臨床試驗(yàn)樣本量的估算

1、精品臨床試驗(yàn)樣本量的估算樣本量的估計(jì)涉及諸多參數(shù)的確定， 最難得到的就是預(yù)期的或者已知的效應(yīng)大?。ㄓ?jì)數(shù)資料的率差、 計(jì)量資料的均數(shù)差值） ，方差（計(jì)量資料）或合并的率（計(jì)數(shù)資料各組的合并率），一般需通過預(yù)試驗(yàn)或者查閱歷史資料和文獻(xiàn)獲得， 不過很多時(shí)候很難得到或者可靠性較差。因此樣本量估計(jì)有些時(shí)候不是想做就能做的。 SFDA 的規(guī)定主要是從安全性的角度出發(fā)， 保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反應(yīng)率； 統(tǒng)計(jì)的計(jì)算主要是從 power 出發(fā)，保證有多少把握能做出顯著來。但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？建議方案里這么寫：從安全性角度出發(fā)，按照 SFDA××規(guī)定，完成 100 對(duì)有效病例，再

2、考慮到脫落原因，再擴(kuò)大 20% ，即 120 對(duì)， 240 例。或者：本研究為隨機(jī)雙盲、 安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí)才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效， 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果， 試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為 65.0% 和 42.9% ，則每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到 114 例（總共 228 例），這樣才能在單側(cè)顯著性水平為 5% 、檢驗(yàn)功效為 90% 的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。 假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá) 10% ，則需要納入病人的總樣本例數(shù)為 250 例。非劣性試驗(yàn)（ =0.05 ，=0.2 ）時(shí)：感謝下載載精品計(jì)數(shù)資料：平均有效率（ P）等效標(biāo)準(zhǔn)（ ）N=

3、公式： N=12.365 ×P(1-P)/ 2計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（ S）等效標(biāo)準(zhǔn)（ ）N=公式： N=12.365 × (S/ )2等效性試驗(yàn)（ =0.05 ，=0.2 ）時(shí)：計(jì)數(shù)資料：平均有效率（ P）等效標(biāo)準(zhǔn)（ ）N=公式： N=17.127 ×P(1-P)/ 2計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（ S）等效標(biāo)準(zhǔn)（ ）N=公式： N=17.127 × (S/ )2上述公式的說明：1) 該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻(xiàn)。2) N 是每組的估算例數(shù) N1=N2 ，N1 和 N2 分別為試驗(yàn)藥和參比藥的例數(shù)；3) P 是平均有效率，感謝下載載精品4) S 是估計(jì)的共同標(biāo)

4、準(zhǔn)差，5) 是等效標(biāo)準(zhǔn)。6) 通常都規(guī)定 =0.05 ，=0.2 （把握度 80 ）上述計(jì)算的例數(shù)若少于國家規(guī)定的例數(shù)， 按規(guī)定為準(zhǔn)；多于國家規(guī)定的則以計(jì)算值為準(zhǔn)。具體規(guī)定的最小樣本量如下：II 期，試驗(yàn)組 100 例；III 期，試驗(yàn)組 300 例；隨機(jī)對(duì)照臨床驗(yàn)證 （如3 類化藥）試驗(yàn)組 100 例。IV 期，2000 例。疫苗和避孕藥與上述要求不同。例 1：某新藥擬進(jìn)行 II 期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按 1:1 的比例安排例數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。 根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取 =0.05 ，=0.2 ，等效標(biāo)準(zhǔn) =0.15 ，平均有效率 P=0.80 ，每組需要多少病例

5、？由公式計(jì)算得， N=12.365 ×0.8(1-0.8)/0.152=88( 例)以上 88 例低于我國最低例數(shù) （100 例）的規(guī)定，故新藥至少取 100 例進(jìn)行試驗(yàn)。如上例作等效性分析，則得，N=17.127 ×0.8(1-0.8)/0.152=122(例)。例 2：某利尿新藥擬進(jìn)行 II 期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按 1:1 的比例安排例數(shù)，考察 24h 新藥利尿量不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取 =0.05 ，=0.2 ，等效標(biāo)準(zhǔn) =60 ml ，已知兩組共同標(biāo)準(zhǔn)差 S=180 ml ，每組需要多少病例？由公式得， N=12.365 × (1

