生物制品注冊分類及申報資料項目要求

1、附件三：生物制品注冊分類及申報資料項目要求第一部分 治療用生物制品二、申報資料（一）申報資料第一部分：綜述資料1 新制品名稱（包括通用名、英文名、漢語拼音，說明命名依據(jù)），選題 的目的和依據(jù)，國內(nèi)外有關方面研究現(xiàn)狀（包括專利情況）、生產(chǎn)和使用情況綜 述，附主要參考文獻。2 研制單位研究工作的綜述。第二部分：藥學資料3. 生產(chǎn)用原材料研究資料。3.1 生產(chǎn)用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等 研究資料。3.2 生產(chǎn)用細胞的來源、構建（或篩選）過程及檢定等研究資料。3.3 主種子庫和生產(chǎn)種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料。4 原液或原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料，附生產(chǎn)用各種儀

2、器、培養(yǎng)基質(zhì)、試 劑等的來源及標準。5 制劑處方及工藝的研究資料， 輔料的來源和質(zhì)量標準， 及有關文獻資料。6 中試產(chǎn)品質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。 包括理化性質(zhì)分析、 鑒 別、純度檢查、有毒雜質(zhì)檢測、含量測定及生物活性測定等，還包括工作參考品 或?qū)φ掌返闹苽浼皺z定資料。7. 供臨床研究用連續(xù)三批中試產(chǎn)品的制造和檢定原始記錄，附中檢所復檢 報告及對檢定規(guī)程的審核意見。8. 中試產(chǎn)品制造和檢定規(guī)程草案及起草說明。9. 初步穩(wěn)定性研究資料。10. 產(chǎn)品內(nèi)包裝材料及其選擇依據(jù) 第三部分：臨床前研究資料11. 主要藥效學研究資料及文獻資料。12. 安全藥理學研究資料及文獻資料。13. 單次給藥毒

3、性研究資料及文獻資料。14. 重復給藥毒性研究資料及文獻資料。15. 藥代動力學研究資料及文獻資料。16. 遺傳毒性研究資料及文獻資料。17. 生殖毒性研究資料及文獻資料。18. 致癌研究資料及文獻資料。19. 免疫毒性和 / 或免疫原性研究資料及文獻資料。20. 局部耐受性研究資料及文獻資料。21. 復方制劑中多種組分的動物藥效、 毒性、藥代動力學相互影響的 研究資料及文獻資料。22. 藥物依賴性研究資料及文獻資料。第四部分：臨床資料23. 供臨床醫(yī)師參閱的藥理、毒理研究及文獻的綜述。24. 臨床研究計劃及研究方案。25. 使用說明書樣稿。26. 臨床研究總結資料（包括知情同意書、倫理委員會

4、批準件）第五部分：其它27. 臨床前研究工作簡要總結。28. 臨床期間進行的有關改進工藝、 完善質(zhì)量標準和非臨床研究等方 面（包括臨床研究批件上所提出要求）的工作總結及試驗研究資料。29. 制造和檢定規(guī)程草案及起草說明。30. 穩(wěn)定性試驗研究資料。31. 連續(xù)三批試產(chǎn)品制造及檢定記錄，附中檢所檢定報告。32. 產(chǎn)品包裝材料及選擇的依據(jù)，標簽樣稿。33. 生產(chǎn)車間的GMP認證證書。（二）申報資料說明1. 不同申報階段需報送的資料申報臨床研究報送124;申報證書報送12和2330;申報生產(chǎn)報送3133。2對藥學資料項目的說明2. 1 DNA重組產(chǎn)品：應提供工程細胞構建及鑒定的有關資料，包括目的基

