第六章細(xì)胞因子

1、第六章 細(xì)胞因子第一節(jié) 細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)一、細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子(cytokine)是由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答為主的生物學(xué)作用。二、細(xì)胞因子的命名細(xì)胞因子按其產(chǎn)生來源可分為：由單個核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子稱為單核因子(monokine)；由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子稱為淋巴因子(lymphokine)等。按其作用可分為干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、生長因子和趨化因子等。部分由不同細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其基因及編碼蛋白與結(jié)構(gòu)清楚者，在免疫調(diào)節(jié)、造血和炎癥中發(fā)揮重要作用，又稱為白細(xì)胞介素(interleukin，IL)。三、細(xì)胞因子作用方式

2、天然的細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或其他刺激物所活化的細(xì)胞所分泌，通過旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)或內(nèi)分泌(endocrine)的方式發(fā)揮作用。若某種細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞(細(xì)胞因子作用的細(xì)胞)也是其產(chǎn)生細(xì)胞，則該細(xì)胞因子對靶細(xì)胞表現(xiàn)出的生物學(xué)作用方式稱為自分泌，如T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-2(IL-2)可刺激T淋巴細(xì)胞本身生長。若某種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子主要作用于鄰近的細(xì)胞，則該細(xì)胞因子對靶細(xì)胞表現(xiàn)出的生物學(xué)作用方式稱為旁分泌，如樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖及分化。少數(shù)細(xì)胞因子如TNF-、IL-1在體液中濃度很高時也作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞，表現(xiàn)為內(nèi)分泌方式。

3、圖 細(xì)胞因子的自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用A. 自分泌；B. 旁分泌；C. 內(nèi)分泌四、細(xì)胞因子作用特點(diǎn)細(xì)胞因子通常具有多效性、重疊性、拮抗性和協(xié)同性。多效性：一種細(xì)胞因子可作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，如干擾素可上調(diào)有核細(xì)胞表達(dá)MHC 類分子，也可激活巨噬細(xì)胞。重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子作用于同一種靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)，如IL-2和IL-4均可刺激T淋巴細(xì)胞增殖。拮抗性：一種細(xì)胞因子抑制其他細(xì)胞因子的功能，如IL-4可抑制IFN-g刺激Th細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化的功能。協(xié)同性：一種細(xì)胞因子強(qiáng)化另一種細(xì)胞因子的功能，兩者表現(xiàn)協(xié)同性，如IL-3和IL-11共同刺激造血干細(xì)胞的分化

4、成熟。眾多細(xì)胞因子在機(jī)體內(nèi)相互促進(jìn)或相互抑制，形成十分復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。另外，眾多的細(xì)胞因子具有以下共同的特性：1天然細(xì)胞因子是由細(xì)胞產(chǎn)生的 正常的靜息或休止（resting）狀態(tài)的細(xì)胞必須經(jīng)過激活后才能合成和分泌細(xì)胞因子。通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞，68小時后細(xì)胞培養(yǎng)上清中即可檢測出細(xì)胞因子，于2472小時期間細(xì)胞因子水平最高。但是有些細(xì)胞株不需外源刺激就可以自發(fā)地分泌某些細(xì)胞因子。2細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性(pleiotropism)即單一刺激如抗原、絲裂原、病毒感染等可使同一種細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，而一種細(xì)胞因子由多種不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生可作用于多種

5、不同類型的靶細(xì)胞。3細(xì)胞因子的合成和分泌過程是一種自我調(diào)控的過程通常情況下，細(xì)胞因子極少儲存，即不以前體形式貯存在細(xì)胞內(nèi)，而是經(jīng)過適當(dāng)刺激后迅速合成，一旦合面后便分泌至細(xì)胞外以發(fā)揮生物學(xué)作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。4為低分子量的分泌型蛋白質(zhì)常被糖基化。分子量大小不等，大多數(shù)為1530kD，小者僅810kD，一般不超過80kD。5細(xì)胞因子需與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異結(jié)合后才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。6生物學(xué)效應(yīng)極強(qiáng) 細(xì)胞因子在pM(10-12M)水平就能發(fā)揮顯著的生物學(xué)效應(yīng)。這與細(xì)胞因子與靶細(xì)胞表面特異性受體之間親和力極高有關(guān)，其解離常數(shù)在10-1210-10M之間。7單一細(xì)胞因子可具

