制訂抗生素有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則

1、 物質(zhì)等方式制造的。與合成工藝相比,發(fā)酵工藝中可變性更大,可控性更低,因此與純合成產(chǎn)品相比,在生產(chǎn)中含有發(fā)酵工藝的活性物質(zhì)的雜質(zhì)譜可能更復(fù)雜及難以預(yù)測(cè)。由于上述原因,發(fā)酵產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品未包括在ICHQ3和VICH10/11指導(dǎo)原則之內(nèi),這些指導(dǎo)原則就化學(xué)合成活性物質(zhì)中引入的雜質(zhì)的鑒定、報(bào)告和控制限度制訂了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。* 本指導(dǎo)原則旨在為未包括在上述(VICH指導(dǎo)原則中的內(nèi)容提供如下指導(dǎo),即如何規(guī)范發(fā)酵產(chǎn)品或源于發(fā)酵產(chǎn)品的半合成物質(zhì)的抗生素中的有關(guān)物質(zhì)。指導(dǎo)原則中制訂了抗生素藥品中有關(guān) 況,如活性物質(zhì)由幾種密切相關(guān)的化合物混合組成,可能難以適用通行的限度,提供了常規(guī)原則,就如何制定具體限度、標(biāo)準(zhǔn)

2、以及如何確定雜質(zhì)譜限度進(jìn)行了規(guī)定。對(duì)于指導(dǎo)原則中的要求與歐洲藥典中對(duì)應(yīng)章節(jié)及各論之間的關(guān)系也進(jìn)行了解釋。1. 介紹(背景 性物質(zhì)使用(半合成物質(zhì)。和純化學(xué)反應(yīng)相比,發(fā)酵工藝涉及到生物系統(tǒng),預(yù)測(cè)性差,可控性低,且更為復(fù)雜。因此發(fā)酵產(chǎn)品的波動(dòng)性比化學(xué)合成產(chǎn)品更大。所以,發(fā)酵產(chǎn)品的雜質(zhì)譜比合成產(chǎn)品更為復(fù)雜和難以預(yù)料。為此,發(fā)酵產(chǎn)品以及由此得到的半合成物質(zhì)并未包含在ICHQ3和VICH10/11指導(dǎo)原則中,這些指導(dǎo)原則制訂了化學(xué)合成活性物質(zhì)中有關(guān)物質(zhì)的鑒定、報(bào)告和控制限度。指導(dǎo)原則中對(duì)限度的定義是,如果超出了該限度,該雜質(zhì)即應(yīng)該被鑒定、報(bào)告或控制,該限度同樣適用于歐洲藥典總論“藥用物質(zhì)”。發(fā)酵產(chǎn)品及其

3、半合成衍生物不在該總論范圍內(nèi)。沒有其他指導(dǎo)原則的情況下,這些產(chǎn)品中的有關(guān)物質(zhì)曾經(jīng)根據(jù)一對(duì)一(case-by-case的方式進(jìn)行評(píng)估,這導(dǎo)致了相同抗生素或同類抗生素中的不同化合物(如頭孢菌素可能存在不同的雜質(zhì)限度。因此,在批 在某些情況下更高的限度要求是合理和可行的。2. 范圍本文件的規(guī)范對(duì)象為申請(qǐng)上市許可,為發(fā)酵所得或發(fā)酵后半合成所得的抗生素(即,抗細(xì)菌物質(zhì)中的有關(guān)物質(zhì)制定標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)可能將把范圍擴(kuò)大到其他抗生素(如抗真菌物質(zhì)。文件為活性物質(zhì)和藥物制劑中的有關(guān)物質(zhì)的范圍和標(biāo)準(zhǔn)提供指導(dǎo)。該指導(dǎo)原則不適用于用于臨床試驗(yàn)的研究性藥物制劑中的新活性物質(zhì)。本指導(dǎo)原則中提供了有關(guān)物質(zhì)的報(bào)告,鑒定和控制限度。

