2022逆轉(zhuǎn)和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的現(xiàn)實(shí)：來自IVUS試驗(yàn)的證據(jù)(全文)

1、2022 逆轉(zhuǎn)和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的現(xiàn)實(shí)：來自 IVUS 試驗(yàn)的證據(jù)（全文）動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制的研究從 19 世紀(jì)開始，從最早的單純脂質(zhì)儲(chǔ) 積、內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮功能障礙、平滑肌增殖到慢性炎癥假說，各種機(jī)制互 相補(bǔ)充，共同構(gòu)成了目前我們對動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識。從認(rèn)識動(dòng)脈粥樣硬 化這種疾病開始，我們也開始針對這些病因進(jìn)行逆轉(zhuǎn)粥樣硬化的嘗試，目 前認(rèn)識到的逆轉(zhuǎn)機(jī)制有脂質(zhì)或壞死核心的消退、內(nèi)皮功能恢復(fù)、平滑肌停 止增殖以及炎癥消退。目前為止，無論是生活方式干預(yù)還是藥物治療均證 明對逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化有益。逆轉(zhuǎn)粥樣硬化的獲益也非常顯著，近期的一 項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為降脂治療期間動(dòng)脈粥樣硬化體積每減少1% 就可以

2、使心血管事件減少 20%1 。血管內(nèi)超聲 （IVUS ）作為一種冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像技術(shù)， 用于觀察血管壁的細(xì)節(jié)并以高重現(xiàn)性測量血管腔和斑塊面積 2 。與冠狀動(dòng) 脈造影相比， IVUS 提供了更詳細(xì)的血管壁信息，包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 的大小和位置、斑塊組織特征和血管重塑。 IVUS 成為動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展 消退試驗(yàn)中的主要成像工具，因?yàn)樗軌驕?zhǔn)確測量斑塊體積并提供斑塊形 態(tài)的定量測量和組織特征 3-4 。1 消退和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，動(dòng)物模型顯示從高膽固醇飲食變?yōu)榈湍懝檀硷?食，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積可以減少，提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的消退有可 能5。Badimon 等研究顯示，斑塊脂蛋

3、白環(huán)境的改善可以通過減少斑 塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的數(shù)量，下調(diào)炎癥標(biāo)志物的表達(dá)和誘導(dǎo)抗炎標(biāo)志 物的聚集來快速糾正巨噬細(xì)胞含量。病變消退伴隨著斑塊微環(huán)境的有效改 善，特別是血漿中含載脂蛋白 B（apoB ）水平的顯著下降和斑塊中脂質(zhì)流 出的顯著增加 7。斑塊消退是一個(gè)協(xié)調(diào)過程，涉及泡沫細(xì)胞和細(xì)胞外膽固醇儲(chǔ)存的消 耗，通過增強(qiáng)斑塊的遷移使巨噬細(xì)胞數(shù)量逐漸下降，以及用抗炎吞噬細(xì)胞 替代炎性巨噬細(xì)胞，參與去除壞死物質(zhì)和組織愈合。因此，使用降脂藥物 （如他汀類藥物）臨床研究的良好結(jié)果主要?dú)w因于通過減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì) 胞數(shù)量（病變易損性的一個(gè)重要特征）來誘導(dǎo)小的易損斑塊的穩(wěn)定性。這 些斑塊包含一個(gè)大的脂質(zhì)核

4、心和密集的內(nèi)膜巨噬細(xì)胞簇。此類病變僅占整 個(gè)斑塊群的 1020% ，但占急性臨床事件的 8090% 。2 低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C ）與動(dòng)脈粥樣硬化消退和逆轉(zhuǎn)相關(guān)性Takagi 等8 首次報(bào)道了采用 IVUS 觀察使用普伐他汀對動(dòng)脈粥樣硬化 消退影響的臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，普伐他汀對動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有顯 著地抑制作用， 盡管該研究的目標(biāo)病變?yōu)闄M截面積。 2002 年， Matsuzaki 等 9 發(fā)現(xiàn)在雜合子家族性高膽固醇血癥（ HeFH ）患者中使用低密度脂蛋 白（ LDL ）單采術(shù)顯著抑制和輕微消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。他們還在試驗(yàn) 中測量了目標(biāo)斑塊的橫截面積。 GAIN 試驗(yàn)第一次