6、有多種生物學(xué)活性，但多種細(xì)胞因子也常具有某些相同或相似的生物學(xué)活性。8主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)影響反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時間的長短。涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫等諸多方面。9以非特異性方式發(fā)揮生物學(xué)作用且不受MHC限制。10某種細(xì)胞因子對靶細(xì)胞作用的強(qiáng)弱取決于細(xì)胞因子的局部濃度，靶細(xì)胞本身的類型（即作用于自身產(chǎn)生細(xì)胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細(xì)胞）短暫性地產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用。11.天然細(xì)胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用 大多是通過自分泌方式（autocrine,即作用于自身產(chǎn)生細(xì)胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細(xì)胞）短暫性地產(chǎn)生并在

7、局部發(fā)揮作用。 第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類一、 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素（IL）最初是指由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用的細(xì)胞因子，雖然后來發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素可由其他細(xì)胞（如基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）產(chǎn)生，也可作用于其他細(xì)胞，這一名稱仍被沿用至今。目前已發(fā)現(xiàn)了35種白細(xì)胞介素，分別被命名為IL-1IL-35。表 細(xì)胞因子的不同家族及其亞群二、 干擾素干擾素(interferon，IFN)是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，因其具有干擾病毒感染和復(fù)制的能力故稱干擾素。根據(jù)其來源和理化性質(zhì)，常見干擾素分為、和g三種類型。IFN-有十幾種亞型。IFN-和IFN-主要由樹突狀細(xì)胞、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及病毒感染

8、的細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為型干擾素。IFN-g主要由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，也稱為型干擾素。三、 腫瘤壞死因子超家族腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是1975年發(fā)現(xiàn)的一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)。目前腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)成員至少已有18個。四、 集落刺激因子集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)是指能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同造血祖細(xì)胞增殖分化，在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。目前發(fā)現(xiàn)的集落刺激因子有粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。此外，紅細(xì)胞生成素(EPO

9、)、干細(xì)胞生長因子(SCF)、血小板生成素(TPO)以及IL-3和IL-11等也具有集落刺激因子的功能。五、趨化因子趨化因子(chemokine)是一個蛋白質(zhì)家族，分子量多為810kDa的多肽。趨化因子的主要功能是招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入特定的淋巴器官和組織以及感染發(fā)生的部位。根據(jù)趨化因子近N端半胱氨酸(Cys)的位置、排列方式和數(shù)量，可分為四個亞家族：CC亞家族存在2個相鄰的半胱氨酸(CC)，其相應(yīng)受體被命名為CC趨化因子受體(CCR)；CXC亞家族的2個半胱氨酸間有1個其他氨基酸，其相應(yīng)受體被命名為CXC趨化因子受體(CXCR)；C亞家族只有1個半胱氨酸(C)；CX

10、3C亞家族的2個半胱氨酸間有3個其他氨基酸(半胱氨酸-3個其他氨基酸-半胱氨酸)。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是一種CC趨化因子，對單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞有趨化作用。IL-8是一種CXC趨化因子，對中性粒細(xì)胞和未致敏的T淋巴細(xì)胞有趨化作用。淋巴細(xì)胞趨化蛋白(lymphotactin)是C趨化因子，對T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞有趨化作用。Fractalkine是CX3C趨化因子，對單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有趨化作用。六、生長因子生長因子(growth factor，GF)是具有刺激細(xì)胞生

11、長作用的細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子-(TGF-)、表皮細(xì)胞生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)等。多種未以生長因子命名的細(xì)胞因子也具有刺激某些細(xì)胞生長的作用，從這個意義上講，它們也是生長因子，如IL-2是T細(xì)胞的生長因子，TNF-是成纖維細(xì)胞的生長因子。有些生長因子在一定條件下也可表現(xiàn)對免疫應(yīng)答的抑制活性，如TGF-可抑制多種免疫細(xì)胞的增殖、分化及效應(yīng)。第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性一、調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答 參與固有免疫應(yīng)答的細(xì)胞主要有樹突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、

