮黃色，澄清透明，壁上粘附白色固體，刮不下來乙醇用量較大，安息香在熱的95%乙醇中的溶解度為1214g/ml室溫冷卻有乳白色針狀晶體析出析出較純的安息香晶體抽濾，冰水洗滌抽濾后得到亮黃色濾液，疏松的乳白色針狀晶體；濾渣洗滌后顏色變淺；第一次抽濾（A）的濾液又析出很多乳白色晶體，進(jìn)行第二次抽濾（B）濾渣為安息香，

13、濾液棄去；第一次抽濾的濾液又析出晶體，有可能是靜置的時(shí)間太短，晶體沒有完全析出干燥A：14.013gB：1.119g加入稀硝酸固體局部為橙紅色，混勻后變成乳白色懸濁液二苯乙醇酮不溶于稀硝酸油浴加熱內(nèi)溫72時(shí)，可觀察到三頸瓶壁上有黃色固體附著，溶液變成橙黃色；79時(shí)，有棕紅色氣體生成（NO、NO2），溶液顏色加深；反映結(jié)束時(shí)，內(nèi)溫為96，溶液分上下兩層，上層為棕紅色，下層為棕黃色；取下球形冷凝管時(shí)有棕紅色氣體冒出，可聞到刺激性氣味硝酸與二苯乙醇酮反應(yīng)生成二苯乙二酮硝酸被還原生成棕紅色NO、NO2氣體反應(yīng)液慢慢傾入150 mL冷水中，攪拌很快又黃色固體析出，水溶液為淡黃色，三頸瓶上殘留部分黃色油狀

14、物二苯乙二酮不溶于水抽濾得到黃綠色塊狀固體，無色透明澄清濾液濾渣為二苯乙二酮，濾液棄去干燥得到黃綠色塊狀固體6.197g加入20ml 50%乙醇固體不溶解加入20% NaOH 12 mL固體部分溶解，未溶的變成姜黃色，沉于瓶底，上層溶液無色澄清透明加熱至沸，回流50 min89時(shí)，固體全部溶解，溶液為黑褐色93時(shí)，溶液顏色變?yōu)槌赛S色；反畢完畢得到棕色溶液，表面漂浮一層黃色液體二苯乙二酮與脲素發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)物溶于堿性水溶液反應(yīng)液傾入120 mL冷水中有乳黃色細(xì)小晶體析出，攪拌得到乳黃色混懸液；活性炭加熱脫色攪拌出現(xiàn)灰色絮狀沉淀，溶液為黃色析出的沉淀為反應(yīng)副產(chǎn)物抽濾得到亮黃色溶液，灰色濾渣調(diào)至pH

15、56HCl滴下時(shí)有白色絮狀生成，攪拌后消失；pH為910時(shí)，溶液中有乳白色針狀晶體析出，攪拌溶得到橙黃色混懸液；pH為78時(shí)，固體析出量增加，攪拌后為淺粉色混懸液；pH調(diào)至56，溶液靜置后分層，上層為橙黃色液體，下層為乳白色沉淀靜置一夜后，上層變?yōu)榱咙S色溶液，下層變?yōu)殚冱S色沉淀苯妥英在酸性條件下析出抽濾，水洗得到橘黃色濾渣，亮黃色濾液苯妥英鈉溶于水及乙醇，所以洗滌時(shí)應(yīng)用少量冰水按粗品與水為1：4之比例加入水水浴加熱至40 固體部分溶于水，攪拌得到橘黃色混懸液滴加20% NaOH滴入時(shí)局部呈磚紅色，攪拌后變淺，隨著滴加的量增加，固體逐漸溶解，溶液顏色逐漸加深，最后得到磚紅色澄清溶液苯妥英遇氫氧化

