2021殘存脂蛋白與心血管病相關(guān)性研究的進展(全文)

1、2021 殘存脂蛋白與心血管病相關(guān)性研究的進展（全文）在人們開始使用他汀和其他降脂藥物的幾十年間，盡管在心血管疾?。?CVD ）的一級和二級預防中，低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C ）目標值一 降再降。但即使 LDL-C 達到了 CVD 治療指南推薦的 1.8mmol/L 目標， 仍有患者會發(fā)生心血管事件。目前流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在一級預防中，接 受他汀治療的患者約有十分之一的患者，在 5 年內(nèi)發(fā)生心血管事件；而在 二級預防中， 約有五分之一的患者會發(fā)生心血管事件 1 。我們將這種現(xiàn)象 稱之為心血管的殘余風險。導致心血管殘余風險的原因較多，目前公認的 是 LDL-C 以外的其他脂類或脂蛋白相關(guān)的

2、風險。 殘余脂蛋白包括殘余膽固 醇（RC）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C ）、甘油三酯（TG）和載脂 蛋白 B（Apo B ），而 RC 等于總膽固醇減輕去 LDL-C 和高密度脂蛋白膽 固醇（ HDL-C ）?，F(xiàn)有的觀察性、遺傳和機制研究發(fā)現(xiàn)殘余脂蛋白參與動 脈粥樣硬化的發(fā)展和 CVD 的風險。高濃度的 RC 可以解釋在降低 LDL-C 后出現(xiàn)的一些心血管殘留風險。 隨著全世界人口變得越來越肥胖和越來 越多的人患有糖尿病，這兩者都會提高 RC 濃度，這將變得越來越重要。1 殘余脂蛋白升高的危險因素一項來自哥本哈根的約 90 000 例參與者被納入孟德爾隨機設(shè)計， 使 用體質(zhì)指數(shù)（ BM

3、I ）和中間變量的常規(guī)測量以及與這些相關(guān)的遺傳變異來 檢查關(guān)聯(lián)。在冬22年的隨訪期間，13 945例參與者發(fā)生了缺血性心臟病IHD )。肥胖引起的 IHD 風險增加部分是通過非空腹 RC 和 LDL-C 水 平升高、血壓升高以及可能通過非空腹血糖水平升高來介導的。肥胖導致IHD的危險8%是由于LDL-C、7%是由于收縮壓和 7%是由于RC。使用 常規(guī) BMI 的相應觀察性過度風險分別為 21% 、 11% 和 20% 。該研究結(jié) 果提示，肥胖引起的 IHD 風險增加部分是通過非空腹 RC 和 LDL-C 水平 升高以及收縮壓升高引起 2 。Ooi 等3調(diào)查了一般人群中 25-羥基維生素 D25

4、(OH)D 缺乏時 RC 升高關(guān)系，使用孟德爾隨機化方法， 85868 例丹麥白人個體中檢查了殘余 脂蛋白血漿水平與 25(OH)D 之間的潛在遺傳關(guān)聯(lián)， 對參試者進行了基因 分型，以確定影響 25 (OH)D 與非空腹 RC、 LDL-C 和 HDL-C 之間的關(guān) 系。研究結(jié)果顯示， 25(OH)D 降低 6.0% ，非空腹 RC 水平翻倍。 25(OH)D 降低 4.6% ，LDL-C 翻倍。相比之下， 25(OH)D 降低 1.5% ，HDL-C 水平 減半。脂蛋白 (a) 和 25(OH)D 的血漿水平不相關(guān)。低 25(OH)D 水平與 RC 和 LDL-C 水平?jīng)]有遺傳相關(guān)性。該研究

5、結(jié)果提示，遺傳性升高的非空 腹 RC 與低 25(OH)D 水平相關(guān)，而遺傳性降低 HDL-C 與低 25(OH)D 水 平無關(guān)。 這些發(fā)現(xiàn)表明， 低 25(OH)D 水平只是動脈粥樣硬化脂蛋白升高 的標志，并質(zhì)疑補充維生素 D 在預防 CVD 中的作用。載脂蛋白C3 (AP0C3 )的功能喪失突變與低 RC水平和低IHD風險 相關(guān)，因為一些研究顯示與 LDL-C 水平低的額外關(guān)聯(lián)， 低 LDL-C 可以解 釋 APOC3 功能喪失雜合子中 IHD 的低風險。 Wulff4 測試了 APOC3 功 能喪失雜合子的 IHD 低風險在多大程度上是由低血漿 RC 和 LDL-C 介導 的。該研究入選

