臨床試驗的方案撰寫原則

1、撰寫臨床試驗方案（n期臨床試驗方案樣板）臨床試驗方案（protocol ）是指導(dǎo)參與臨床試驗所有研究者如何啟動和實施臨床試驗的 研究計劃書，也是試驗結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)，所以，臨床試驗方案常常是 申報新藥的正式文件之一，同時也決定了一項新藥臨床試驗?zāi)芊袢〉贸晒Φ年P(guān)鍵。我國國 家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（ GCP中，已對試驗方案的 內(nèi)容作了明確的規(guī)定。這里著重對新藥II期臨床試驗中，主要研究者如何利用新藥申辦者 所提供的“供臨床醫(yī)師參閱的藥理、毒理研究結(jié)論及有關(guān)文獻(xiàn)的綜述”和國內(nèi)外有關(guān)該藥 臨床研究現(xiàn)狀的參考文獻(xiàn)，在遵循 GCFPM則地基礎(chǔ)上科學(xué)、周密地制定本

2、項臨床試驗方案 方面提出一些建議。1 .方案首頁的設(shè)計設(shè)計臨床試驗方案的首頁，目的是讓研究者對本次臨床試驗有一個初步的印象。所以在 方案首頁上方除寫有“ XX藥II期臨床試驗方案”外，其下方有該項研究的題目，題目能體 現(xiàn)該臨床試驗的試驗藥和對照藥名稱、治療病癥、設(shè)計類型和研究目的，如“XX藥與XX藥對照治（病癥）評價其有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究”。此外，首頁上還應(yīng)有申辦者試驗方案編號 （或國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗的 批準(zhǔn)文號）、申辦者單位名稱、本次臨床研究的負(fù)責(zé)單位、試驗方案的設(shè)計者、以及方案 制定和修正時間。如果是多中心研究，還可增加一頁列出參加臨床試驗的醫(yī)院名稱、

3、各中 心主要研究者和本次臨床研究的監(jiān)查員。2 .方案摘要的內(nèi)容為了方便研究者對方案的快速了解，建議設(shè)立試驗方案摘要頁，內(nèi)容有試驗藥物名稱、 研究題目、試驗?zāi)康?、有效性評價指標(biāo)（包括主、次要指標(biāo)）、安全性評價指標(biāo)、受試者 數(shù)量、給藥方案和試驗進(jìn)度安排等。3 .研究背景資料（前言）扼要地敘述研究藥物的研制背景、藥物的組方、適應(yīng)病癥、臨床前藥理和毒理簡況、 國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對人體的可能的藥物不良反應(yīng)、危險性和受益情況。4 .試驗?zāi)康膎期臨床試驗往往具有一定的試驗?zāi)繕?biāo)，通過臨床試驗來驗證某一事先提出的假設(shè)， 常常是有對照的驗證性臨床試驗，其次通過本次試驗還可得到一些探索性的結(jié)論，所以應(yīng) 該明確

4、本次臨床試驗的主要目的和次要目的分別是什么？因此，在試驗?zāi)康闹?，?yīng)明確提 出能說明主要目的的主要指標(biāo)，以及還能說明其它目的的次要指標(biāo)。主要指標(biāo)應(yīng)選擇易于 量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加 控制。次要指標(biāo)是指與試驗主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗次要目的有關(guān) 的指標(biāo)，在設(shè)計時也需明確說明與定義。如果從與試驗?zāi)康挠嘘P(guān)的多個指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時，可以將多個指標(biāo)組臺起來構(gòu)成一個復(fù)臺指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。如臨床上常采用的量表就是由多個指標(biāo)組成 的，其總分就是一種復(fù)臺指標(biāo)。有時臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)

5、定療效綜臺指標(biāo)（全局評價指標(biāo)）。此時該類指標(biāo)往往有一定的主觀成份，作為主要指標(biāo)時應(yīng)慎重。5 .試驗總體設(shè)計由于試驗設(shè)計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗方案的各個方面，所以，此處的試驗設(shè)計只需明確該設(shè)計方案的類型（平行組設(shè)計 交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等），隨機(jī)化分組 方祛（完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組組、配對或配伍隨機(jī)分組等）、盲法的形式（單盲、 雙盲）、是多中心還是單一中心試驗。另外，需簡述有所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、 療程、給藥途經(jīng)及方法等。6 .受試者地選擇和中途撤出1）入選標(biāo)準(zhǔn)用清單的方式列出擬參加人選本次臨床試驗合格受試者的標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn) （盡可能有定量檢驗指標(biāo)的上、下限）