16、鈉成鹽，溶于水加活性碳少許脫色溶液變成棕紅色趁熱抽濾得到黑色濾渣，棕紅色濾液濾液室溫放冷，后冰水冷卻放置一段時(shí)間后有橘紅色晶體析出，凝結(jié)成團(tuán)，成蘑菇狀，團(tuán)塊越長(zhǎng)越大，后連成片，充滿整個(gè)燒杯底部放冷后苯妥英鈉溶解度變小，以晶體形式析出抽濾得到橘紅色塊狀固體，橘黃色澄清濾液濾渣為苯妥英鈉，濾液棄去干燥得到橘紅色塊狀固體1.367g七、 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析根據(jù)下述反應(yīng)方程式計(jì)算各步產(chǎn)物的產(chǎn)率（1）安息香的制備苯甲醛的相對(duì)分子質(zhì)量 M1=106.12g/mol相對(duì)密度 1=1.0415g/ml 加入的體積 V1=22.5ml則苯甲醛的摩爾質(zhì)量 n1=220.8mmol二苯乙醇酮的相對(duì)分子質(zhì)量 M2=212

17、.24 g/mol二苯乙醇酮的理論產(chǎn)量 m2=220.8*212.24/1000=46.86g實(shí)際產(chǎn)量 m2，=14.013+1.119=15.132g產(chǎn)率 15.132/46.86*100%=32.29%（2）二苯乙二酮的制備加入的二苯乙醇酮的質(zhì)量 m3=8g二苯乙二酮的相對(duì)分子質(zhì)量 M4=210.228g/mol二苯乙二酮的理論產(chǎn)量 m4=8/212.24*210.228=7.92g實(shí)際產(chǎn)量 m4，=6.197g產(chǎn)率 6.197/7.92*100%=78.24%（3）苯妥英的制備加入的二苯乙二酮的質(zhì)量 m5=4g苯妥英鈉的相對(duì)分子質(zhì)量 M6= 274.25g/mol苯妥英鈉的理論產(chǎn)量 m6

18、= 4/210.228* 274.25=5.22g實(shí)際產(chǎn)量 m6= 1.367g產(chǎn)率 1.367/5.22*100%=26.19%表五 實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總藥物名稱相對(duì)分子質(zhì)量g/mol實(shí)際產(chǎn)量g理論產(chǎn)量g產(chǎn)率%熔程二苯乙醇酮212.2415.13246.8632.29A：138140B：135137二苯乙二酮210.2286.1977.9278.248893苯妥英鈉274.251.3675.2226.1992100結(jié)果分析（1） 反應(yīng)的成功與否跟原料的質(zhì)量有很大關(guān)系，首先苯甲醛不能含有苯甲酸,長(zhǎng)期放置的苯甲醛使用前最好用5%碳酸氫鈉洗滌后蒸餾，此外,噻胺易潮解,潮解后易被空氣氧化而失效,因此,最好采

19、用新鮮的噻胺，但是本實(shí)驗(yàn)所用的原料都是直接從瓶子里取的，可能已經(jīng)放置了很久，不純了；（2） 各步反應(yīng)中反應(yīng)物部分參加反應(yīng)；（3） 安息香縮合反應(yīng)結(jié)束把制得的安息香粗品拿去抽濾時(shí)，用濾液洗滌了濾渣一次，以至于得到的濾渣為黃色，再用冰水洗滌多次，仍為黃色，可能濾液中的雜質(zhì)吸附在了濾渣上，后面的精制過程也沒能把它完全除去，制得的安息香純度下降；（4） 制得的苯妥英鈉剛開始放在鼓風(fēng)干燥箱中60干燥，后來觀察到晶體熔化，趕緊取出置于真空干燥箱中。苯妥英鈉的實(shí)際熔程應(yīng)295-598，但實(shí)際測(cè)得的熔程為92100，與查到的文獻(xiàn)值完全不符?？赡茉诠娘L(fēng)干燥時(shí)苯妥英鈉被分解了。八、 討論與心得苯妥英鈉的合成過程一般是以苯甲醛為原料經(jīng)安息香縮合，氧化和環(huán)化三步反應(yīng)制得。在傳統(tǒng)制備中，第l步安息香縮合反應(yīng)中常用氰化物作為催化劑進(jìn)行