4、對(duì)于由幾種密切相關(guān)的化合物混合組成的抗生素活性物質(zhì),這些基本要求可能很難適用,提供了常規(guī)原則,就如何制定具體限度、標(biāo)準(zhǔn)以及如何確定雜質(zhì)譜限度進(jìn)行了規(guī)定。此原則中的限度適于一系列基本要求,可根據(jù)特定物質(zhì)或產(chǎn)品的不同情況進(jìn)行調(diào)整。如有必要,可以引入更多的要求,例如安全性原因。本指導(dǎo)原則不包括發(fā)酵工藝中產(chǎn)生的殘?jiān)?如來(lái)自微生物發(fā)生器、培養(yǎng)基、基板和產(chǎn)物母體的 不適用于半合成物質(zhì)。本指導(dǎo)原則適用于上市許可新申請(qǐng)和新廠商變更。本指導(dǎo)原則不具有追溯效力的應(yīng)用,但將作為建立最佳實(shí)踐以及修正相關(guān)歐洲藥典的激勵(lì)原則。對(duì)于新申請(qǐng)者,應(yīng)該將本指導(dǎo)原則的應(yīng)用與任何現(xiàn)有歐洲藥典活性物質(zhì)的內(nèi)容相結(jié)合。3. 法律依據(jù)本指導(dǎo)

5、原則必須與如下內(nèi)容相結(jié)合:介紹、通則(4以及作為指導(dǎo)原則2001/82和2001/83增補(bǔ)的附錄I第1部分。4. 基本要求雜質(zhì)譜在很大程度上取決于制造工藝;即使對(duì)于相同的微生物菌株,其雜質(zhì)譜也不盡相同。通常,純化步驟包括柱層析過程,另外,超濾對(duì)于獲得足夠純度的活性物質(zhì)可能至關(guān)重要。半合成藥物未包含在歐洲藥典總論“發(fā)酵產(chǎn)品”中。但是若有必要,發(fā)酵所得起始原料的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該遵守現(xiàn)有指導(dǎo)原則,包括總論中描述的基本概念。發(fā)酵后合成途徑 述,除非能夠證明發(fā)酵起始物質(zhì)以及發(fā)酵后合成步驟的數(shù)量和/或性質(zhì)并不復(fù)雜。這些合成步驟應(yīng)該能促使最終活性物質(zhì)中發(fā)酵副產(chǎn)品的相關(guān)損耗和失活,所以,某些反應(yīng)如發(fā)酵產(chǎn)品的酯化,醚化

6、和成鹽反應(yīng)(如:紅霉素乙基琥珀酸酯或紅霉素乳糖酸鹽等紅霉素衍生物并不認(rèn)為是重要的合成步驟,省略對(duì)發(fā)酵工藝,特別是對(duì)純化過程的詳細(xì)描述是可行的。在發(fā)酵起始原料并不復(fù)雜的情況下,考慮到發(fā)酵后合成步驟的數(shù)量和性質(zhì),提供發(fā)酵起始原料的適宜內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是符合要求的,內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)包括含量測(cè)定、組分分布(如果相關(guān),有關(guān)物質(zhì)(明確的雜質(zhì)、不明確的雜質(zhì)以及總雜質(zhì)。這在任何情況下都應(yīng)是合理的。發(fā)酵后產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)包括副產(chǎn)品,中間體和降解產(chǎn)品。對(duì)于半合成產(chǎn)物,雜質(zhì)也包括發(fā)酵起始原料以及該起始原料中的有關(guān)物質(zhì),合成副產(chǎn)品(包括起始原料中雜質(zhì)的合成副產(chǎn)物,合成中間體和降解產(chǎn)品。對(duì)關(guān)鍵中間體應(yīng)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括明

7、確的雜質(zhì)和單個(gè)未知雜質(zhì)的限度。申請(qǐng)人應(yīng)提供一份對(duì)潛在雜 通過半合成生產(chǎn)的活性物質(zhì),發(fā)酵起始原料的質(zhì)量非常重要。對(duì)于發(fā)酵而成的抗生素,其活性物質(zhì)可能由密切相關(guān),顯示相關(guān)生物活性的化合物混合而成。在此種情況下制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí),可能很難明確某化合物是活性物質(zhì)的一部分,還是應(yīng)該被認(rèn)為是雜質(zhì)(如慶大霉素。應(yīng)該基于臨床前和臨床研究來(lái)定義何種物質(zhì)是否屬于活性物質(zhì)成分,如下情況除外:該活性物質(zhì)已經(jīng)納入歐洲藥典,活性物質(zhì)的各成分已被明確。沒有被定義為活性物質(zhì)成分的相關(guān)化合物則被認(rèn)為是有關(guān)物質(zhì)。ICHQ3和VICHGL10/11指導(dǎo)原則以及“新活性物質(zhì)化學(xué)”指導(dǎo)原則(CPMP/QWP/130/96Rev1,EMEA/C