5、因的來源及序列分析，所用載體的來源、結構（包括酶切位點），表達載體的構 建、結構、特性及酶切圖譜，宿主細胞的資料，以及說明載體引入宿主細胞的方 法、載體在宿主細胞內(nèi)的狀態(tài)及遺傳穩(wěn)定性等。2. 2 鼠源性單抗制品：應提供細胞融合、克隆化、雜交瘤細胞株的篩選及 全面檢定等資料。2. 3 嵌合單抗，人源化單抗制品應提供上述兩方面資料。2. 4 微生態(tài)制劑和細菌類免疫調(diào)節(jié)劑：應提供菌種的來源及檢定、傳代歷 史、穩(wěn)定性、生物特性等資料。其中微生態(tài)制劑應提供耐藥性研究資料。2.5 生物組織提取制品和鼠源性單抗及真核細胞表達的重組制品或細胞培 養(yǎng)制備的滅活疫苗或純化疫苗， 尚需增加病毒滅活工藝驗證資料。 經(jīng)

6、修飾的重組 DNA產(chǎn)品、單克隆抗體還應包括修飾反應過程及全過程質(zhì)量控制的研究資料。2.6 DNA重組產(chǎn)品等單一活性成分制品尚需增加表達產(chǎn)物結構確證資料；單 克隆抗體尚需增加單抗特異性、 親和力等試驗資料; 提取的多組分制品尚需增加 各組分與活性關系的研究資料。3. 對臨床前研究資料項目的說明3. 1 對于每項申報資料要求中的說明或注釋，僅僅是原則性的要求，由于 生物制品的多樣性和復雜性， 在涉及具體生物制品時， 應強調(diào)個例的特殊性， 結 合生物制品本身的特點和所涉及的有關藥學和臨床方面的情況， 從科學、合理的 角度進行藥理和毒理的研究，以滿足對非臨床評價的要求。如果申請減免試驗， 應提供充分的

7、理由。3. 2 對于創(chuàng)新藥，為了加快進入臨床階段，考慮到生物制品的特殊性，在 藥學基本符合要求和提供的藥理毒理研究資料基本滿足 I 期臨床研究的技術要 求的前提下， 可參考國際上通用的有關規(guī)定， 分階段提供所需要的藥理毒理資料 （如生物制品作用機理和有關安全性方面的研究 , 具體要求可參考相關的指導 原則）。對于后續(xù)的研究資料，可在臨床期間完成后或申報生產(chǎn)時上報。另外還 應根據(jù)臨床研究中發(fā)現(xiàn)的問題， 在必要時增加動物方面的研究， 以滿足臨床研究 的需要。3. 3 由于生物制品的特點，許多生物制品具有較強的種屬特異性和免疫原 性等生物學特性，因此，在進行生物學試驗時，應考慮選擇相關的動物種屬（指

8、受試物在此類動物體內(nèi)能通過表達的受體或抗原表位產(chǎn)生藥理活性等）進行體 內(nèi)、體外試驗；如果只能確定一種相關動物用于試驗，應說明；如果確無可供選 擇的相關動物種屬， 應考慮使用表達人源受體的相關轉(zhuǎn)基因動物或使用同系蛋白34 若為人體內(nèi)存在的固有物質(zhì)， 而且使用劑量不超過生理允許劑量范圍， 且未進行特殊工藝的處理和未使用特殊溶劑的生物制品，可免報項目15-19 。35 未經(jīng)修飾的人源性血液制品， 可免報安全性研究資料 （不包括復方制 品）。36 12 號資料： 已證明在其他器官和組織中分布水平很低的局部用生物 制品、高度特異性靶受體的生物技術產(chǎn)品，可以減免該項試驗。37 14 號資料： 對于創(chuàng)新藥，

9、應選擇兩種相關種屬動物 （一般為嚙齒 類和非嚙齒類各一種）進行重復劑量給藥的毒 性試驗，否則應說明理由。對于 創(chuàng)新的生物制品，建議在重復劑量給藥毒性試驗中進行生物制品毒代動力學研 究，此研究有助于對出現(xiàn)的毒性反應和靶器官的確定提供參考。對于已有相關同類品種的某些試驗基礎資料的生物制品 ，在有充分理由的前提 下，可考慮選用一種相關動物進行 。38 15 號資料：對于多數(shù)生物組織中提取的或發(fā)酵提取的多組分生物制品， 進行該試驗的難度較大， 如果主要活性成分不清楚或方法學有較大的難度， 在提 供充分的試驗和文獻依據(jù)的前提下，可申請免做。對于創(chuàng)新的生物制品，此部分內(nèi)容還應包括生物制品的相互作用研究。對