6、80/60)2=111例。感謝下載載精品故本次試驗(yàn)新藥和陽性藥的例數(shù)均不少于111例。如上例作等效性分析，則得， N=17.127 ×(180/60)2=154(例)。 s:11臨床試驗(yàn)研究中 ，無論是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組都需要有一定數(shù)量的受試對(duì)象。這是因?yàn)橥环N實(shí)驗(yàn)處理在不同的受試對(duì)象身上表現(xiàn)出的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)是存在著變異的。 僅憑一次實(shí)驗(yàn)觀測結(jié)果或單個(gè)受試者所表現(xiàn)出來的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)說明不了什么問題。 必須通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測才能把研究總體真實(shí)的客觀規(guī)律性顯示出來， 并且可以對(duì)抽樣誤差做出客觀地估計(jì)。一般說來重復(fù)觀測次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測結(jié)果的可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到部分抵消混

7、雜因素影響的作用，增強(qiáng)組間的可比性。但重復(fù)觀測次數(shù)越多 (即樣本含量越大 )試驗(yàn)所要消耗的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間越多，可能會(huì)使試驗(yàn)研究成為不可能。而且，樣本含量過大還會(huì)增加控制試驗(yàn)觀測條件的難度，有可能引入非隨機(jī)誤差，給觀測結(jié)果帶來偏性 (bias) 。所以在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中落實(shí)重復(fù)原則的一個(gè)重要問題就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。 由于在各對(duì)比組例數(shù)相等時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷效能最高， 因此多數(shù)情況下都是按各組樣本含量相等來估計(jì)。 但在個(gè)別情況下， 也可能要求各組樣本含量按一定比例來估計(jì)。1 與樣本含量估計(jì)有關(guān)的幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)在估計(jì)樣本含量之前， 首先要對(duì)以下幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)加以確定或感謝下載載精品作出估計(jì)。

8、1.1 規(guī)定有專業(yè)意義的差值，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多大以上才有專業(yè)意義。是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康娜藶橐?guī)定的，但必須有一定專業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把稱為分辨力或區(qū)分度。值越小表示對(duì)二個(gè)總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強(qiáng)，因而所需樣本含量也越大。1.2 確定作統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)允許犯類錯(cuò)誤(“棄真”的錯(cuò)誤 )的概率，即當(dāng)對(duì)比的雙方總體參數(shù)值沒有差到。但根據(jù)抽樣觀測結(jié)果錯(cuò)誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性，確定的越小，所需樣本含量越大。在確定時(shí)還要注意明確是單側(cè)檢驗(yàn)的，還是雙側(cè)檢驗(yàn)的。在同樣大小的條件下；雙側(cè)檢驗(yàn)要比單側(cè)檢驗(yàn)需要更大的樣本含量。1.3 提出所期望的檢驗(yàn)效能power ，用 1- 表示。為允許犯類錯(cuò)誤 (“取偽”

9、的錯(cuò)誤 )的概率。檢驗(yàn)效能就是推斷結(jié)論不犯類錯(cuò)誤的概率 1- 稱把握度。即當(dāng)對(duì)比雙方總體參數(shù)值間差值確實(shí)達(dá)到以上時(shí)，根據(jù)抽樣觀測結(jié)果在規(guī)定的水準(zhǔn)上能正確地作出有差別的推斷結(jié)論的可能性。在科研設(shè)計(jì)中常把1- 定為0.90 或 0.80 。一般來說 1- 不宜低于 0.75 ，否則可能出現(xiàn)非真實(shí)的陰性推斷結(jié)論。1.4 給出總體標(biāo)準(zhǔn)差或總體率的估計(jì)值。它們分別反映計(jì)量數(shù)據(jù)和計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。 一般是根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作出估計(jì)。如果沒有前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作為依據(jù)，可通過預(yù)實(shí)驗(yàn)取得樣本的標(biāo)準(zhǔn)差 s 或樣本率 P 分別作為和的估計(jì)值。的估計(jì)值越大，的估計(jì)值越接近0.5 ，所需樣本含量越大。感謝下載載