8、VMP/541/03中的限 體指導(dǎo)的內(nèi)容,可以參考上述指導(dǎo)原則中的原則。5. 雜質(zhì)譜以及報(bào)告、鑒定及控制限度 有關(guān)物質(zhì),應(yīng)按如下方法設(shè)置限度:?每個(gè)明確的已知雜質(zhì)?每個(gè)明確的未知雜質(zhì)?任何不明確的雜質(zhì),可接受標(biāo)準(zhǔn)不超過鑒定限度。?總雜質(zhì)在實(shí)踐表明無(wú)法鑒定某個(gè)雜質(zhì)的特殊情況下,至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來(lái)表明它可歸屬為母體化合物的有關(guān)物質(zhì)。這種情況下,應(yīng)將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識(shí)物進(jìn)行識(shí)別, 度。若有可能,合并后的色譜峰限度應(yīng)符合上述限度要求。在控制方面,則應(yīng)考慮毒理學(xué)研究中各批次的雜質(zhì)組成情況。作為常規(guī)原則,和母體化合物結(jié)構(gòu)并不密切相關(guān)的雜質(zhì)(如后5.3章所述應(yīng)采用ICHQ3

9、A(VICHGL10中的限度,下一段落中說(shuō)明的 療時(shí)間是有限的,抗生素有關(guān)物質(zhì)的限度比Q3A/GL10更高,不同種類抗生素限度也不盡相同。后面會(huì)給出限度的說(shuō)明。 工藝至少包括共價(jià)鍵的形成和分裂,之后還有萃取/純化步驟。制定有關(guān)物質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)限度時(shí)應(yīng)符合下述要求。Q3A規(guī)范的報(bào)告,鑒定和控制限度適用于此。對(duì)于獸用活性物質(zhì),只適用于VICHGL10的報(bào)告,鑒定和控制限度(分別為0.10%,0.20%和0.50%。如果半合成活性物質(zhì)由密切相關(guān)的化合物混合組成,其限度則有必要提高,(見5.3發(fā)酵制成的活性物質(zhì),多組分的限度要求。應(yīng)對(duì)提高的合理性進(jìn)行證實(shí)。5.2.發(fā)酵制成的活性物質(zhì),單一組分有關(guān)物質(zhì)的

10、可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)符合下述限度。報(bào)告限度:0.10% 鑒定限度:0.15% 控制限度:0.15% 獸用活性物質(zhì),僅適用VICHGL10的報(bào)告,鑒定和控制限度標(biāo)準(zhǔn)(分別為0.10%,0.20%和0.50%。5.3.發(fā)酵制成的活性物質(zhì),多組分有關(guān)物質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)符合下述限度。報(bào)告限度:0.10% 鑒定限度:0.15% 控制限度:0.50%/0.15% 僅做獸用的活性物質(zhì)則采用如下限度報(bào)告限度:0.10% 鑒定限度:0.20% 控制限度:0.50% 與母體化合物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的有關(guān)物控制制限度為0.50%,其他有關(guān)物質(zhì)的控制限度為0.15%,二者同時(shí)適用。如果申請(qǐng)人聲明有關(guān)物質(zhì)(未包含在活性物

11、質(zhì)中的化合物與母體化合物密切 析標(biāo)識(shí)物進(jìn)行證實(shí)。建議同時(shí)采用0.50%/0.15%的控制限度,直至日劑量大于等于2g 質(zhì)含量至控制限度以下,可能比提供安全性資料更好更便捷?，F(xiàn)已公認(rèn)的是,將已知活性物質(zhì)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜進(jìn)行對(duì)比更有助于雜質(zhì)譜的鑒別。6. 新應(yīng)用和變化6.1.新活性物質(zhì)應(yīng)鑒別雜質(zhì)譜,鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì),若有必要,應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆桥R床和臨床試驗(yàn)進(jìn)行控制。6.2.未納入歐洲藥典的已知活性物質(zhì)應(yīng)鑒別雜質(zhì)譜,鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì)。若有必要,應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆桥R床實(shí)驗(yàn)和其他合適手段進(jìn)行控制,包括參考已批準(zhǔn)的材料。6.3.納入歐洲藥典的活性物質(zhì)6.3.1.納入歐洲藥典,已公開和有鑒定方法的已知活性物質(zhì)