10、于復方制劑 （包括新的聯(lián)合用藥方案） ，如果毒性研究顯示復方的毒性不 增加、毒性靶器官也未改變，則可免做該項試驗；如果所得結果相反，則應考慮 進行該項試驗。39 16 號資料：常規(guī)使用的遺傳毒性研究的方法不適用于生物技術制品， 通常可以免做， 但是如果對產(chǎn)品有某些擔心 （例如結合蛋白中存在化學修飾物） ， 應考慮用相關的或新建的方法進行研究。310 17 號資料：可根據(jù)生物制品的情況、臨床適應證和預期使用的病人 群體，決定是否進行該試驗。311 18 號資料：常規(guī)使用的致癌研究的方法一般不適用于生物技術制品， 然而，有些生物制品如生長因子、免疫抑制劑等，應根據(jù)臨床用藥時間、病人群 體和生物活性

11、， 對其潛在的致癌 / 瘤性或促癌 /瘤性進行評價。 如生物制品具有加強或誘導轉(zhuǎn)化細胞增生和克隆擴增潛力，可能具有致癌 / 瘤性，可用相關的惡性 或正常細胞、動物模型進行研究。312 19 號資料：免疫毒性研究主要考察擬用于刺激或抑制免疫系統(tǒng)的某 些生物技術制品，因其可能影響細胞介導的免疫或改變靶細胞表面抗原的表達 （可能導致自身免疫） ；評價生物制品潛在的免疫原性， 該項試驗在滿足試驗要 求的情況下，通?？山Y合于重復劑量給藥毒性試驗中進行。鑒于對蛋白質(zhì)類生物制品進行的豚鼠過敏試驗呈陽性的結果一般不能預測人體 的反應，因此， 對這類生物制品一般不必進行該試驗。 對于某些非蛋白質(zhì)類的生 物制品，

12、應考慮進行過敏試驗。313 20 號資料：局部耐受性研究主要針對腸道以外的局部或全身給藥的 生物制品。 除了應報送其它相關的試驗資料外， 還應根據(jù)情況提供單劑量和多劑 量給藥后的局部耐受性試驗和其它相關資料。 該試驗一般指給藥局部 （皮膚、 粘 膜、血管、肌肉、皮下等）的刺激性試驗（對某些生物制品可能還應進行局部光 毒性試驗） 等。通常在滿足試驗要求的情況下， 該項試驗可結合于重復劑量給藥 毒性的試驗中進行。對于某些局部給藥的生物制品，必要時應結合進行局部吸收試驗對于注射劑還應提供體外溶血性試驗。314 21 號資料：復方制劑的比較，應包括藥理毒理研究的比較。如果毒 性的研究是為了考察組方后的

13、毒性降低或考慮要免做藥代動力學試驗， 建議重復 劑量給藥的毒性試驗應與處方中的各單藥進行同批比較試驗。315 22 號資料：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的（如鎮(zhèn)痛的、抑制的、興奮的和 人體對其結構具有依賴傾向的）生物制品，須進行該項試驗。4. 國內(nèi)外尚未上市的新藥，國外機構在我國申請注冊者，可以按我國有關 要求在國外完成的研究資料，并按我國的研究資料項目要求歸類整理申報。5. 所報每項試驗資料封面應寫明試驗項目、名稱、試驗負責人（簽字）， 試驗單位（蓋章）并注明各項研究工作的試驗者、試驗起止日期、原始資料的保 存地點和聯(lián)系人姓名、電話，研究機構登記備案代碼等。第二部分預防用生物制品一、注冊分類1、未在國

14、內(nèi)外上市銷售的疫苗。2、DNA疫苗。3、已上市銷售疫苗變更新的佐劑。4、由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。5、采用未經(jīng)國內(nèi)批準的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）6、已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。7、采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯(lián)合疫苗。&與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。9、更換其他已批準表達體系或者已批準細胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗。10、改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。11、改變給藥途徑的疫苗。12、改變國內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。13、改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。14、擴大使

