細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1、病 例Case 1: A 11 year old girl is brought to hospital. She has lost almost 4kg over the past month and a half despite being hungry and overeating. She also was excessively thirsty and has a voluminous urine output (polyuria). Physical examination: She is a thin little girl. BP: 85/50; pulse: 105. Lab

2、oratory tests: blood glucose: 40 mmol/L (Normal: 3.9-6.1 mmol/L). Urine: 5% glucose. She had little -cell function in pancreas. Diagnosis: IDDM. As treatment, insulin was administered to the girl. With insulin injections, the patient has been apparently controlled.Case 2 : A 53-year-old man had been

3、 in good health until about two months ago when he started to feel weak and tired more rapidly than usual. On questioning, he admitted to getting up two or three times a night to urinate. He also is often thirsty at those times and drinks a glass of water each time. He had gradually gained weight ov

4、er the years. His appetite remained excellent but he now was losing weight and becoming weak. The pain in his feet was worse at night and sometimes kept him awake. It was burning in character and sometimes his toes felt numb. His vision was blurry at times, especially in the afternoon. Physical exam

5、ination: obese, pulse 76, regular, BP 142/78. Feet: skin dry with calluses on the medial side of the big toes, Nails normal. Laboratory tests: random blood glucose: 25.3mmol/l, glycohemoglobin (HbA1c) 16.4%, urinalysis: 4+ glucose. Diagnosis: NIDDM. The doctor prescribed Amaryl (glimepiride, stimula

6、te the islet cells in the pancreas to produce more insulin), 4 mg. a day. Other classes of oral diabetes agents are: Biguanides (decreases the release of glucose by the liver, and makes other cells more sensitive to insulin), Thiazolidinediones (TZDs) (increases cellular sensitivity to insulin and d

7、ecreases the release of glucose by the liver).Dysfunction of cellular signal transduction in disease細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常 與疾病與疾病華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理系華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理系細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換,從而從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)緊密連接細(xì)胞緊密連接細(xì)胞: 間隙連接間隙連接:

8、 : 電興奮傳遞電興奮傳遞 膜結(jié)合信號(hào)分子膜結(jié)合信號(hào)分子: : 粘附分子粘附分子有距離的細(xì)胞有距離的細(xì)胞: 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 旁分泌旁分泌 自分泌自分泌 突觸信號(hào)傳遞突觸信號(hào)傳遞(50nm)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞信號(hào)物理刺激信號(hào)物理刺激信號(hào)化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)(配體配體) 體液因子,氣體分子,藥物,細(xì)胞代謝物其它其它:細(xì)胞粘附分子細(xì)胞粘附分子General process for transmembrane signal transduction細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑u Ga 腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑uGi 抑制腺苷酸環(huán)化酶活性

9、抑制腺苷酸環(huán)化酶活性u(píng)Gq IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑 DG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑途徑u其他其他: 非非G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Receptor Tyrosine Kinases 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常與疾病一、一、 細(xì)胞外信號(hào)分子異常細(xì)胞外信號(hào)分子異常:過(guò)多過(guò)多谷氨酸谷氨酸門冬氨酸門冬氨酸NMDA R鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流激活鈣激活鈣依賴的酶依賴的酶

10、興奮性興奮性神經(jīng)毒神經(jīng)毒癜癇癜癇神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病 細(xì)胞外信號(hào)分子異常細(xì)胞外信號(hào)分子異常: 缺乏缺乏胰島胰島 細(xì)細(xì)胞受損胞受損胰島素胰島素高血糖糖尿病糖尿病(型型) )受體病受體病(receptor disease): 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。 二二 、 受體異常與疾病受體異常與疾病受體的調(diào)節(jié)受體的調(diào)節(jié) 受體數(shù)量的調(diào)節(jié)受體數(shù)量的調(diào)節(jié) 向上調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié) (down regulation ): 受體數(shù)量增加受體數(shù)量增加 受體增敏受體增

11、敏(hypersensitivity): 在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng)在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng) 向下調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)(up regulation ): 受體數(shù)量減少受體數(shù)量減少 受體減敏受體減敏(desensitization ) : 細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱2.親和力的調(diào)節(jié)親和力的調(diào)節(jié) 磷酸化磷酸化 受體的寡聚化受體的寡聚化 受體的變構(gòu)受體的變構(gòu) 分類累及的受體主要臨床特征遺傳性受體病膜受體異常家族性高膽固醇血癥 LDL受體血漿LDL升高，動(dòng)脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADH V2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲 c視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)

12、行性視力減退cccccccccccccccc遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺(jué)異常11111111111111嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細(xì)胞減少或缺失，反復(fù)感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體 高血糖,血漿胰島素正?；蛏遚cc核受體異常 ccc雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化cccccccccccccccc維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性甲狀旁腺素增高cccccccccccccccc甲狀腺素抵抗綜合征 甲狀腺素受體 甲狀腺功能減退，生長(zhǎng)遲緩cccccccccccccccc雌激素抵抗綜合征 雌激素受體 骨質(zhì)疏松，不孕癥cccccc

13、ccccccccc糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征 糖皮質(zhì)激素受體 多毛癥,性早熟,低腎素性高血 壓受體異常與疾病受體異常與疾病自身免疫性受體病 cccccccccccccccc重癥肌無(wú)力 Ach受體活動(dòng)后肌無(wú)力cccccccccccccccc自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大甲狀腺功能減退ccccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏遚ccccccccccccccc艾迪生病ACTH受體 色素沉著，乏力，血壓低繼發(fā)性受體異常 ccccccccccccccc心力衰竭 腎上腺素能受體 心肌收縮力降低ccccccccccccccc帕金森病 多巴

14、胺受體 肌張力增高或強(qiáng)直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰島素受體血糖升高ccccccccccccccc腫瘤 生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞過(guò)度增殖1. 遺傳性胰島素抵抗糖尿病v 受體合成障礙受體合成障礙v 受體向胞膜運(yùn)輸受阻受體向胞膜運(yùn)輸受阻v 受體與胰島素親和力降低受體與胰島素親和力降低v 受體活性降低受體活性降低v 受體降低加快受體降低加快胰島素受體基因突變胰島素受體基因突變靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低(型糖尿病型糖尿病)2. 家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥 因遺傳性因遺傳性ADH 受體受體(V2型型)及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起。及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起。v 性連鎖隱性遺傳性