6、 137 895 例 APOC3 功能喪失雜合子與非攜帶者，確定了 與 LDL-C 的關(guān)聯(lián)是否被降脂治療所掩蓋。 確定了由 RC 和 LDL-C 介導的 IHD 的低風險比例。研究結(jié)果顯示，功能喪失雜合子（ n=776 ）的 RC 降 低了 43% ，LDL-C 降低了 4% 。在一般人群中， 功能喪失雜合子的 LDL-C 比非攜帶者低 3% ，在糾正降脂治療時低 4% ，在未治療的個體中低 3% 。由于RC的降低，使IHD的風險降低了 37% ;由于LDL-C的降低使IHD 的風險降低了 1.0% 。該研究結(jié)果提示，在 APOC3 功能喪失雜合子中觀 察到的低IHD風險主要由相關(guān)的 RC介導

7、，而不是由低LDL-C介導。此 外， LDL-C 對 IHD 風險的貢獻并未被降脂治療所掩蓋。這表明 APOC3 和 RC 是降低心血管風險的重要新目標。2殘余脂蛋白與CVD相關(guān)機制一項研究結(jié)果顯示，TG、非HDL-C 、RC水平每升高10 mg/dl （分 別對應 0.11 、 0.26、 0.26 mmol/L ），主要不良心血管事件（ MACE ）， 包括心肌梗死（ MI ）、中風、心血管死亡發(fā)生風險分別增加 4%、 5%、 21%，而 LDL-C 和 HDL-C 與 MACE 無關(guān)。TG 1.69 mmol/L 且 HDL-C 水平 男士1.03 mmol/L或女士0.78 mmol/

8、L者發(fā)生 MACE 的風險均顯著高于殘余膽固醇水平較低者 5 。因此，應考慮將 RC 作為心血管高風險人群的優(yōu)先治療目標。TG 可在大多數(shù)細胞中很容易被代謝掉，而膽固醇不能。因此，大家一直認為膽固醇，而非TG，是富含TG的脂蛋白中的有害成分。富含 TG的脂蛋白和RC擁有可穿透 動脈壁的顆粒，可被巨噬細胞和平滑肌細胞攝取。由于人類細胞一般可降 解TG,但不能降解膽固醇，所以積聚在動脈壁的 RC可能在動脈粥樣硬化 形成過程中發(fā)揮類似于 LDL-C 的作用。未來除了報告常規(guī)的血脂指標， 還需要報告RC、脂蛋白（a）、Apo-B等指標來改善風險評估以及指導CVD預防6 。另一項研究選取了來自三個研究項

9、目的 60608 例患者 , 其中 10668 例患者確診患有IHD。首先對樣本C反應蛋白（CRP）等位基因的突變位 點進行了基因分型篩選，此類位點可影響RC， LDL-C 及 CRP 水平，同時也對可以影響 CRP 水平的白介素 -6 受體等位基因進行了同樣操作。 對相關(guān)因子，即兩種膽固醇，脂蛋白， CRP， IHD 之間的相關(guān)性進行了統(tǒng) 計學分析。通過多方向孟德爾隨機化方法，發(fā)現(xiàn)脂蛋白與 CRP，脂蛋白與IHD 具有因果聯(lián)系。 每升高 1mmol/L 非空腹 RC 可使 CRP 水平升高的 37%，具有因果聯(lián)系的相關(guān)性為 28%。對于LDL-C，與CRP水平升高 的可觀測到的相關(guān)性為 7%

10、，且無因果聯(lián)系的相關(guān)性。對于非空腹的 RC， 每升高 1mmol/L 水平的因果危險比為 3.3，而 LDL-C 僅為 1.8，而且 RC 與 IHD 的這種因果聯(lián)系即使在無糖尿病和肥胖癥的情況下依然存在。 該研究結(jié)果證明了 RC的升高可以導致伴有低度炎癥反應的IHD，而LDL-C 可引起 IHD ，卻不引起炎癥反應。 而 RC 與低度炎癥的因果聯(lián)系可 以解釋為什么在 LDL-C 降低到可接受的范圍內(nèi)后， IHD 依然有可能發(fā)生 7。一項研究對 11984 例受試者進行核磁共振波譜法來量化 LDL 和 VLDL 的含量。當患者的 LDL 數(shù)值2.0 mg/L 時，患者 會接受瑞舒伐他汀治療。在

