抗癌藥物靛玉紅及其衍生物定量構(gòu)效關(guān)系的研究

1、抗癌藥物靛玉紅及其衍生物定量構(gòu)效關(guān)系的研究摘要采用CNDO/2分子軌道法計(jì)算了中藥青黛的抗腫瘤有效成分靛玉紅及其衍生物的電子結(jié)構(gòu)，應(yīng)用相關(guān)分析和逐步回歸方法得到了靛玉紅衍生物的電子結(jié)構(gòu)，應(yīng)用相關(guān)分析和逐步回歸方法得到了靛玉紅衍生物的定量構(gòu)效關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靛玉紅及其衍生物吡咯環(huán)羰基(c=0)上氧的凈電荷、6號(hào)C原子的凈電荷與其抗腫瘤活性顯著相關(guān)，表明增大羰基上氧原子和6號(hào)C原子的負(fù)電荷可提高藥物的抗腫瘤活性。關(guān)鍵詞靛玉紅CNDO量化方法構(gòu)效關(guān)系抗癌活性 1前言靛玉紅(indirubin)是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)家在70年代中期發(fā)現(xiàn)的具有新型結(jié)構(gòu)的抗腫瘤新藥，它是傳統(tǒng)中成藥當(dāng)歸龍薈丸中青黛的抗腫瘤有效成分。

2、該化合物對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病具有明顯的抑制作用，且具有臨床療效可靠、毒副作用小、對(duì)骨髓無(wú)明顯抑制作用等特點(diǎn)1。但由于該化合物脂溶性好，而水溶性差，因此在臨床上應(yīng)用時(shí)顯效較慢，且對(duì)腸胃有一定的副作用。為了尋找水溶性好、顯效快的高效低毒化合物，近十年來(lái)，人們對(duì)該化合物進(jìn)行了化學(xué)改造、藥理實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用等的研究。合成了一系列的靛玉紅和靛藍(lán)衍生物。但該類藥物的作用機(jī)理還不清楚。為了進(jìn)一步探討該類藥物的作用機(jī)制，本文利用CNDO/2量化方法對(duì)籍秀娟等合成的系列靛玉紅及其衍生物進(jìn)行CNDO/2計(jì)算以及相關(guān)分析、回歸分析，以尋找該系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系。2計(jì)算方法靛玉紅及其衍生物是近平面結(jié)構(gòu)。在計(jì)算中我們將

3、其結(jié)構(gòu)平面化，采用了標(biāo)準(zhǔn)的鍵長(zhǎng)、鍵角和二面角。由于靛玉紅衍生物化合物系列分子結(jié)構(gòu)太大，程序運(yùn)行受到限制，為了解決這一困難，我們考慮到：取代基的取代位置均在吡咯環(huán)上，并不涉及到兩個(gè)苯環(huán)；從文獻(xiàn)中知該類化合物的活性中心不在苯環(huán)上；考慮到苯環(huán)與吡咯環(huán)的共軛關(guān)系?；谝陨系脑蛭覀?cè)谟?jì)算時(shí)對(duì)分子結(jié)構(gòu)(1)中的苯環(huán)采取了切割處理并代之以能與吡咯環(huán)產(chǎn)生共軛的=CH-2，采用了如2的分子模型模擬靛玉紅衍生物，并以標(biāo)準(zhǔn)幾何參數(shù)，應(yīng)用CNDO/2量子化學(xué)方法對(duì)7個(gè)靛玉紅化合物的電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算，從量化計(jì)算結(jié)果中提取了吡咯環(huán)上的所有C、N、O原子的電荷、HOMO、LUMO能EHOMO、ELUMO以及它們之差DEL

4、H、各原子的凈電荷、部分鍵級(jí)和EAB偶極矩等38個(gè)量化指數(shù)為變量，以籍秀娟等3提供的靛玉紅衍生物系列對(duì)W256抑制率TWI為活性參數(shù)，對(duì)上述變量進(jìn)行相關(guān)分析、逐步回歸分析。部分量子化學(xué)指數(shù)及活性參數(shù)見(jiàn)表1，相關(guān)分析結(jié)果見(jiàn)表2。逐步回歸得到的定量構(gòu)效方程如下：Y=-26.252-200.444*Q25=0.25 R=0.8895 F=17.2447 N=712表1活性參數(shù)與部分量化指數(shù)值NUMBERR1R2TWIELUMOEHOMOQ25DELHQ61-H-H45.4-0.126-9.9220-0.3658.976-0.1012-CHO-H29.0-0.305-10.101-0.3389.796