15、連鎖隱性遺傳v 男性兒童發(fā)病男性兒童發(fā)病v 多尿，煩渴，多飲多尿，煩渴，多飲v 血漿血漿ADH水平無(wú)降低水平無(wú)降低V2RADH 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O編碼編碼V2受體的受體的基因突變基因突變多尿，煩渴，多飲多尿，煩渴，多飲血漿血漿ADH水平無(wú)降低水平無(wú)降低3. 自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病 因抗因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受體的自身抗體引起的受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。甲狀腺功能紊亂。刺激性抗體刺激性抗體v刺激性抗體模擬刺激性抗體模擬TSH 的作用的作用v促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng)

16、促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng)v女性女性男性男性v甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼橋本病橋本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻斷性抗體與阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合受體結(jié)合v 減弱或消除減弱或消除了了TSH的作用的作用v 抑制甲狀腺素分泌抑制甲狀腺素分泌v 甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫 因存在抗因存在抗n-Ach受體的抗受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。體而引起的自身免疫性疾病。1. 重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力機(jī)制機(jī)制 (mechanism)Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢 Na+內(nèi)流內(nèi)流肌纖維收縮肌纖維收縮Ach受體受體抗抗 n-

17、Ach受體抗體受體抗體 受累橫紋肌稍行活動(dòng)后受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。三、三、 G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病原發(fā)性原發(fā)性G蛋白異常蛋白異常肢端肥大癥肢端肥大癥(acromegaly)和巨人癥和巨人癥(gigantism) 垂體腺瘤垂體腺瘤Gs基因突變基因突變GTP酶活性酶活性Gs持續(xù)激活持續(xù)激活v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大腸腸 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+繼發(fā)性繼發(fā)性G蛋白異常蛋白異常: 霍亂霍亂 (Cholera)劇烈腹瀉劇烈腹瀉脫水脫水休克休克佛波酯型促癌物佛波酯型促癌物PKC慢性穩(wěn)定激活慢性穩(wěn)定激活生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子、癌

18、基因表達(dá)癌基因表達(dá)Na+/H+交換交換 胞內(nèi)胞內(nèi)pH、K+細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖四、四、 原發(fā)性胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常原發(fā)性胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常 例例: 癌癥癌癥六、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起相同病理反應(yīng)六、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起相同病理反應(yīng) 例例:心肌肥大心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC機(jī)械刺激機(jī)械刺激Na+、Ca2+內(nèi)流內(nèi)流Na+-H+交換交換MAPK靶蛋白靶蛋白轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子c-fosc-jun靶基因靶基因生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子TPKRaf（MAPKKK）Ras七、七、 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多處異常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多處異常 例例:心衰發(fā)病中交感神經(jīng)作用心衰發(fā)病中交感神經(jīng)作用心肌交感神經(jīng)密度心肌交感

19、神經(jīng)密度；酪氨酸羥化酶；酪氨酸羥化酶-R下調(diào)；下調(diào)；pHR對(duì)對(duì)CA反應(yīng)反應(yīng)Gs蛋白蛋白，功能，功能；Gi蛋白蛋白 ，功能，功能 心肌肥大、心衰心肌肥大、心衰正常正常1RcAMPGsCASR鈣泵鈣泵H+抑抑Ca2+結(jié)合肌鈣蛋白結(jié)合肌鈣蛋白SR受磷蛋白受磷蛋白Ca2+ 泵泵Ca2+ i 心肌舒張心肌舒張 cAMPCa2+通道通道Ca2+內(nèi)流內(nèi)流SR Ca2+通道通道Ca2+ i心肌收縮心肌收縮病理反應(yīng)中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)病理反應(yīng)中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng) 例例:缺氧性肺血管收縮缺氧性肺血管收縮HPV收縮收縮缺氧缺氧DAGPKCCa2+Kv內(nèi)流內(nèi)流Ca2+ (-)(-)Ca2+i+CaMMLCKMLC磷酸化磷酸化

20、NOsGCcGMPPKGCa2+通道通道內(nèi)流內(nèi)流Ca2+Ca2+泵泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP3 1GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR釋釋Ca2+1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)原發(fā)性異?？砂l(fā)生于任何、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)原發(fā)性異?？砂l(fā)生于任何 環(huán)節(jié)環(huán)節(jié)2、細(xì)胞外來(lái)刺激引起繼發(fā)性細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、細(xì)胞外來(lái)刺激引起繼發(fā)性細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)異常3、同一刺激引起不同的病理反應(yīng)、同一刺激引起不同的病理反應(yīng)4、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起相同病理反應(yīng)、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起相同病理反應(yīng)5、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可有多個(gè)環(huán)節(jié)異常、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可有多個(gè)環(huán)節(jié)異常6、病理反應(yīng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由多途徑、正負(fù)反饋、

21、病理反應(yīng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由多途徑、正負(fù)反饋、 交叉對(duì)話構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)交叉對(duì)話構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)小結(jié)疾病中的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)小結(jié)疾病中的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)問(wèn)問(wèn): 通過(guò)如此復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)引起細(xì)胞反應(yīng)的意義通過(guò)如此復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)引起細(xì)胞反應(yīng)的意義?細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病防治細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病防治 如治缺氧性肺動(dòng)脈高壓如治缺氧性肺動(dòng)脈高壓（1）病因治療）病因治療去缺氧去缺氧（2）對(duì)第一信使）對(duì)第一信使ACE抑制劑、抑制劑、NO、PGI2（3）對(duì)受體）對(duì)受體1-R阻滯劑，內(nèi)皮素受體阻滯劑阻滯劑，內(nèi)皮素受體阻滯劑（4）K+通道開(kāi)放劑通道開(kāi)放劑（5）對(duì)第二信使）對(duì)第二信使鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶鈣通道阻滯劑、磷酸二酯