5、應(yīng)用灰度 IVUS 測量斑 塊體積和斑塊特征體積分析。盡管他們無法確定斑塊的任何顯著消退，但 他們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了灰度 IVUS上的斑塊強(qiáng)度增加10。REVERSAL試驗(yàn)比較 了 40 mg 普伐他汀和 80 mg 阿托伐他汀在慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者中斑塊 體積的變化，研究結(jié)果顯示，普伐他汀組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展顯著減低 了，而阿托伐他汀組患者的 LDL-C 降低到 80 mg/ml 水平時(shí)，斑塊了停 止進(jìn)展 11 。ASTEROID 研究是第一項(xiàng)觀察他汀是否存在逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化效果 的研究，使用 IVUS 來評估粥樣硬化情況，發(fā)現(xiàn)每天 40mg 瑞舒伐他汀可 在將 LDL-C 降低一半的同時(shí)，使 6

6、4%78% （不同方法評價(jià)）的患者動(dòng) 脈粥樣硬化減輕12。ESTABLISH試驗(yàn)通過連續(xù)血管內(nèi)超聲分析斑塊體積 的變化，探討了急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ ACS）患者早期積極他汀類藥物治 療的療效。研究結(jié)果顯示，使用 20 mg 阿托伐他汀進(jìn)行 6 個(gè)月的早期積 極降脂治療，當(dāng) ACS 患者的 LDL-C 水平降低到 70 mg/dL 時(shí)，斑塊體 積顯著減少了 13% 。此外， 斑塊體積變化百分比與 LDL-C 降低百分比呈 顯著正相關(guān)，即使在 LDL-C 基線水平較低的患者中也是如此 13 。不同 患者、不同病變對他汀治療的反應(yīng)不同。根據(jù)尸檢數(shù)據(jù)， ACS 患者的冠脈 狹窄集中于 60%69% 之

7、間，嚴(yán)重狹窄反而不常見，這是由于 ACS 發(fā)生 往往與富含脂質(zhì)、壞死核心大、纖維帽薄的斑塊有關(guān)，這類斑塊在他汀治 療時(shí)容易消退；而對于導(dǎo)致穩(wěn)定冠脈缺血的穩(wěn)定斑塊，盡管在他汀治療時(shí) 也能逆轉(zhuǎn)，但不如 ACS 患者明顯。自從動(dòng)脈粥樣硬化消退的這些早期試驗(yàn)以來，已經(jīng)在慢性冠狀動(dòng)脈疾病和 ACS 患者中進(jìn)行了大量使用 IVUS 的臨床試驗(yàn)。觀察結(jié)果一致地發(fā) 現(xiàn)，積極的降低 LDL-C 可以減少動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展并導(dǎo)致斑塊消退 14 。此外，斑塊變化的程度與 LDL-C 水平或 LDL-C 降低百分比有關(guān)。 這些變化在具有更多不穩(wěn)定斑塊的 ACS 患者中更為明顯，這些斑塊似乎 更容易隨著積極的 LDL-

8、C 降低而消退。在 PRECISE-IVUS 試驗(yàn)證明除他 汀外，使用依折麥布可進(jìn)一步減少斑塊體積，并證實(shí)了日本人群中積極降 低 LDL-C 治療的有效性。該研究還發(fā)現(xiàn)， ACS 患者的反應(yīng)比穩(wěn)定型冠狀 動(dòng)脈疾病患者更大 15 。 GRA-GOV 試驗(yàn)通過血管內(nèi)超聲測量 PCSK9 抗 體對斑塊消退的評估，該研究結(jié)果顯示，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9）抑制劑與單獨(dú)使用他汀類藥物相比，在LDL-C水平降低到 36mg/dL 時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化開始消退 16 。3 降低血脂穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在通過積極的降脂治療使斑塊消退的過程中，治療還可以穩(wěn)定不穩(wěn)定 的斑塊并逆轉(zhuǎn)血管壁

9、的正向重塑。不穩(wěn)定斑塊的特征是薄的纖維帽、大的 脂質(zhì)核心和炎癥細(xì)胞浸潤 17 。在具有正重構(gòu)的血管段中經(jīng)常觀察到不穩(wěn) 定斑塊。降脂治療可以改變這些特征，使纖維帽增厚，減少脂質(zhì)核心，并 減少炎癥細(xì)胞浸潤 18 。這代表了血管壁正向重塑過程的逆轉(zhuǎn)。GAIN 試驗(yàn)首次使用灰度 IVUS 報(bào)告了斑塊特征的變化 19 。2000 年初，開發(fā)了幾種 IVUS 系統(tǒng)來研究斑塊特征。 Kawasaki 等20 使用集成反向散射 IVUS 系統(tǒng)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，他汀類藥物治療組斑塊的脂質(zhì)成分顯著減少。 Nasu 等21 報(bào)道了使用虛擬組織學(xué) （ VH ）-IVUS 分析了氟伐他汀對冠狀動(dòng)脈斑塊的