15、用人群（增加年齡組）的疫苗。15、已有國家藥品標準的疫苗。、申報資料項目1 、綜述資料。（1）新制品名稱；（2）證明性文件；（3）選題目的和依據(jù)；（4）藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻;（5）包裝、標簽設計樣稿。2 、研究結果總結及評價資料3、生產(chǎn)用菌（毒）種研究資料。（1）來源和特性：生產(chǎn)用菌（毒）種的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者 證明文件、歷史（包括分離、鑒定和減毒等），特性和型別、對細胞基質(zhì)的適應 性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）等研究；（2）種子批：生產(chǎn)用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工作種子批建 庫的有關資料，包括各種子批的代次、制備、保存，生產(chǎn)用工作菌、毒

16、種種子批 的檢定報告， 檢定項目包括外源因子檢測、 鑒別試驗、特性和型別、感染性滴度、 抗原性、免疫原性等；（3）傳代穩(wěn)定性：確定限定代次的研究資料，檢定項目參見種子批的檢定 項目；（4）中國藥品生物制品檢定所對生產(chǎn)用工作種子批的檢定報告。4、生產(chǎn)用細胞基質(zhì)研究資料。（1）來源和特性：生產(chǎn)用細胞基質(zhì)的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證 明文件、歷史（包括建立細胞系、鑒定和傳代等），生物學特性、核型分析、外 源因子檢查及致腫瘤試驗等研究；（2）細胞庫：生產(chǎn)用細胞基質(zhì)原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫建庫 的有關資料，包括各細胞庫的代次、制備、保存，對細胞庫進行全面檢定，檢定 項目包括生物學特性、核

17、型分析及外源因子檢查等；（3）傳代穩(wěn)定性：確定使用的限定代次，檢定項目參見細胞庫的檢定項目， 并增加致腫瘤試驗；（4）中國藥品生物制品檢定所對生產(chǎn)用細胞基質(zhì)工作細胞庫的檢定報告；（5）培養(yǎng)液及添加成份的來源、質(zhì)量標準等。涉及牛源性物質(zhì)的，需按國 家藥品監(jiān)督管理局的有關規(guī)定提供相應的資料。5 、生產(chǎn)工藝研究資料。（1）疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究：優(yōu)化生產(chǎn)工藝的主要技術參數(shù)，包括細菌 （或者病毒）的接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質(zhì)的提取和純化、對人體有潛在毒性物質(zhì)的去除、結合疫苗中抗原與載體的結 合工藝、聯(lián)合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究資料等，提供投料量、 各中間

18、體以及終產(chǎn)品的收獲量與質(zhì)量等相關的研究資料；（2）制劑的處方和工藝，并提供確定依據(jù)；輔料的來源及質(zhì)量標準。6、產(chǎn)品質(zhì)量研究資料。（1）產(chǎn)品的質(zhì)量標準和檢定結果，包括聯(lián)合疫苗、結合疫苗中各單組份的 質(zhì)量標準和檢定結果；（2）檢定方法的研究以及驗證資料；（3）產(chǎn)品抗原性、免疫原性和動物試驗保護性的分析資料；（4）生產(chǎn)過程中加入對人有潛在毒性的物質(zhì)，應提供生產(chǎn)工藝去除效果的 驗證資料，制定產(chǎn)品中的限量標準并提供依據(jù)；（5）動物過敏試驗研究資料；（6）與同類制品比較研究資料；（7）抗原組份、含量、分子量、純度的測定，特異性鑒別，以及非有效成 份含量（或者殘留量）等的檢測等；（8）制品的動物安全性評價資