22、酶 抑制劑抑制劑 問(wèn)：用直接作用于一種信使分子的藥物治療能問(wèn)：用直接作用于一種信使分子的藥物治療能 否降低肺動(dòng)脈壓？否降低肺動(dòng)脈壓？ 一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 簡(jiǎn)單復(fù)習(xí)簡(jiǎn)單復(fù)習(xí) 二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(障礙障礙)異常與疾病異常與疾病, 以較常見(jiàn)病或病理反應(yīng)說(shuō)明以較常見(jiàn)病或病理反應(yīng)說(shuō)明: 1、細(xì)胞外信號(hào)分子異常、細(xì)胞外信號(hào)分子異常 2、受體異常與疾病受體異常與疾病 3. G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病 4. 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子異常細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子異常 5、同一刺激引起不同的病理反應(yīng)、同一刺激引起不同的病理反應(yīng) 6、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起相同病理反應(yīng)、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起

23、相同病理反應(yīng) 7、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可有多個(gè)環(huán)節(jié)異常、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可有多個(gè)環(huán)節(jié)異常 8、病理反應(yīng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由多途徑、正負(fù)反饋、病理反應(yīng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由多途徑、正負(fù)反饋、 交叉對(duì)話構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)交叉對(duì)話構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò) 三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病防治三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病防治 以一病理反應(yīng)為例以一病理反應(yīng)為例,說(shuō)明針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)各環(huán)節(jié)的治療說(shuō)明針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)各環(huán)節(jié)的治療 教教 案案 細(xì)胞凋亡與疾病細(xì)胞凋亡與疾病cell apoptosis and diseases細(xì)胞的死亡方式細(xì)胞的死亡方式壞死壞死凋亡凋亡正常細(xì)胞正常細(xì)胞細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡名稱的由來(lái)名稱的由來(lái)英國(guó)英國(guó)Aberdeen大學(xué)病理系

24、大學(xué)病理系 Kerr教授教授19721972年我和年我和WyllieWyllie在研在研究中觀察到一種不同于究中觀察到一種不同于壞死的細(xì)胞死亡方式，壞死的細(xì)胞死亡方式，聯(lián)想到秋日落葉，我們聯(lián)想到秋日落葉，我們 就把它稱作就把它稱作Apoptosis細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞壞死與凋亡的差異細(xì)胞壞死與凋亡的差異 壞死壞死 凋亡凋亡 性質(zhì)性質(zhì)病理性、非特異性病理性、非特異性生理性或病理性，特異性生理性或病理性，特異性 誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生 生化特點(diǎn)生化特點(diǎn)被動(dòng)過(guò)程，無(wú)新蛋白質(zhì)合成，被動(dòng)過(guò)程，無(wú)新蛋白質(zhì)合成，不耗能不耗能主

25、動(dòng)過(guò)程，有新蛋白質(zhì)合成，主動(dòng)過(guò)程，有新蛋白質(zhì)合成，耗能耗能 DNA DNA電泳電泳 形態(tài)變化形態(tài)變化彌散性降解，電泳呈均一彌散性降解，電泳呈均一DNADNA片狀片狀細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹胞腫脹DNADNA片段化片段化（180180200 bp200 bp），），電泳呈電泳呈“梯梯”狀條帶狀條帶胞胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)胞皺縮，核固縮皺縮，核固縮 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥反應(yīng)反應(yīng) 凋亡小體凋亡小體無(wú)無(wú)有有 基因調(diào)控基因調(diào)控?zé)o無(wú)有有細(xì)胞凋亡的生理意義細(xì)

26、胞凋亡的生理意義1、 確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)確保正常發(fā)育、生長(zhǎng) 如：指（趾）間隙的形成如：指（趾）間隙的形成2、 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 如：清除受損、突變或衰老的細(xì)胞如：清除受損、突變或衰老的細(xì)胞3、 防御功能防御功能 如：使受到病毒感染的細(xì)胞凋亡如：使受到病毒感染的細(xì)胞凋亡凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變?cè)缙冢喊麧{脫水，胞膜空泡化，細(xì)胞固縮早期：胞漿脫水，胞膜空泡化，細(xì)胞固縮晚期：染色質(zhì)邊集，凋亡小體晚期：染色質(zhì)邊集，凋亡小體 最后：被附近的巨噬細(xì)胞吞噬消化最后：被附近的巨噬細(xì)胞吞噬消化細(xì)胞凋亡時(shí)的主要變化細(xì)胞凋亡時(shí)的主要變化Normal Cell Apoptotic cell

27、Scanning electron micrographsof apoptotic bodiesPhagosome凋亡細(xì)胞的生化改變凋亡細(xì)胞的生化改變 1.1.內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活切割染色質(zhì)切割染色質(zhì)DNADNA，CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+(+) (+) ，ZnZn2+ 2+ (-) (-) 2.2.DNADNA片段化片段化內(nèi)切酶在核小體切開(kāi)內(nèi)切酶在核小體切開(kāi)DNADNA，形成，形成180-200bp180-200bp為倍數(shù)的為倍數(shù)的片段，電泳呈片段，電泳呈“梯狀梯狀”條帶條帶3.3.凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活 CaspasesCaspases (caspase

28、s(caspases：cysteine-containing asparatecysteine-containing asparate-specific protease)-specific protease) Caspases Caspases的活性中心富含半胱氨酸的活性中心富含半胱氨酸，對(duì)底物天冬對(duì)底物天冬氨酸部位有特異的水解作用氨酸部位有特異的水解作用 內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用H1核心顆粒核心顆粒連接區(qū)連接區(qū)180-200 bp內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶2+2+ 2+鑒定細(xì)胞凋亡的常用方法鑒定細(xì)胞凋亡的常用方法特性特性 推薦使用手段推薦使用手段 說(shuō)明說(shuō)明形態(tài)學(xué)形態(tài)學(xué)細(xì)胞表面改變