6、，人選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求； 其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情簽署 患者知情同意書亦應(yīng)作為人選的標(biāo)準(zhǔn)之一。2）排除標(biāo)準(zhǔn) 列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況， 如與入選標(biāo)準(zhǔn)相反的其它治 療、合并疾病和妊娠等，容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等。3）中途撤出標(biāo)準(zhǔn) 如果研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試驗者有必要中止試驗，或患者自已要求停止試驗，受試者均可以中途撤出。所以制訂撤出標(biāo)準(zhǔn)要從研究者和受試者兩方面考慮。7 .治療方案1）研究藥物地名稱和規(guī)格分別敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名和化學(xué)名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號。如

7、果對照藥是安慰劑，應(yīng)符合安慰劑制備要求，所有試驗藥品均應(yīng)有藥檢部門的檢驗報告。2）藥品包裝 藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個包裝中所含藥品的數(shù)量，如 果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng) 包括藥物編號、藥物名稱、數(shù)量、服法、貯存余件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應(yīng) 單位3）藥品地隨機(jī)編盲 藥品的隨機(jī)編盲是新藥臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié)，一般先由生物統(tǒng) 計學(xué)專業(yè)人員用統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗藥和對照藥進(jìn)行分配包裝，并準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生具有重現(xiàn)性。最后將產(chǎn)生隨 機(jī)數(shù)的計算機(jī)程序和藥品編碼作為盲

8、底保存。4）藥品分配 符臺人選條件的患者將按比例隨機(jī)分人試驗組和對照組，試驗期間觀察醫(yī) 生應(yīng)按每位患者就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不 變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個階段患者將獲藥 品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應(yīng)及時填寫藥品發(fā)放登記表。5）服藥方法 即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。6）藥品清點(diǎn) 每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判 斷受試者眼藥的依從性如何，必要時應(yīng)列出計算依從性的公式。7）藥品保存研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保管的溫度、 環(huán)境要求等。8）合

9、并用藥 明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。8 .臨床試驗步驟確定研究周期和研究活動安排，可以幫助參加臨床試驗的研究者做到心中有數(shù)，有計 戈有步驟地安排臨床試驗工作。一般臨床試驗的研究周期分為洗脫篩選期、入選治療期合 最后一次給藥結(jié)束后的隨訪期。不同臨床試驗各階段長短不一，各階段所安排的研究活動內(nèi) 容也不同，所以，在設(shè)計方案中能具體地列出不同階段（如根據(jù)患者就診時間），觀察醫(yī)生 所需填寫CRF的內(nèi)容、必要的檢查、藥品發(fā)放等活動安排。對隨訪時間的誤差也需作出規(guī)定。 建議附有臨床試驗工作流程圖來說明不同時期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察 和其它工作等研究活動的安排。9

10、.不良事件的觀察1）試驗藥物常見的不良事件 根據(jù)申辦者提供的資料，列舉該試驗藥品在國內(nèi)外臨床研究中出 現(xiàn)不良事件的種類合比率。2）不良事件的記錄 在設(shè)計方案中對不良事件應(yīng)作出明確的定義。 并要求研究者如實填寫不 良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。并說明不良事件嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷不良事件與試驗藥物關(guān)系的5級分類標(biāo)準(zhǔn)（肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法判定）。3）嚴(yán)重不良事件的處理 發(fā)生在臨床試驗期間的任何嚴(yán)重不良事件， 必須在24小時內(nèi)報告研 究單位的主要研究者、臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者和藥品臨床研究基地倫理委應(yīng)會、 申辦 單位等。并有以

11、上單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內(nèi)容。4）應(yīng)急信封的拆閱與處理 隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該名患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件， 需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲， 該患者將被中止試驗，并作為脫落病例處理，同時將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員。研究人員還 應(yīng)在CRF中詳細(xì)記錄揭盲的理由、日期并簽字。5）隨訪未緩解的不良事件 所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。10 .病例中途撤出（脫落）1）脫落的定義所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)人試驗的患者，均有權(quán)利隨時退出臨床 試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。2）脫落