5、-0.1063-OCCH-3-H47.7-0.243-10.064-0.3389.844-0.1054-CH-3-H41.5-0.115-9.8810-0.3629.704-0.1025-C-2H-5-H57.9-0.119-9.9100-0.3619.743-0.1026-H-CH-315.0-0.318-7.0760-0.2104.392-0.0847-H-C-2H-516.3-0.239-6.6680-0.2047.137-0.068表2部分量化指數(shù)與活性參數(shù)的相關(guān)系數(shù)量化指數(shù)Q2EHOMOELUMODELHQ6相關(guān)系數(shù)-0.8805-0.87130.73780.7783-0.75413

6、結(jié)果與討論從表2靛玉紅及其衍生物的相關(guān)分析結(jié)果看到，靛玉紅對(duì)腫瘤細(xì)胞W256的抑制率相關(guān)性最為顯著的是25號(hào)位上氧的凈電荷，它的相關(guān)系數(shù)為-0.8805。從逐步回歸分析結(jié)果來(lái)看，也表明了對(duì)腫瘤抑制率最為相關(guān)的部分是25號(hào)位上的氧的凈電荷。而且回歸方程還表明，隨著25號(hào)位上氧的凈電荷的增加而化合物活性降低，反之25號(hào)位上氧的凈電荷減小，活性增強(qiáng)。即氧原子負(fù)電荷越大，抗腫瘤活性越強(qiáng)。這就表明了有活性的靛玉紅及其衍生物在與腫瘤細(xì)胞的作用過(guò)程中可能是通過(guò)與受體的正電性原子結(jié)合而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用的。因此該系列化合物25號(hào)位上的凈電荷越低即負(fù)電性越大，它與正電性原子的結(jié)合能力就越強(qiáng)，因而對(duì)腫瘤細(xì)胞的

7、抑制活性也越高。這與文獻(xiàn)5指出的氧原子可能與DNA產(chǎn)生氫鍵的可能作用機(jī)理相吻合。另外，與活性參數(shù)相關(guān)系數(shù)較大的量化指數(shù)還有HOMO軌道能EHOMO(r=-0.8713)，LUMO軌道能ELUME(r=0.7378)以及LUMO軌道與HOMO軌道的能量差DELH(r=0.7783)。由這些相關(guān)系數(shù)表明，隨著HOMO軌道能減小，LUMO軌道能增大，DELH增大，均使藥物的活性參數(shù)增大；而HOMO軌道能減小、或LUMO軌道能增大、或LUMO與HOMO軌道能之差增大，均能使化合物分子失去電子的能力增大。由此表明，靛玉紅類化合物與受體作用時(shí)可能是作為電子給予體，這與25號(hào)上羰基氧的凈電荷Q25對(duì)藥物的作

8、用是一致的。與活性參數(shù)相關(guān)系數(shù)較大的量化指數(shù)還有2中6號(hào)C原子的凈電荷Q6(r=-0.7541)，這表明隨著6號(hào)C原子的凈電荷減小藥物活性增大，即隨著6號(hào)C原子上的負(fù)電荷增大，藥物的活性也增大，這與王玉珠1等的研究結(jié)果一致。綜上所述，靛玉紅及其衍生物對(duì)腫瘤起抑制作用最為顯著的是25號(hào)位上的氧凈電荷Q25，增大氧原子的負(fù)電荷將提高藥物的活性。6號(hào)C原子的負(fù)電荷增大也會(huì)提高藥物活性。藥物與受體作用時(shí)可能是作為電子給予體。 作者單位：華南師范大學(xué)化學(xué)系廣州510630參考文獻(xiàn)1王玉株等.CNDO分子軌道法研究靛玉紅及其衍生物的定量構(gòu)效關(guān)系.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1994，12(6)：105.2王發(fā)安等.靛玉紅肟甲醚結(jié)構(gòu)及性質(zhì)研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1994，12(6)：101.3籍秀娟等.靛玉紅類化