29、細(xì)胞表面改變 掃描電鏡掃描電鏡 微絨毛消失微絨毛消失,芽狀突起芽狀突起,可見(jiàn)凋亡小體可見(jiàn)凋亡小體胞漿改變胞漿改變 相差顯微鏡相差顯微鏡 細(xì)胞皺縮細(xì)胞皺縮,質(zhì)膜變形質(zhì)膜變形,胞漿空泡胞漿空泡染色質(zhì)凝聚核裂解染色質(zhì)凝聚核裂解相差顯微鏡或光鏡相差顯微鏡或光鏡 適用于組織切片適用于組織切片 熒光顯微鏡熒光顯微鏡 用結(jié)合用結(jié)合DNA的染料標(biāo)記的染料標(biāo)記,適用于培養(yǎng)細(xì)胞適用于培養(yǎng)細(xì)胞 流式細(xì)胞儀流式細(xì)胞儀 定量測(cè)定定量測(cè)定DNA含量含量,細(xì)胞的大小和蛋白細(xì)胞的大小和蛋白,適于適于 培養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)超微結(jié)構(gòu) 透射電鏡透射電鏡 完整的細(xì)胞器完整的細(xì)胞器,胞漿空泡胞漿空泡,核染色質(zhì)凝聚裂解核染色質(zhì)凝聚裂

30、解, 凋亡小體適用于組織切片或培養(yǎng)細(xì)胞凋亡小體適用于組織切片或培養(yǎng)細(xì)胞生化改變生化改變DNA裂解裂解 瓊脂糖凝膠電泳瓊脂糖凝膠電泳 梯狀條帶梯狀條帶 磁場(chǎng)反轉(zhuǎn)凝膠電泳磁場(chǎng)反轉(zhuǎn)凝膠電泳 可測(cè)可測(cè)50bp或或300bp的的HMW片段片段 TUNEL法法 原位缺口平移法原位缺口平移法基因表達(dá)基因表達(dá) 可從可從mRNA、蛋白層次測(cè)定，可用免疫組化、蛋白層次測(cè)定，可用免疫組化、 原位雜交、原位雜交、Northern印跡法等印跡法等細(xì)胞凋亡過(guò)程細(xì)胞凋亡過(guò)程凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡基因激活凋亡基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除凋亡誘導(dǎo)因素+受體cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺凋

31、亡基因激活凋亡基因激活DNase激活、Caspase激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞凋亡發(fā)生途徑與調(diào)控凋亡發(fā)生途徑與調(diào)控細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素 生理性因素生理性因素 損傷刺激損傷刺激 腫瘤壞死因子家族 病毒感染 FasL、TNF P53 、PTEN 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 細(xì)胞毒素 細(xì)胞癌基因 自由基 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)治療因素治療因素 谷氨酸、多巴胺 化療藥物 去除細(xì)胞生長(zhǎng)因子 紫外線 基質(zhì)失去粘附特性 中草藥 生理性因素 桿狀病毒P35 細(xì)胞生長(zhǎng)因素 牛痘病毒CrmA 細(xì)胞外基質(zhì)藥物因素 雌激素 促癌物 雄激素 苯巴比妥 中性氨基酸 PMA病毒因素 六氯化苯 腺病毒E1B 半胱氨酸蛋白酶抑制

32、劑細(xì)胞凋亡的抑制因素細(xì)胞凋亡的抑制因素細(xì)胞凋亡的細(xì)胞凋亡的相關(guān)相關(guān)調(diào)控調(diào)控基因基因抑制凋亡基因：抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP促進(jìn)凋亡基因促進(jìn)凋亡基因: Fas 、Bax、P53、ICE雙向調(diào)控基因雙向調(diào)控基因: c-myc、Bcl-x第一個(gè)被確認(rèn)的抑制凋亡基因抑制凋亡機(jī)制：1.直接抗氧化2.抑制線粒體釋放的促凋亡的蛋白質(zhì), 如Cyt c、AIF3.抑制促凋亡因子Bax、Bak的細(xì)胞毒作用4.抑制凋亡蛋白酶的激活5.維持鈣穩(wěn)態(tài)Bcl-2 B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)P53 野生型誘導(dǎo)凋亡DNA損傷P53CIP(-)G

33、1SDNA修復(fù)apoptosisFasFasLBaxBcl-2C-myc，Bcl-xC-myc生長(zhǎng)因子(+) 誘導(dǎo)增殖生長(zhǎng)因子(-) 誘導(dǎo)凋亡Bcl-x翻譯Bcl-XL 抑制凋亡Bcl-XS 促進(jìn)凋亡氧化損傷學(xué)說(shuō)氧化損傷學(xué)說(shuō) (氧自由基的作用結(jié)果氧自由基的作用結(jié)果) )(1) (1) 可激活可激活P53P53基因；基因；(2) (2) 可激活可激活PARPPARP，引起，引起NADNAD快速耗竭，快速耗竭，ATPATP大量消大量消耗；耗；(3) (3) 可攻擊細(xì)胞膜不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過(guò)氧可攻擊細(xì)胞膜不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過(guò)氧化直接造成細(xì)胞膜的損傷化直接造成細(xì)胞膜的損傷, ,使使CaCa2+

34、2+內(nèi)流增加；內(nèi)流增加；細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制氧化損傷學(xué)說(shuō)氧化損傷學(xué)說(shuō)(4) (4) 可激活可激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+核酸內(nèi)切酶；核酸內(nèi)切酶；(5) (5) 可活化核轉(zhuǎn)錄因子可活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-NF-B B和和AP-1AP-1，可加，可加 速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。誘發(fā)細(xì)胞凋亡誘發(fā)細(xì)胞凋亡鈣穩(wěn)態(tài)失衡學(xué)說(shuō)鈣穩(wěn)態(tài)失衡學(xué)說(shuō)(1) (1) 激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依賴性核酸內(nèi)切酶，降解依賴性核酸內(nèi)切酶，降解DNADNA鏈；鏈；(2) (2) 激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，催化肽鏈間的酰基轉(zhuǎn)移形成共價(jià)鍵，使細(xì)胞骨激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，催化