12、病例的處理 當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目， 并填寫試驗結(jié)論表，盡可能記錄最后一次服藥時間。對因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷 與試驗藥物有關(guān)者，應(yīng)必須記錄在 CR計，并通知申辦者。3）脫落的原因 對于任何脫落病例，研究者必須在CR續(xù)中填寫脫落的原因，一般情況下有 6種，即不良事件、缺乏療效、違背試驗方案（包括依從性差）、失訪（包括受試者自行退出）、 被申辦者中止和其他。11 .臨床試驗的評估1）臨床有效評估 包括主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。2）臨床安全性評估 包括實驗室檢查的異常標(biāo)準(zhǔn)和不良事件的評估。12 .統(tǒng)計分析1）樣本含量估計 樣本含量應(yīng)根據(jù)試驗的主要

13、目標(biāo)來確定。樣本含量的確定與以下因素有 關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、研究總體參數(shù)的估計值（由文獻(xiàn)或預(yù)試驗 得到）。臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、I型和II型錯誤概率等。當(dāng)根據(jù) 統(tǒng)計公式估算的樣本含量低于新藥審批辦法中所要求的樣本含量時，以新藥審批辦法 為準(zhǔn)。確定樣本方案的依據(jù)應(yīng)在此闡明。2）統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇意向性分析（ITT, intention to treat ）:對所有經(jīng)過隨機(jī)化分組、分配了隨機(jī)號的 全部病例，成為愿意治療人群。統(tǒng)計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最 后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果，對療效和不良事件發(fā)生率進(jìn)行意向性分析

14、。符合方案數(shù)據(jù)分析（PR Per- Protocol Population ）:所有符合試驗方案、依從性好（服用試驗用藥數(shù)量在80%-120%、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF®定填寫內(nèi)容的病 例，對其療效進(jìn)行統(tǒng)計分析。3）統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析方法應(yīng)根據(jù)研究目的、研究設(shè)計方案和觀察資料的性質(zhì)等特點(diǎn)加以選擇，應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的單雙側(cè)性、統(tǒng)計學(xué)意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計描述和假設(shè)檢驗方法，以及將采用的統(tǒng)計分析軟件名稱等。 主要分析內(nèi)容應(yīng)包括病例脫落分析、 基 線值的同質(zhì)性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面。13 .試驗的質(zhì)量控制和保證臨床試驗過程中將由臨床監(jiān)查員定期進(jìn)行研究醫(yī)

15、院現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴(yán)格遵守，并對原始資料進(jìn)行檢查以確保與 CRF上的內(nèi)容一致。設(shè)計方案中應(yīng)包括有 具體的質(zhì)量控制措施。如多中心臨床試驗中，參加人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，當(dāng)主要指標(biāo)可能受主觀影 響時，需進(jìn)行一致性檢驗，當(dāng)各中心實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或正常參考值范圍不同時應(yīng) 采取一些有效措施進(jìn)行校正，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗，或進(jìn)行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)、 一致性測定等。14 . 倫理學(xué)要求臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言（2000年版）用中國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行。在 試驗開始之前，由臨床研究負(fù)責(zé)單位的倫理委員會批準(zhǔn)該試驗方案后方可實施臨床試驗。每一 位患者人選本研究前

16、，研究醫(yī)師有責(zé)任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹 本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時退出本研究。人選前須給每位 患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方案中），研究醫(yī)師有責(zé)任在每位患者進(jìn)人 研究之前獲得知情同意，知情同意中應(yīng)作為臨床試驗文檔保留備查。15 .數(shù)據(jù)管理如果設(shè)計的CRFM一式三份（無碳復(fù)寫），則應(yīng)將CRF的第一頁將送交參加本臨床試驗的數(shù) 據(jù)管理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫。每個試驗中心應(yīng)在完成至少5份CRFW,通過臨床監(jiān)查員及時送交數(shù)據(jù)管理員，以便建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)將采用計算機(jī)軟件編制數(shù)據(jù)錄人程序進(jìn)行雙 份錄人。在此期間，將有疑問表通過臨床監(jiān)查員轉(zhuǎn)交研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)審核， 研究者應(yīng)盡快回答 并返回。在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后， 將由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員 和藥品監(jiān)督管理人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。數(shù)