11、瑞舒伐他汀治療 1 年后，對患者基線和 1 年的 LDL 和 VLDL 顆粒分布進行分析。研究結(jié)果顯示，在他汀藥物使用前后， 與脂類或脂蛋白（尤其是 VLDL ）相關(guān)的風險模型差異很大。例如，在基 線數(shù)值， LDL 和 VLDL 的總含量每提高一個標準差，患者發(fā)生心血管事件 的風險就會顯著增加。而在使用他汀藥物之前，小的 VLDL 顆粒則與風險 增加無關(guān)。當患者開始服用他汀后，體內(nèi)的殘余 VLDL 數(shù)值會顯著降低。 然而當 VLDL 顆粒大小不同時，其帶來的風險也是不同的。 VLDL 顆粒的 大小每提高一個標準差， 其導致的心血管事件的風險會降低 38% 。導致風 險的罪魁禍首并非TG,而是V

12、LDL顆粒內(nèi)的膽固醇。小 VLDL顆粒的體 積較小，它可以穿透血管壁 8 。3 相關(guān)性證據(jù)Varbo等9檢驗了以下假設(shè)：非空腹 RC升高是IHD的危險因素， 與 HDL-C 降低無關(guān)。該研究對來自哥本哈根的 73 513 例受試者進行基 因分型，其中 11 984 例診斷為 IHD 。選擇了 15 個遺傳變異，分成單獨 的非空腹RC、非空腹RC和HDL-C結(jié)合、單獨的HDL-C和單獨使用LDL-C 作為陽性對照。研究結(jié)果顯示，非空腹 RC 遺傳增加 1 mmol/l 的因果優(yōu) 勢比（OR）為2.8，相應的觀察風險比（HR ）為1.4。對于非空腹 RC 與 HDL-C 的比率， 增加 1 個標準

13、差， OR=2.9 和 HR=1.2 。然而， HDL-C 每降低 1 mmol/l ，對應的 OR 是 0.7 和 HR 是 1.6。每增加 1 mmol/l 的 LDL-C，OR是1.5和HR是1.1。該研究結(jié)果提示，非空腹RC每增加1 mmol/l 使 IHD 危險增加 2.8 倍，與 HDL-C 降低無關(guān)。這意味著富含 TG 的脂蛋白顆粒的膽固醇含量升高會導致 IHD 。CGPS研究測試了高RC是否與高MI風險相關(guān)，而與個體體重、超重 或肥胖無關(guān)。該研究入選了 106216 例接受了長達 11 年的隨訪參試者， 在此期間 1565 例發(fā)生了 MI 。根據(jù) RC 水平分組： 1.5 mm

14、ol/L 組，并且根據(jù) BMI 分成：30 kg/m2 （肥胖）。 研究結(jié)果顯示， RC 水平與 BMI 呈正相關(guān)。對于正常體重、超重和肥胖個體，逐步升高的 RC 與逐步升高的 MI 風險相關(guān)。 與 RC1.5 mmol/L 的 MI 的 HR 為 2.0，在超重的患者， RC 1.5 mmol/L 的Ml的HR為2.3。該研究結(jié)果提示 RC與BMI呈正相關(guān)； 然而，在所檢查的 BMI 子類別中，高 RC 與較高的 MI 風險相關(guān)，這表 明 RC 是 MI 危險因素，與超重和肥胖無關(guān) 10Xiang 等11 在比較了中國受試者不同方法測定的 LDL-C 水平計算的 空腹和非空腹RC,并探討其對

15、冠心病的影響。在每日早餐之前和之后 4 h， 直接在 273 例名冠心病患者和 136 例對照組中直接測量膽固醇， TG 和 HDL-C 的水平。通過計算或測量的 LDL-C 估算的 RC 水平稱為 RCe1 或 RCe2。研究結(jié)果表明，4 h早餐后RCe1和RCe2顯著增加。禁食或非空 腹狀態(tài) RCe1 顯著高于 RCe2。 RCe1 RCe2 密切相關(guān)，特別是在最高四分 位數(shù)的 RCe1 。校正整傳統(tǒng)危險因素后， 非禁食 RCe1 或 RCe2 和禁食 RCe2 獨立預測冠心病。研究結(jié)果表明，雖然RCe1明顯高于RCe2，但無論是RCe1 還是 RCe2 ，每日早餐后的非空腹狀態(tài)都是中國受