35、肽鏈間的?；D(zhuǎn)移形成共價(jià)鍵，使細(xì)胞骨架蛋白分子間交聯(lián)，利于凋亡小體的形成；架蛋白分子間交聯(lián)，利于凋亡小體的形成；(3) (3) 激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；(4) Ca(4) Ca2+2+在在ATPATP的配合下使的配合下使DNADNA鏈?zhǔn)嬲梗┞逗诵◇w間連接區(qū)內(nèi)切酶位點(diǎn)，鏈?zhǔn)嬲?，暴露核小體間連接區(qū)內(nèi)切酶位點(diǎn)，有利于有利于DNADNA內(nèi)切酶切割內(nèi)切酶切割DNADNA。線粒體損傷學(xué)說(shuō)線粒體損傷學(xué)說(shuō)DNA FragmentationEndonuclease (a)Endonuclease (ina)(+)Caspase inhibitor

36、AIF(-)(+)ProteolysisAPOPTOSISBcl-2(-)(-)(-)2+IschemiaHypoxiaROSMtmPTPApaf + Cyt.CPro-Caspase-9Pro-Caspase-9Caspase-9Pro-Pro- Caspase-3Caspase-3(+)(+)正常機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡的平衡正常機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡的平衡生長(zhǎng)生長(zhǎng)壞死、凋亡壞死、凋亡正常機(jī)體正常機(jī)體細(xì)胞凋亡與疾病細(xì)胞凋亡與疾病凋凋 亡亡 相相 對(duì)對(duì) 不不 足足腫瘤、自身免疫性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等病毒感染等 腫瘤腫瘤 腫瘤的重要發(fā)病機(jī)制腫瘤的重要發(fā)病機(jī)制: 細(xì)胞增殖過(guò)度細(xì)胞增殖過(guò)度

37、 細(xì)胞凋亡受抑、死亡不足細(xì)胞凋亡受抑、死亡不足 病變組織內(nèi)細(xì)胞存活病變組織內(nèi)細(xì)胞存活死亡死亡, 腫瘤細(xì)胞數(shù)目的凈增長(zhǎng)加大腫瘤細(xì)胞數(shù)目的凈增長(zhǎng)加大 可能機(jī)制：可能機(jī)制：Bcl-2高表達(dá)、高表達(dá)、P53基因突變基因突變 從發(fā)病學(xué)上，細(xì)胞凋亡實(shí)際是機(jī)體天然的抗癌機(jī)制之一從發(fā)病學(xué)上，細(xì)胞凋亡實(shí)際是機(jī)體天然的抗癌機(jī)制之一細(xì)細(xì) 胞胞 凋凋 亡亡 過(guò)過(guò) 度度神經(jīng)退行性疾病、造血衰竭神經(jīng)退行性疾病、造血衰竭性疾病、性疾病、心肌缺血心肌缺血/ /再灌注損傷再灌注損傷(1) (1) 心血管疾病心血管疾病 心肌缺血、缺血心肌缺血、缺血- -再灌傷所致心肌細(xì)胞死亡：再灌傷所致心肌細(xì)胞死亡： 壞死和凋亡壞死和凋亡 可能

38、機(jī)制：氧化應(yīng)激、鈣超載、可能機(jī)制：氧化應(yīng)激、鈣超載、p53p53基因激活基因激活 心肌細(xì)胞凋亡造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少也可能是心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少也可能是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一 （2 2） 神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病 如如Alzheimer diseaseAlzheimer disease，Parkinson diseaseParkinson disease，Huntington Huntington diseasedisease， 多發(fā)性硬化癥等多發(fā)性硬化癥等 引起神經(jīng)元凋亡的因素：引起神經(jīng)元凋亡的因素： -淀粉樣蛋白、鈣超載、氧化應(yīng)激及神

39、經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌淀粉樣蛋白、鈣超載、氧化應(yīng)激及神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌不足等不足等細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存氧化型氧化型LDLLDL血小板激活血小板激活A(yù)gAg高血壓高血壓 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)度內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)度 平滑肌凋亡不足平滑肌凋亡不足 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化已知的凋亡相關(guān)性疾病已知的凋亡相關(guān)性疾病凋凋 亡亡 減減 弱弱 性性 疾疾 病病 凋凋 亡亡 增增 強(qiáng)強(qiáng) 性性 疾疾 病病 腫 瘤 神 經(jīng) 元 退 行 性 疾 病 濾 泡 性 淋 巴 瘤 A lz h e im e r 病 伴P 5 3 突 變 的 肉 瘤 肌 萎 縮 性 側(cè) 索 硬 化 癥 激 素 依 賴 性 腫 瘤 青 光

40、眼 乳 腺 癌 小 腦 退 行 性 病 前 列 腺 癌 脊 肌 肉 萎 縮 卵 巢 癌 H u n tin g to n 病 白 血 病 P a r k in s io n 病 原 發(fā) 性 肝 癌 造 血 衰 竭 性 疾 病 自 身 免 疫 病 再 生 障 礙 性 貧 血 系 統(tǒng) 性 紅 斑 瘡 骨 髓 增 生 異 常 綜 合 癥 系 膜 增 殖 性 腎 小 球 腎 炎 缺 血 損 傷 非 肥 胖 糖 尿 病 心 肌 缺 血 病 毒 感 染 中 風(fēng) 皰 疹 病 毒 缺 血 再 灌 損 傷 痘 病 毒 肝 疾 病 腺 病 毒 病 毒 性 肝 炎 桿 狀 病 毒 酒 中 毒 性 肝 炎 慢 性 炎

41、 癥 疾 病 藥 物 性 肝 炎 哮 喘 慢 支 氣 管 炎 膽 鹽 性 肝 炎 急 性 呼 吸 窘 綜 合 征 其 他 艾 滋 病 牛 皮 癬 嗜 酸 性 粒 細(xì) 胞 存 活 加 強(qiáng) 骨 疏 松 癥 細(xì)胞凋亡在疾病防治中的作用細(xì)胞凋亡在疾病防治中的作用干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)合理利用凋亡相關(guān)因素合理利用凋亡相關(guān)因素調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因調(diào)控凋亡相關(guān)的酶學(xué)機(jī)制調(diào)控凋亡相關(guān)的酶學(xué)機(jī)制防止線粒體跨膜電位的下降防止線粒體跨膜電位的下降彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血Disseminated Intravascular Coagulation華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理系華中科技大