19、料；（9）采用DNA重組技術生產(chǎn)的疫苗，應參照治療用生物制品要求。7、制造及檢定規(guī)程草案，附起草說明和相關文獻。8、臨床研究申請用樣品的制造檢定記錄。9、初步穩(wěn)定性試驗資料。10、生產(chǎn)、研究和檢定用實驗動物合格證明。11、臨床研究計劃及研究方案。12、臨床前研究工作總結。13、國內(nèi)外相關的臨床研究綜述資料。14、臨床研究總結報告，包括知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。15、臨床研究期間進行的有關改進工藝、完善質(zhì)量標準等方面的工作總結及試驗研究資料16、確定疫苗保存條件和有效期的穩(wěn)定性研究資料。17、對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及其修改依據(jù)。18、連續(xù) 3 批試產(chǎn)品的制造及檢定記錄。三、申報

20、資料項目的說明1、申請臨床研究報送資料項目111;完成臨床研究后報送資料項目1、2和1218;申請新藥證書報送資料項目1、2和1217。2、綜述資料：（1 ）新制品名稱：包括通用名、英文名、漢語拼音、命名依據(jù)等。新制定的名稱，應說明依據(jù);（2）證明性文件包括： 申請人合法登記證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書復印件; 申請的生物制品或者使用的處方、 工藝等專利情況及其權屬狀態(tài)的說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書; 申請新生物制品生產(chǎn)時應當提供藥物臨床研究批件復印件； 直接接觸制品的包裝材料和容器的藥品包裝材料和容器注冊證或者進口包裝材料和容器注冊證復印件;（3）立題目

21、的與依據(jù)：包括國內(nèi)外有關該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關文獻資料或者生產(chǎn)、 接種使用情況的綜述; 對該品種的創(chuàng)新性、 可行性等的分析資料;（4）藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻，包括：按照有關規(guī)定起草的 藥品說明書樣稿、 說明書各項內(nèi)容的起草說明， 相關文獻或者原發(fā)廠最新版的說明書原文及譯文。3、關于資料項目11、12臨床研究計劃和臨床研究方案內(nèi)容，參照相應的技術指導原則。4、細菌疫苗一般可免報資料項目4。5、資料項目6（ 6）包括：（1）與原疫苗的比較研究；（2）與已上市銷售疫苗的比較研究；（3）聯(lián)合疫苗與各單獨疫苗的比較研究。6、 組份疫苗、無細胞疫苗、裂解疫苗等應提供資料項目 6（ 7）

22、的資料。7、資料項目6（ 8）的說明：（1）對類毒素疫苗或者類毒素作為 載體的疫苗應提供毒性逆轉(zhuǎn)試驗研究資料；（2）根據(jù)疫苗的使用人群、疫苗特點、免疫劑量、免疫程序等，提供有關的毒性試驗研究資料。四、申報資料項目表項 目1234567891011121314151+2+3+一一+±一一一一一+4+一一+±一一一一一+5 (1)+一一一一+5 (2)+一一+6+7+8+9+10+11+12+13+1+14+15+16+17+±18+注冊分類及資料項目要求資 料注： 1、 + 指必須報送的資料；2 、 - 指可以免報的資料；3 、± 根據(jù)申報品種的具體情況要

23、求或不要求，五、關于臨床研究的說明1 、臨床試驗的病例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)的要求。2 、臨床試驗的最低病例數(shù)要求：1期：2030例，U期：300例，川期：500 例。3 、注冊分類 19 和 14 的疫苗按新藥要求進行臨床試驗。4、注冊分類 10 的疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后的安全性和有效性未發(fā)生變化的研究資料，可免做臨床試驗。5 、注冊分類 11 的疫苗， 一般應按新藥要求進行臨床試驗， 但由注射途徑給藥改為非注射途徑的疫苗可免做I期臨床試驗。6注冊分類12和15的疫苗，一般僅需進行川期臨床試驗。7、注冊分類13中改變免疫程序的疫苗，可免做I期臨床試驗。六、進口預防用生物制品申報資料和要求（一）申報資料項目要求申報資料按照 注冊申報資料項目 要求報送。 申請未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗，按照注冊分類 1 的規(guī)定報送資料； 其它種類的疫苗均按照注冊分類 6的規(guī)定報送資料。（二）資料項目1.證明性文件的要求和說明1 、資料項目 1. 證明性文件包括以下資料：（1）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構