12、T細(xì)胞、B-1細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等。細(xì)胞因子對這些細(xì)胞的發(fā)育、分化以及效應(yīng)功能發(fā)揮多種重要的調(diào)節(jié)作用。二、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞的激活、生長、分化和發(fā)揮效應(yīng)都受到細(xì)胞因子的精細(xì)調(diào)節(jié)。1在免疫應(yīng)答識別和激活階段，有多種細(xì)胞因子可刺激免疫活性細(xì)胞的增殖，IL-2和IL-l5刺激T淋巴細(xì)胞的增殖，IL-4、IL-6和IL-l3刺激B淋巴細(xì)胞增殖。也有多種細(xì)胞因子刺激免疫活性細(xì)胞的分化，IL-12促進(jìn)未致敏的CD4+T淋巴細(xì)胞分化成Thl細(xì)胞，IL-4促進(jìn)未致敏的CD4+T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞。B細(xì)胞在分化過程中發(fā)生的Ig類別轉(zhuǎn)換也是在細(xì)胞因子的作用下實(shí)現(xiàn)的，例

13、如，IL-4刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgE；TGF-刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgA。從這個意義上講，細(xì)胞因子調(diào)節(jié)了B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白的類別使其介導(dǎo)不同的效應(yīng)功能。    2在免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段，多種細(xì)胞因子刺激免疫細(xì)胞對抗原性物質(zhì)進(jìn)行清除。IFN-g是一種重要的巨噬細(xì)胞激活因子(MAFs)，它激活單個核吞噬細(xì)胞殺滅微生物，尤其是胞內(nèi)感染的病原體。IFN-g激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)，刺激有核細(xì)胞表達(dá)MHC類分子，從而促進(jìn)其殺傷感染胞內(nèi)病原體(如病毒)的細(xì)胞。IL-2刺激CTL的增殖與分化并殺滅微生物尤其是胞內(nèi)病原體。3有些細(xì)胞因子如TGF-在一定條件下也可表現(xiàn)免疫抑制活性。

14、它除可抑制巨噬細(xì)胞的激活外，還可抑制CTL的成熟。分泌TGF-的T細(xì)胞表現(xiàn)抑制性T細(xì)胞的功能。某些腫瘤細(xì)胞因分泌大量的TGF-而逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。此外，IL-10也是巨噬細(xì)胞的抑制因子。三、刺激造血在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程中，白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板不斷被消耗，因此機(jī)體需不斷從骨髓造血干細(xì)胞通過分化成熟補(bǔ)充這些血細(xì)胞。由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞等產(chǎn)生刺激造血的細(xì)胞因子調(diào)控著血細(xì)胞的生成和補(bǔ)充。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)刺激骨髓生成各類髓樣細(xì)胞。GM-CSF是樹突狀細(xì)胞的分化因子。IL-7刺激未成熟T細(xì)胞前體

15、細(xì)胞的生長與分化。紅細(xì)胞生成素(EPO)刺激紅細(xì)胞的生成。IL-6、IL-11和血小板生成素(TPO)均具可刺激骨髓巨核細(xì)胞的分化、成熟和血小板的產(chǎn)生。四、促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞在腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）中，有幾種細(xì)胞因子可直接殺傷靶細(xì)胞或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。如TNF-和LT-可直接殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞?；罨疶細(xì)胞和NK細(xì)胞表達(dá)的FasL可通過膜型或可溶型形式結(jié)合靶細(xì)胞上的Fas，誘導(dǎo)其凋亡。五、促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)多種細(xì)胞因子在組織損傷修復(fù)中扮演重要角色。如TGF-可通過刺激成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞促進(jìn)損傷組織的修復(fù)。VEGF可促進(jìn)血管和淋巴管的生成。FGF促進(jìn)多種細(xì)胞的增殖，有利于慢性軟組

16、織潰瘍的愈合。第四節(jié) 細(xì)胞因子受體一、細(xì)胞因子受體的分類細(xì)胞因子受體根據(jù)其結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的不同可分為免疫球蛋白超家族(IgSF)、型細(xì)胞因子受體、型細(xì)胞因子受體、腫瘤壞死因子受體和趨化因子受體等不同的家族或超家族。型細(xì)胞因子受體(class cytokine receptor)家族包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、GM-CSF和EPO等細(xì)胞因子的受體。 型細(xì)胞因子受體家族(class cytokine receptor)包括干擾素(IFN-、IFN-、IFN-g)和IL-l0家族的受體。腫瘤壞死因子受體超家族(TNF rece