42、學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理系屬于一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)紊亂綜合征，屬于一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)紊亂綜合征，凝血與抗凝血，纖溶與抗纖溶失衡。凝血與抗凝血，纖溶與抗纖溶失衡。簡(jiǎn)單回顧：簡(jiǎn)單回顧：a膠原f激肽釋放酶原激肽釋放酶aCa 2+a-Ca 2+-血小板磷脂血小板磷脂a- Ca 2+-凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶內(nèi)內(nèi)源源性性凝凝血血系系統(tǒng)統(tǒng)組織損傷釋放組織損傷釋放組織因子組織因子 Ca 2+- Ca 2+血小板磷脂血小板磷脂外外源源性性凝凝血血系系統(tǒng)統(tǒng)纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白單體纖維蛋白單體Ca 2+Ca 2+可溶性纖維蛋白多聚體穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體(纖維蛋白)a或aaCa 2+血液凝固過(guò)程血液凝固過(guò)程內(nèi)

43、源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)因子激活方式：固相激活：帶負(fù)電荷物質(zhì)與接觸而激活 膠原、基底膜、細(xì)菌內(nèi)毒素酶性激活：酶使蛋白纈AA和精AA之間的鏈裂解 激肽釋放酶、纖溶酶、胰蛋白酶外源性凝血系統(tǒng)：外源性凝血系統(tǒng)： 主要作用主要作用組織因子組織因子(tissue factor, TF) 為跨膜糖蛋白為跨膜糖蛋白,活性部位為磷脂活性部位為磷脂,是是因子因子的輔因子，血管外層的平滑肌細(xì)胞等恒定表達(dá)的輔因子，血管外層的平滑肌細(xì)胞等恒定表達(dá) 腦、肺、胎盤含量豐富，單核及血管內(nèi)皮細(xì)胞腦、肺、胎盤含量豐富，單核及血管內(nèi)皮細(xì)胞在病理情況下才表達(dá)在病理情況下才表達(dá)TF。 組織損傷、感染等可使組織因子合成和釋放組織損傷

44、、感染等可使組織因子合成和釋放 血液中存在血液中存在組織因子途徑抑制物（組織因子途徑抑制物（ TFPI） 組織因子的活性 組 織 組織因子活性（/mg） 肝臟 10 肌肉 20 腦 50 肺臟 50 胎盤蛻膜 2000 抗凝系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)血液中的抗凝因素：ATIII、蛋白C、TFPI完整的血管壁正常的血流速度健全的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)抗凝血酶抗凝血酶III (antithrombin III, ATIII)為單鏈糖蛋白為單鏈糖蛋白,由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌與內(nèi)皮細(xì)胞表面的肝素樣物質(zhì)形成復(fù)合物，滅活凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞表面的肝素樣物質(zhì)形成復(fù)合物，滅活凝血酶肝素可加強(qiáng)這種結(jié)合肝素

45、可加強(qiáng)這種結(jié)合,使滅活速度加大使滅活速度加大2000倍。倍。蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)C系統(tǒng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)C (Protein C， PC)： 肝合成抗凝作用：抗凝作用：(1)滅活凝血因子滅活凝血因子a、a等等(2)抑制凝血酶原激活物形成抑制凝血酶原激活物形成(3)促進(jìn)纖溶；使纖溶酶原激活物釋放，促進(jìn)纖溶；使纖溶酶原激活物釋放， 纖溶酶原激活物抑制物滅活纖溶酶原激活物抑制物滅活激活劑：凝血酶血栓調(diào)節(jié)蛋白激活劑：凝血酶血栓調(diào)節(jié)蛋白組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白(tissue factor pathway inhibitor ，TFPI)作用過(guò)程作用過(guò)程TFPI結(jié)

46、合結(jié)合a TFPI/a與與a/TF結(jié)合結(jié)合抑制抑制a/TF活性活性肝素肝素(Haparin)酸性粘多糖，肥大細(xì)胞合成酸性粘多糖，肥大細(xì)胞合成抗凝作用抗凝作用：(1)直接抗凝：對(duì)因子a較弱的直接抑制(2)間接抗凝 與與ATIII結(jié)合結(jié)合激活肝素輔因子激活肝素輔因子II(HCII)增強(qiáng)激活的蛋白增強(qiáng)激活的蛋白C抑制物的活性抑制物的活性滅活滅活A(yù)PC抑制凝血酶和因子抑制凝血酶和因子a刺激內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合的刺激內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合的TFPI釋放釋放纖溶系統(tǒng)纖溶酶原激活物(PA)纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原激活物抑制物(PAI)(+)uPA內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞tPA(+)前尿激酶(+)PAI-1(-)(-)纖溶系統(tǒng)的

47、激活與抑制纖溶系統(tǒng)的激活與抑制纖溶酶原纖溶酶原纖溶酶纖溶酶纖維蛋白纖維蛋白(原原)FDP凝血酶凝血酶激肽釋放酶原激肽釋放酶 HMWK血液(血管內(nèi))(血管外)(正常)(異常)凝固止血不凝循環(huán)凝固(血栓性疾病)DIC不凝(血友病)出血消耗性凝血障礙血液凝固和不凝的雙向性質(zhì)血液凝固和不凝的雙向性質(zhì)DIC的概念的概念病因病因凝血因子和血小板激活凝血因子和血小板激活促凝物質(zhì)入血、凝血酶促凝物質(zhì)入血、凝血酶微循環(huán)內(nèi)廣泛微血栓形成微循環(huán)內(nèi)廣泛微血栓形成凝血因子、血小板消耗，繼發(fā)纖溶凝血因子、血小板消耗，繼發(fā)纖溶出血出血休克休克器官功能障礙器官功能障礙溶血性貧血溶血性貧血凝血功能凝血功能失常失常 Microt