12、1 應(yīng)鑒別雜質(zhì)譜,鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì)。已知雜質(zhì)的控制應(yīng)依據(jù)專論要求。應(yīng)對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行鑒定,若有必要?jiǎng)t需 分色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間進(jìn)行了描述。部分情況下對(duì)歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用部分有所描述。應(yīng)對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行控制,若有必要,需通過一系列適當(dāng)?shù)姆桥R床實(shí)驗(yàn)或其他合適方式使其符合該指導(dǎo)原則。6.3.2.納入歐洲藥典,已公開,無(wú)鑒定方法的已知活性物質(zhì)應(yīng)鑒別雜質(zhì)譜,鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì),若有必要符合該指導(dǎo)原則,則需參照專論的公開。已知雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)專論要求進(jìn)行控制。應(yīng)對(duì)任何新雜質(zhì)進(jìn)行鑒定和控制,若有必要,則需通過非臨床實(shí)驗(yàn)或其他適當(dāng)方式,包括參考原研者材料來(lái)使其符合該指導(dǎo)原則。6.3.3.納入歐洲藥典的已知活性物質(zhì),未

13、公開若有必要遵循此指導(dǎo)原則,則需對(duì)雜質(zhì)譜和每個(gè)單獨(dú)雜質(zhì)進(jìn)行鑒別。應(yīng)對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行控制,若有必要,則需通過適當(dāng)?shù)姆桥R床試驗(yàn)或其他合適方式,包括參考新型材料,以使其符合該指導(dǎo)原則6.3.4.藥典專論修訂在下列情況下,應(yīng)對(duì)藥典專論進(jìn)行修訂:?已知雜質(zhì)的鑒定方法已建立?新雜質(zhì)已被鑒定或進(jìn)行了控制 7. 其為降解產(chǎn)物時(shí)除外。雜質(zhì)譜信息可通過原料藥供應(yīng)商獲得。有關(guān)物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合下述限度范圍。關(guān)于成品,在當(dāng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行任何開包/重溶/稀釋(使用貯藏期內(nèi)后,相同的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適用于該產(chǎn)品。以下情況例外,通過適宜的控制數(shù)據(jù)進(jìn)行證實(shí),如與 制成的活性物質(zhì),單一化合物報(bào)告限度:0.15% 鑒定限度:0.2% 控制限度:

14、0.2% 產(chǎn)自發(fā)酵的活性物質(zhì),多組分:報(bào)告限度:0.15% 鑒定限度:0.2% 控制限度:0.5%/0.2% 對(duì)于所有三種活性物質(zhì),根據(jù)ICHQ3B低劑量的劑量/限度規(guī)定,可能需要制定更高的 度(分別為0.3%,1.0%和1.0%。8. 分析方法 和排除任何可能的質(zhì)量不平衡。如果使用面積歸一化法,相關(guān)成分和有關(guān)物質(zhì)應(yīng)在檢測(cè)器中產(chǎn)生相似的響應(yīng),否則應(yīng)使用響應(yīng)因子進(jìn)行校正。面積歸一化法可用于某些由多 而不是使用外標(biāo)。這也可用于分析相關(guān)中間體。在用面積歸一化法時(shí),應(yīng)證實(shí)預(yù)期的線性范圍,并提供明確定義的可忽略標(biāo)準(zhǔn)。在控制雜質(zhì)譜并與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí),需 與質(zhì)譜分析(或二極管陣列檢測(cè),如果可行相結(jié)合。如

15、果可行,對(duì)于日常測(cè)試可采用更簡(jiǎn)單的方法。分析方法的定量限不應(yīng)高于(報(bào)告限度。對(duì)于弱發(fā)色團(tuán)的物質(zhì),則可能需要提高報(bào)告限度。定義發(fā)酵活性物質(zhì):微生物如細(xì)菌、酵母、真菌和微藻等的初級(jí)或次級(jí)代謝物，與微生物是否通過傳統(tǒng)工藝或 NA 重組技術(shù)改造無(wú)關(guān)。 參考資料 1.Impuritiesinnewrugsubstances(revise(CPMP/ICH/2737/99(ICHQ3A(R 2.Impuritiesinnewrugproucts(CPMP/ICH2738/99(ICHQ3B(R 3.Controlofimpuritiesofpharmacopoeialsubstances(CPMP/QWP

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