17、ptor superfamily，TNFRSF)包括TNF受體、神經(jīng)生長因子受體、CD40分子和Fas分子等。趨化因子受體家族(chemokine receptor family)是G-蛋白偶聯(lián)受體，為7次跨膜的蛋白，和相應(yīng)的配體結(jié)合后經(jīng)偶聯(lián)GTP結(jié)合蛋白介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。CCR5和CXCR4分別是HIV在巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞上的輔助受體，HIV借助CD4和CCR5或CXCR4感染靶細(xì)胞。CCR5基因具有多態(tài)性。攜帶一種缺失了32個堿基的CCR5等位基因的純合子個體，由于其表達(dá)無功能的CCR5，可抵抗HIV的感染。圖 細(xì)胞因子受體的種類（舉例）及其結(jié)構(gòu)示意圖圖 細(xì)胞因子與靶細(xì)胞表面

18、受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)功能二、細(xì)胞因子受體共同亞單位型細(xì)胞因子受體家族中的多數(shù)成員具有兩種或三種受體亞單位，其中一種亞單位是細(xì)胞因子結(jié)合亞單位，另一種是負(fù)責(zé)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位。多種型細(xì)胞因子受體有共用的相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位。如人IL-3、IL-5和GM-CSF受體均由和亞單位組成，其中亞單位是細(xì)胞因子特異性結(jié)合亞單位，亞單位是這三種細(xì)胞因子共用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位。因此，IL-3、IL-5和GM-CSF在功能上有很大的重疊性，如均可刺激造血干細(xì)胞的分化。再如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受體都有相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位(共有g(shù)鏈，gc)，編碼gc基因位于X-染色體上，g

19、c基因缺陷是引起X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)的一種主要病因，這類患者由于IL-2、IL-4、IL-7、IL 9、IL-15和IL-21受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生嚴(yán)重的障礙，因此細(xì)胞免疫和體液免疫都出現(xiàn)嚴(yán)重的缺陷。圖 鏈參與組成的細(xì)胞因子受體三、可溶型細(xì)胞因子受體許多細(xì)胞因子如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、G-CSF、GM-CSF、IFN-和TNF的受體除了膜結(jié)合形式外，還有游離的形式即可溶型細(xì)胞因子受體(soluble cytokine receptor)?？扇苄偷募?xì)胞因子受體可作為相應(yīng)細(xì)胞因子的運(yùn)載體，也可與相應(yīng)的膜型受體競爭結(jié)合配體而起到

20、抑制作用。此外，檢測某些可溶型細(xì)胞因子的水平有助于某些疾病的診斷及病程的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的監(jiān)測。 第五節(jié) 與細(xì)胞因子與臨床一、細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生細(xì)胞因子和其他免疫分子一樣，也是“雙刃劍”，即可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在一定條件下，也可參與多種疾病的發(fā)生。如在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病患者體內(nèi)均可檢測到過高水平的TNF-，拮抗TNF-的生物制劑對上述疾病有治療作用。多種趨化因子可促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺炎、哮喘和過敏性鼻炎的發(fā)生和發(fā)展。正常情況下，細(xì)胞因子表達(dá)和分泌受機(jī)體嚴(yán)格的調(diào)控，在病理狀態(tài)下、細(xì)胞因子會出現(xiàn)異常性表達(dá)，表現(xiàn)為細(xì)胞因子及其受體的缺陷，細(xì)胞因子表達(dá)過高，以及可溶性細(xì)胞因受體的水平增加等。在炎癥、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)、休克等疾病時，某些細(xì)胞因子的表達(dá)量可成百上千倍地增加，例如為風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜液中可發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細(xì)胞因子均可促進(jìn)炎癥過程，使病情加重。應(yīng)用細(xì)胞因子的抑制劑有可能治療這為類癥性細(xì)胞因子水平升高的疾病。細(xì)胞膜表面的細(xì)胞因子受體可脫落下來，成為可溶性細(xì)胞因子受體，存在于體液和血清中，在某些疾病條件下，可出現(xiàn)可溶性細(xì)胞因子受體的水平升高。這類分子可能結(jié)合細(xì)胞因子，使其不再與膜表面的細(xì)胞因子受體結(jié)合，因而封閉了細(xì)胞因子的功能。包括先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷兩種病理情況，例如先天性的性聯(lián)重癥