10、作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟伐他汀顯著減少了冠狀動(dòng)脈斑塊纖維脂肪組織和斑塊體積減少。 Park 等22 發(fā)現(xiàn) 瑞舒伐他汀治療可以改變由 VH-IVUS 估計(jì)的非罪犯冠狀動(dòng)脈病變中的 斑塊組成和斑塊體積。組織學(xué) IVUS 試驗(yàn)的總體結(jié)果表明，積極降低 LDL-C 可以減少脂質(zhì)成分，無論是否減少斑塊體積 23 。積極的 LDL-C 降低也會(huì)減少血管壁的積極重塑，表現(xiàn)為血管尺寸的縮小。這些變化似乎 與 LDL-C 降低的程度相關(guān)，從這個(gè)角度進(jìn)一步強(qiáng)化了“ LDL-C 越低越好” 的理論。4 斑塊消退的臨床意義以往的研究顯示，大部分 ACS、急性心肌梗死、心源性猝死的發(fā)病是 因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，血栓形成

11、導(dǎo)致心肌壞死所致。 Nicholls 等24 在他們的 IVUS 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有斑塊進(jìn)展的患者發(fā)生心血管事明顯 高于斑塊消退患者。 ESTABLISH 試驗(yàn)中經(jīng)過 4 年的隨訪發(fā)現(xiàn)， 斑塊消退 患者的預(yù)后明顯好于進(jìn)展患者 25 。盡管幾種斑塊成像方式無法預(yù)測臨床 結(jié)果，但據(jù)報(bào)道，冠狀動(dòng)脈成像方式為預(yù)測冠狀動(dòng)脈疾病患者的未來臨床 事件提供了充分而有力的工具。現(xiàn)有 IVUS 證據(jù)提示，降低血脂，主要是使 LDL-C 水平降低到 70 mg/dL 時(shí)，冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊停止發(fā)展， 不穩(wěn)定斑塊開始穩(wěn)定、 薄的纖維 帽開始變厚、脂開始變小，斑塊內(nèi)的炎癥細(xì)胞數(shù)量減少，原先易損斑塊不 容易破裂了，從而大幅度降低

12、急性心臟事件的發(fā)生，降低心血管死亡率。5 未來方向自 1900 年代以來，通過降低血脂來消退動(dòng)脈粥樣硬化一直時(shí)一個(gè)目 標(biāo)，早期的實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明斑塊消退的可能性。從1980 年到2000 年進(jìn)行了血管造影試驗(yàn)，其總體結(jié)果表明，積極改變脂質(zhì)分布可以 抑制斑塊進(jìn)展并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生不同程度的消退。IVUS 的引入進(jìn)一步促進(jìn)了對動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和消退的研究。這種方式使我們能夠 定量和定性地觀察和測量動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。觀察結(jié)果一致表明，積極的 降低 LDL-C 可以減少動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展并導(dǎo)致斑塊消退。此外，斑塊變化的程度與 LDL-C 水平或 LDL-C 降低百分比有關(guān)。 值得注意的是

13、，在日本、歐洲和美國血脂的建議中提倡的 LDL-C 達(dá)到 70 mg/dL 閾值是 IVUS 觀察到的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)和消退的理論折點(diǎn) 25 。此外，在 IMPROVE-IT 和 FOURIER 研究中尚未確定 LDL-C 降低 獲益的最低的閾值水平。 IMPROVE-IT 和 FOURIER 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論 LDL-C 水平如何，依折麥布和 evolocumab 均可獲得額外益處 25 。通 過積極的 LDL-C 降低治療使斑塊消退的過程也可以穩(wěn)定不穩(wěn)定的斑塊并 逆轉(zhuǎn)血管壁的正向重塑。對膽固醇吸收（使用依折麥布）和 PCSK9 活性 抑制（使用 evolocumab 或 alirocumab ）的藥物為接受他汀類藥物治 療患者的 LDL-C 進(jìn)一步降低提供了潛在的幫助。由于他汀類藥物和依折麥布或 PCSK9 抑制劑的聯(lián)合治療比他汀