48、hrombus (myocardium)Microthrombus (liver)DIC的發(fā)病機(jī)制外源性凝血系統(tǒng)激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活血細(xì)胞大量破壞，血小板激活促凝物質(zhì)入血外源性凝血系統(tǒng)激活外源性凝血系統(tǒng)激活嚴(yán)重組織損傷外科大手術(shù)嚴(yán)重創(chuàng)傷產(chǎn)科意外惡性腫瘤實(shí)質(zhì)臟器壞死組織因子釋放入血TF-Ca2+-VII凝血酶(+)(+)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活細(xì)菌病毒螺旋體持續(xù)的缺血缺氧酸中毒抗原-抗體復(fù)合物內(nèi)毒素血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷膠原暴露(+)TF釋放外外激肽釋放酶內(nèi)內(nèi)血細(xì)胞破壞血細(xì)胞破壞單核中性粒細(xì)胞單核中性粒細(xì)胞內(nèi)毒素、IL-1、TNFTF急性早幼粒細(xì)胞白血病急性早幼粒細(xì)胞白血病放療化療紅細(xì)胞

49、破壞紅細(xì)胞破壞ADP激活血小板膜磷脂濃縮局限凝血因子膜磷脂濃縮局限凝血因子凝血酶生成凝血酶生成促凝物質(zhì)入血促凝物質(zhì)入血胰蛋白酶胰蛋白酶(+)凝血酶蛇毒蛇毒斑蝰蛇毒(+)V因子鋸磷蝰蛇毒(+)凝血酶DIC的發(fā)生就是凝血系統(tǒng)的異常啟動(dòng)并不斷放大DIC的影響因素單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損血液凝固的調(diào)控失調(diào)肝功能嚴(yán)重障礙血液高凝狀態(tài)微循環(huán)障礙單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損清除促凝物質(zhì)及毒物功能易發(fā)生DIC全身性Shwartzman反應(yīng)小劑量?jī)?nèi)毒素24h小劑量?jī)?nèi)毒素DIC肝功能嚴(yán)重障礙肝功能嚴(yán)重障礙肝功能嚴(yán)重障礙凝血抗凝纖溶失調(diào)肝細(xì)胞大量壞死TF釋放病因(+)凝血因子DIC血液高凝狀態(tài)血

50、液高凝狀態(tài)妊娠妊娠 促凝物質(zhì)促凝物質(zhì) ，抗凝物質(zhì)，抗凝物質(zhì) ，PAI 酸中毒酸中毒pH 凝血因子活性凝血因子活性 肝素抗凝活性肝素抗凝活性 血小板聚集性血小板聚集性 高凝高凝損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞DIC微循環(huán)障礙微循環(huán)障礙休克休克血液淤滯血液淤滯RBC聚集血小板粘附聚集聚集血小板粘附聚集酸中毒內(nèi)皮損傷酸中毒內(nèi)皮損傷低血容量低血容量肝腎功能障礙肝腎功能障礙DICDIC的分期和分型分期高凝期消耗性低凝期消耗性低凝期繼發(fā)性纖溶繼發(fā)性纖溶亢亢進(jìn)期進(jìn)期凝血系統(tǒng)激活微血栓形成凝血因子血小板消耗減少繼發(fā)纖溶出血凝血酶FXIIa(+)纖溶系統(tǒng)急性型 發(fā)病急，數(shù)小時(shí)或1-2天,促凝代償, 以休克和出血

51、為主，見(jiàn)于嚴(yán)重感染、 嚴(yán)重創(chuàng)傷等亞急性型 數(shù)天、數(shù)周內(nèi)發(fā)病,部分代償慢性型 起病緩慢,完全代償甚至過(guò)代償,后期 表現(xiàn)器官障礙DIC的功能代謝變化出血器官功能障礙休克微血管病性溶血性貧血出血出血凝血物質(zhì)消耗而減少纖溶系統(tǒng)的激活FDP的形成代償不足凝血、激肽系統(tǒng)的激活內(nèi)皮細(xì)胞激活損傷釋放PA富含PA的器官缺血壞死纖溶酶FXFY+FDFD+FEFDPFbn(Fbg)FDP的抗凝作用：的抗凝作用：1.X、Y、D片段均可妨礙纖維蛋白單體聚合2.Y、E片段抗凝血酶3.大部分FDP均抑制血小板的粘附聚集釋放FDP的檢測(cè)：3P試驗(yàn) D-二聚體檢查：反映繼發(fā)纖溶3P試驗(yàn)：血漿魚(yú)精蛋白副凝試驗(yàn)(Plasma pr

52、otamin paracoagulation test )纖維蛋白原凝血酶纖維蛋白單體(M)纖維蛋白纖溶酶FX+FY+FD+FEFX.M (可溶性復(fù)合物)魚(yú)精蛋白FXM自我聚合絮狀沉淀3P試驗(yàn)原理器官功能障礙器官功能障礙DIC微血栓形成器官缺血腎：急性腎功衰肺：呼吸衰竭肝：黃疸：肝衰消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉、消化道出血腎上腺：華佛綜合征垂體：席漢綜合征神經(jīng)系統(tǒng)：神志模糊昏迷等多器官功能衰竭休克休克廣泛微血栓形成廣泛微血栓形成回心血量嚴(yán)重不足回心血量嚴(yán)重不足廣泛出血廣泛出血有效循環(huán)有效循環(huán)血量血量心肌受損心肌受損心功能障礙心功能障礙心輸出量心輸出量 激肽激肽擴(kuò)血管擴(kuò)血管C3a、C5a促組胺釋放促組胺

53、釋放外周阻力外周阻力 FDP加重了微血管擴(kuò)張及通透性升高加重了微血管擴(kuò)張及通透性升高休休克克微血管病性溶血性貧血微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia)DIC外周血出現(xiàn)裂體細(xì)胞1.微血管中纖維蛋白性微血栓網(wǎng)狀紅細(xì)胞掛在其上血流沖擊破裂2.血栓血流通道受阻RBC被擠壓到血管外組織破裂3.紅細(xì)胞自身因素如變形性降低等紅細(xì)胞通過(guò)紅細(xì)胞通過(guò)纖維蛋白網(wǎng)纖維蛋白網(wǎng)裂體細(xì)胞裂體細(xì)胞防治原則去除病因抗血小板粘附聚集藥物 潘生丁、阿斯匹林阻斷凝血過(guò)程的發(fā)動(dòng)與進(jìn)行 肝素 ：早期、足量、與ATIII合用溶解血栓 尿激酶活血化淤中藥補(bǔ)充DIC進(jìn)行過(guò)程中的消耗,建立新的