10、精品在對(duì)以上統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)作出規(guī)定或估計(jì)的前提下，就可以根據(jù)不同的推斷內(nèi)容選用相應(yīng)的公式計(jì)算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機(jī)設(shè)計(jì) (成組設(shè)計(jì) )所需樣本含量最大，故一般都要按完全隨機(jī)設(shè)計(jì)作出樣本含量的估計(jì)。2 常用的估計(jì)樣本含量的方法2.1 兩樣本均數(shù)比較時(shí)樣本含量估計(jì)方法(1) 兩樣本例數(shù)要求相等時(shí)可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù)n。n 2*( + )/ 2 ( 公式 1)式中為要求的區(qū)分度，為總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值 s，、分別是對(duì)應(yīng)于和的u 值，可由 t 界值表，自由度- 行查出來，有單側(cè)、雙側(cè)之分，只取單側(cè)值。例 1，某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑作

11、對(duì)照。事前規(guī)定試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，平均多降低 0.5 mmol/L 以上，才有推廣應(yīng)用價(jià)值。 而且由有關(guān)文獻(xiàn)中查到高血脂患者膽固醇值的標(biāo)準(zhǔn)差為 0.8 mmol/L ，若要求犯類錯(cuò)誤的的概率不超過 5% ，犯類錯(cuò)誤的概率不超過 10% ，且要兩組例數(shù)相等則每組各需觀察多少例 ?本例0.5 mmol/L，0.8 mmol/L,0.05 ，0.10 ，1-0.90 ，查 t 界值表自由度為一行得單側(cè)t0.05 1.645 ，t0.1 1.282 ，代入公式 (1)n 2*(1.645+1.282)×0.8/0.5244感謝下載載精品故要達(dá)到上述要求，兩組至少各需觀察44 例。(2) 兩樣

12、本例數(shù)要求呈一定比例 (n2/n1 c) 時(shí)，可按下列公式求出 n1 ，再按比例求出 n2 c*n1 。n1 ( + )/ 2*(1+C)/C (公式 2)例 2 對(duì)例 1 資料如一切要求都維持不變，但要求試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)呈 21 比例 (即 C2) ，問兩組各需觀察多少例 ?n1 (1.645+1.282)×0.8/0.52×(1+2)/2 33( 例 )(對(duì)照組所需例數(shù) )n2 2×33 66( 例)(試驗(yàn)組所需例數(shù)。 )兩組共需觀察 99 例多于兩組例數(shù)相等時(shí)達(dá)到同樣要求時(shí)兩組所需觀察的總例數(shù)2×44 88 。2.2 配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)量資料樣本含量(

13、對(duì)子數(shù) )估計(jì)方法配對(duì)設(shè)計(jì)包括異體配對(duì)、 自身配對(duì)、自身前后配對(duì)及交叉設(shè)計(jì)的自身對(duì)照，均可按下列公式進(jìn)行樣本含量估計(jì)。n ( + )d/ 2 ( 公式 3)式中、的含義同前，d 為每對(duì)差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值 sd。例 3 某醫(yī)院采用自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)方案研究某治療矽肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。 事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加 35.6 mmol/L 以上方能認(rèn)為有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的標(biāo)準(zhǔn)差sd 89.0 mmol/L，現(xiàn)在要求推斷時(shí)犯類錯(cuò)誤的概率控制在0.05 以下 (單側(cè) )，犯類錯(cuò)誤的概率感謝下載載精品控制在 0.1 以下，問需觀察多少例矽肺

14、病人?本例35.6 mmol/L ， sd 89.0 mmol/L ， 0.05 ， 0.10 。1- 0.90 ，單側(cè) t0.05 1.645 ， t0.1 1.282 ，代入公式 (3) 得到。n (1.645+1.282)×89/35.6254( 例)故可認(rèn)為如該藥確實(shí)能達(dá)到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 以上，則只需觀察 54 例病人就能有 90% 的把握，按照 0.05 的檢驗(yàn)水準(zhǔn)得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。2.3 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時(shí)樣本含量估計(jì)方法可按下式估算所需樣本含量n 。n ( + )/ 2 ( 公式 4)例 4 已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L ，標(biāo)準(zhǔn)差為25g/L ，現(xiàn)欲觀察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血紅蛋白增加 10g/L 以上才能認(rèn)為有效， 推斷結(jié)論犯類錯(cuò)誤的概率 (雙側(cè) )不得超過 0.05 ，犯類錯(cuò)誤的概率不得超過