16、試者冠心病風險 的獨立預測因子，表明非空腹狀態(tài)在動脈粥樣硬化的發(fā)展中至關(guān)重要。另 一項研究調(diào)查了高RC濃度與普通人群缺血性卒中風險的關(guān)系，該研究入 選了 102 964 例隨訪了長達 14 年的參試者，在此期間 2 488 例被確診 為缺血性中風。研究結(jié)果顯示，逐步升高的RC濃度與逐步升高的缺血性卒中風險相關(guān)，與 RCv0.5 mmol/l的患者相比，RC1.5 mmol/l 可使缺血性中風的危險增加 99%(HR=1.99 )。在哥本哈根普通人群研究中， 80 歲時缺血性卒中的累積發(fā)生率范圍從 RC1.5 mmol/l 的患者的 11.5%12。PREDIMED 研究入選了 6901 例高危

17、參與者中， 對比了一種低脂飲食 和地中海飲食在一級預防中的作用。參與者糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征 的患病率較高，這些疾病與胰島素抵抗、高 TG 血癥和動脈粥樣硬化性血 脂異常相關(guān)。 因此， 這些心血管高?；颊叻浅＿m合用于探究 TG 和富含 TG 脂蛋白（TRLs）與心血管預后之間的關(guān)系。研究顯示，經(jīng)多變量校正后，TG 和 RC 水平均與主要 MACE 相關(guān)，而與其他風險因素無關(guān)（ HR=1.04 和 HR=1.21 ）。 Non-HDL-C 也與 MACE 相關(guān)（ HR=1.05 ）。與低濃度 相比，RC濃度升高（30 mg/dL ）與MACE風險升高相關(guān)，即使患者的 LDL-C 水平已達到靶

18、目標。 LDL-C 和 HDL-C 水平與 MACE 無關(guān)。 該研究 結(jié)果表明， 在心血管風險高且 LDL-C 控制良好的個體中， 可考慮將 TG 和 RC作為治療的靶標13。另一項試驗探究了 VLDL-C和TG可部分解釋含 apo-B 升高導致的 MI 風險的假說。 該研究納入了 25480 例無 MI 且基線 時未接受降脂治療患者。 研究中對患者的血漿 apoB、 VLDL-C 、 RC、 LDL-C 等進行了測量。研究顯示，對 apo-B 升高導致的 MI 風險， VLDL-C 可解 釋50%，LDL-C與RC可共同解釋29%。如果LDL-C已被充分降低，則 臨床醫(yī)生還需要評估患者的血漿

19、甘油三酯、 RC、 VLDL-C 是否升高；如果 升高，還應考慮降低富含 TG的脂蛋白水平14 oLangsted等15調(diào)查了富含TG的脂蛋白中的RC與動脈粥樣硬化性 心血管疾?。ˋSCVD ）的風險增加的相關(guān)性。 該研究入選了 109574例參 試者，其中2973例確診為Ml/缺血性中風。研究結(jié)果顯示，在RO1.5mmol/L 、 11.49 mmol/L 、 0.50.99 mmol /L和0.5 mmol/L 的患者中, MACE 發(fā)生率分別為 39、31、27 和 23/1000 人年。與 RC 0.5 mmol /L 的患者相比，RC 水平為 0.50.99 mmol /L、11.4

20、9 mmol /L和1.5mmol L/的患者復發(fā)性 MACE的HR分別為：1.23、1.48和1.79。在年齡65歲患者中，對于RC水平 0.5 mmol/L 和 1.5 mmol /L 的患者, 每 1000 人年的 MACE 復發(fā)率為 10 和 31。相應地，對于 LDL-C 3 mmol/L 的人群，每 1000 人年分別為 25 和 43。為了在二級預防中降 低20% 的復發(fā)性 MACE風險，估計需要使 RC降低0.83 mmol /L 。 該研究結(jié)果提示， 在診斷為 MI/ 缺血性中風的患者中， 如果使 RC 降低 0.8 mmol/L 可將二級預防中的復發(fā)性 MACE 減少 20

21、%。Kaltoft 等16 進行了一項研究入選了 108 559 例成年人， 其中 1593 例出現(xiàn)主動脈瓣狹窄。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，與 TG 水平 5 mmol/L 者出現(xiàn)主動脈瓣狹窄 的風險分別增加 22% 、 40% 、 29% 、 52% 。 到 85 歲時，血漿 TG 水平 5 mmol/L 者中主動脈瓣狹窄的累積發(fā)生率分別為 5.1% 6.5% 8.2%。相應地，血中 RC 水平 1.5 mmol/L 者中主動脈瓣狹窄的累積發(fā)生率分別為 4.8%、5.6% 、7.4%。 遺傳學分 析顯示， 與 TG 或 RC 水平有關(guān)的等位基因評分為 1316 分者相比， 基因 評分為 1718 分、19