54、平衡華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理系華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理系(Shock)休克休克(1)(1)患者，男，40歲，入院前一天解黑便2次。有多年胃潰瘍病史。入院查體：神志淡漠，血壓60/40mmHg,脈搏130次/min，脈細(xì)而弱，皮膚冰冷。入院后病人又解黑便1次。以往血常規(guī)檢查在正常范圍。給予止血治療，輸液和輸血共500ml。病人24h尿量約50ml.病例介紹病例介紹問(wèn)題？問(wèn)題？1.該患者發(fā)生休克了嗎？屬于哪種類型？處于哪一期？2.該患者血壓為何降低？3.患者尿量為什么減少？4.該患者應(yīng)如何治療？ 多種原因引起的有效循環(huán)血量減少、組織微循環(huán)灌流量嚴(yán)重不足，使細(xì)胞損傷、各重要器官功能代謝發(fā)

55、生嚴(yán)重障礙的全身性病理過(guò)程。休克的概念休克的概念(Concept of shock)充足的血容量充足的血容量維持組織灌流量的因素維持組織灌流量的因素心泵心泵毛細(xì)血管的舒縮功能毛細(xì)血管的舒縮功能休克的原因休克的原因1 .體液的大量、迅速丟失：失血、失液。失血: 外傷、胃潰瘍、食道靜脈曲張出血，宮外孕、產(chǎn)后出血，肝脾破裂 、骨折等失液: 劇烈嘔吐、腹瀉 、大汗淋漓 腸梗阻、中暑等休克的原因休克的原因2 .燒傷：失血、失液、疼痛、感染。3 .創(chuàng)傷：失血、疼痛、感染。4 .感染：細(xì)菌、病毒、立克次體等 。多發(fā)于老年人、嬰幼兒、慢性疾病、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能缺陷病人；惡性腫瘤或手術(shù)后體力恢復(fù)較差等革蘭

56、氏陰性菌感染，約占感染性休克病因的70%80%。 5. 過(guò)敏：I型變態(tài)反應(yīng)。 藥物、血清制劑或疫苗 （青霉素、卡鉑、碘海醇、傷風(fēng)抗毒素等 ）6 .強(qiáng)烈的神經(jīng)刺激：疼痛、麻醉。 血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制7. 心臟和大血管的病變：心輸出量急劇減少。失血、失液失血、失液休克的病因休克的病因心泵心泵疼痛、麻醉、感染、疼痛、麻醉、感染、過(guò)敏等過(guò)敏等(Causes and classification)第一節(jié)第一節(jié)休克分類休克分類一、按病因分類一、按病因分類(Classification of shock by causes) 失血性休克失血性休克 ( (Hemorrhagic shock)Hemorrhagic

57、 shock) 創(chuàng)傷性休克創(chuàng)傷性休克 ( (Traumatic shock)Traumatic shock) 燒傷性休克燒傷性休克 ( (Burn shock)Burn shock) 感染性休克感染性休克 ( (Infective shock)Infective shock) 心源性休克心源性休克 ( (CardiogenicCardiogenic shock) shock) 過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克 ( (Anaphylactic shock)Anaphylactic shock) 神經(jīng)源性休克神經(jīng)源性休克 ( (NeurogenicNeurogenic shock) shock) 二、按休克始

58、動(dòng)環(huán)節(jié)分類二、按休克始動(dòng)環(huán)節(jié)分類(Classification of shock by initial changes)血容量血容量心輸出量心輸出量血管床容積血管床容積失血失血失液失液燒傷燒傷感染感染過(guò)敏過(guò)敏神經(jīng)源性神經(jīng)源性心源性心源性有有效效循循環(huán)環(huán)血血量量組組織織灌灌流流量量 休克發(fā)生起始環(huán)節(jié)和共同基礎(chǔ)休克發(fā)生起始環(huán)節(jié)和共同基礎(chǔ)v 低血容量性休克低血容量性休克 (Hypovolemic shock) 特點(diǎn)：三低特點(diǎn)：三低 中心靜脈壓、心輸出量、動(dòng)脈血壓降低中心靜脈壓、心輸出量、動(dòng)脈血壓降低 一高一高 總外周阻力增高總外周阻力增高v 心源性休克心源性休克 (Cardiogenic shock

59、) 特點(diǎn)：心臟泵血功能衰竭特點(diǎn)：心臟泵血功能衰竭 v 血管源性休克血管源性休克 (Vasogenic shock) 特點(diǎn)：血管床容積擴(kuò)大特點(diǎn)：血管床容積擴(kuò)大三、按血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分類三、按血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分類(Classification of shock by hemodynamic characteristics)低排高阻型休克低排高阻型休克（冷休克）（冷休克）高排低阻型休克高排低阻型休克（暖休克）（暖休克）類類 型型特特 點(diǎn)點(diǎn)心輸出量心輸出量，外周阻力，外周阻力，BP ，脈壓差，脈壓差心輸出量心輸出量，外周阻力，外周阻力，脈壓差，脈壓差低排低阻型休克低排低阻型休克心輸出量心輸出量，外周阻力，

60、外周阻力 ，BP (Mechanism of microcirculatory disorder of shock)第二節(jié)第二節(jié) 休克微循環(huán)障礙的機(jī)制休克微循環(huán)障礙的機(jī)制一、微循環(huán)灌流一、微循環(huán)灌流(Microcirculatory perfusion)(一一) 微循環(huán)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)微循環(huán)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)(Construction and regulation of microcirculation) 直捷通路直捷通路 動(dòng)靜脈短路動(dòng)靜脈短路 真毛細(xì)血管通路真毛細(xì)血管通路v體液因素: 縮血管: CA， ET， Ang等 擴(kuò)血管: 乳酸、組胺、激肽等 v神經(jīng)因素: 交感神經(jīng)興奮關(guān)閉真毛細(xì)血管通路開(kāi)放和關(guān)閉的