22、20 分、2123 分者出現(xiàn)主動脈瓣狹窄的風險分別 增加 30% 、41% 、51% 。 Quispe 等17 評估了無 ASCVD 的患者相比于 LDL-C 和 apo-B 之外 RC 的相關(guān)風險。該研究納入 17532 例無 ASCVD 個體的數(shù)據(jù)。通過非 HDL-C減去LDL-C獲得RC,并使用調(diào)整后的 Cox 模型來估計與 logRC 水平相關(guān)的 ASCVD 事件風險。 研究結(jié)果顯示， 在包 括 LDL-C 和 apoB 在內(nèi)的多變量調(diào)整后， logRC 與較高的 ASCVD 風險相 關(guān)（HR=1.65 ）。此外，與一致組相比，不一致的高RC/低LDL-C組，而不是低RC/高LDL-C

23、組與ASCVD風險增加相關(guān)（HR=1.21 ）。該研究結(jié)果提示，在無 ASCVD的個體中，升高的RC水平與ASCVD相關(guān)，且獨立于傳統(tǒng)的危險因素、 LDL-C 和 apoB 水平4 臨床干預Ahmed 等18 研究了 40 例適合膽囊切除術(shù)的患者， 這些患者在手術(shù) 前 4 周內(nèi)隨機接受辛伐他汀、 依折麥布、 聯(lián)合治療(辛伐他汀 +依折麥布) 或安慰劑治療。在治療開始前和結(jié)束時采集空腹血樣，在手術(shù)過程中收集 膽汁樣本和肝臟活檢。 肝基因表達水平通過 qPCR 進行評估。在脂蛋白 分離后測量脂蛋白、載脂蛋白水平以及膽固醇、膽固醇酯和 TG 的含量。 通過核磁共振分析脂蛋白亞類。 測量了 apo 對

24、人動脈蛋白聚糖 (PG) 的親 和力。使用質(zhì)譜法分析膽固醇生物合成和腸道吸收以及膽汁脂質(zhì)組成的生 物標志物。聯(lián)合治療導致血漿殘留顆粒和 ApoB/ 膽固醇、膽固醇酯和 TG 的脂蛋白含量在統(tǒng)計學上顯著降低。 所有治療都降低了 ApoB- 脂蛋白 PG 的結(jié)合。辛伐他汀和聯(lián)合治療改變了脂蛋白的組成。膽固醇合成和吸收以 及膽汁酸合成的生物標志物的變化符合預期。該研究結(jié)果提示，聯(lián)合治療 引起了 ApoB- 脂蛋白、殘余顆粒、膽汁成分和 ApoB- 脂蛋白對動脈 PG 的親和力的動脈粥樣硬化保護變化。MEDIDIET 研究評估了不同飲食對代謝綜合征患者 RC 水平的影響， 以及非酒精性脂肪性肝病 (N

25、AFLD) 與 RC 之間的關(guān)聯(lián)。該研究檢查了 237 例接受肝臟超聲檢查 (LUS) 的代謝綜合征患者，以評估基線、 3 個月和6個月隨訪時的NAFLD評分。受試者被隨機分配到地中海飲食(MD)、低血糖指數(shù)飲食(LGID)或低血糖指數(shù)地中海飲食(LGIMD) o研究結(jié)果顯示，中度或重度 NAFLD 受試者的 RC 水平高于輕度 NAFLD 受試者。在干預3個月和6個月后，所有飲食對降低 RC水平都有直接 影響。與對照組相比，在依從對象中LGIMD的這種效果更強。重度NAFLD 受試者的RC水平在3個月時也顯著增加，在 6個月時下降。該研究結(jié)果 提示，空腹RC水平與NAFLD的嚴重程度獨立相關(guān)

26、。LGIMD依從性直接 降低了代謝綜合征患者的空腹 RC19 o2018 年 AHA/ACC/multisociety 膽固醇指南建議：將 TG 升高作為 初級ASCVD預防的風險預警因素。該指南建議將優(yōu)化飲食和生活方式 作為第 一步，并考慮對有中度高 TG 血癥和 10 年 ASCVD 風險升高的人 進行他汀藥物治療。對于那些 TG嚴重升高的患者(TG 500mg/dL ，尤 其是TG水平1000mg/dL 的患者)，建議將降低TG作為一個治療選擇， 以減少可能患胰腺炎的風險。REDUCE-IT試驗指的是減少心血管事件與 Vascepa藥物干預試驗，包括 ASCVD或糖尿病患者、TG升高的患者。 在這項試驗中， 在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上增加大劑量的 Vascepa ，使得 ASCVD事件和心血管死亡風險降低。REDUCE-IT的結(jié)果已