非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的研究進(jìn)展與應(yīng)用評價(jià)

1、10Cogne AL , Queiroz EF , Wolfender JL ,et al 1On 2line identifica 2 tion of unstable catalpol derivatives from Jamesbrittenia fodina by LC -MS and LC -NMR 1Phytochem Anal ,2003,14(2 :67 73111Cogne AL , Queiroz EF , Wolfender JL ,et al 1On 2line identifica 2 tion of unstable iridoids from J amesbrit

2、tenia fodina by HPLC -MS and HPLC -NMR 1Phytochem Anal , 2005, 16(6 :429 439112Wolfender JL , Queiroz EF , Hostett mann K 1Phytochemistry in t he microgram domain -a L C -NMR perspective 1Magn ResonChem ,2005,43(9 :697709113Tseng L H ,Braumann U , G odejohann M ,et al 1Structure identi 2 fication of

3、 aporphine alkaloids by on 2line coupling of HPL C -NMR wit h loop storage 1J Chin Chem Soc ,2000,47(6 :1231 1236114ClarksonC ,St rk D , Hansen SH ,et al 1Hyphenation of solid -phase extraction with liquid chromatography and nuclear magnetic reso 2 nance :applicationof HPLC -DAD -SPE -NMR to identif

4、ication of constituents of K anahia laniflora 1Anal Chem ,2005,77(11 :3547 35531非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的研究進(jìn)展與應(yīng)用評價(jià)劉學(xué)文(山東工商學(xué)院醫(yī)院 , 山東 煙臺 264005摘要 :非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物是一類臨床常用藥物 , 。關(guān)鍵詞 :非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥 環(huán)氧合酶 研究進(jìn)展中圖分類號 :R971+11 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 :A-(-0614-02R esearch of non 2steroidal anti 2inflammatory drugsL IU Xue 2wen(Shandong Institute of Bu

5、siness and Technology Hospital , Yantai 264005ABSTRACT :Non 2steroidal anti 2inflammatory drugs are a class of commonly used clinical drugs , this article describes the progress of their research , and application prospect 1KE Y WOR DS :Non 2steroidal anti 2inflammatory drugs ;COX;research progress

6、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥 (NSA ID 是一類具有解熱 、 鎮(zhèn)痛 、 抗炎作用而非類固醇結(jié)構(gòu)的藥物 , 因化學(xué)結(jié)構(gòu)中缺乏激素具 有的甾環(huán)故而得名 。 臨床主要用于治療風(fēng)濕性疾病 , 如早期 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 、 老年性關(guān)節(jié)炎及早期強(qiáng)直性脊柱炎等 。此類 藥物臨床應(yīng)用已超過一百年 , 目前已有百余個(gè)品種上市 , 成 為全球最暢銷的藥物 。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì) , 全世界每 天 約 有 3000萬人服用 NSA ID 來緩解疼痛 , 在中國約占門診總?cè)藬?shù) 1/51/4的病人應(yīng)用它來減輕各種原因引起的急慢性疼 痛 1。 隨著醫(yī)藥學(xué)家不斷對 NSA ID 化學(xué)結(jié)構(gòu)加以修飾 , 新 品種陸續(xù)上市 , 昔布類進(jìn)展尤為突出

7、 , 在關(guān)節(jié)痛 、 術(shù)后痛 、 經(jīng) 期痛 、 腫瘤和神經(jīng)退行性疾病上展現(xiàn)了良好的治療前景 。 但 最近的一系列臨床撤藥事件使我們認(rèn)識到 , 長期大量應(yīng)用 NSA ID 誘發(fā)心血管疾病的可能性與危害性 。 這就要求臨床 醫(yī)師和藥師們在實(shí)際用藥時(shí) , 應(yīng)針對患者的具體情況權(quán)衡利 弊 、 進(jìn)行取舍 。 本文就 NSA ID 的發(fā)展簡史 、 藥理作用 、 藥理 分類 、 不良反應(yīng)綜述如下 。1 發(fā)展簡史 21898年 , 由德國拜爾藥廠首先合成的阿司匹林是最早 用于風(fēng)濕熱及關(guān)節(jié)炎的治療藥物 。由于其在大劑量時(shí)才能 發(fā)揮消炎止痛作用并伴隨明顯的胃腸道副作用 , 逐漸被新上 市的 NSA ID 所取代 。

8、1952年 , 保泰松 (苯丁唑酮 問世 , 為第一個(gè)被命名的非 甾體抗炎藥 。 因其強(qiáng)大的抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)而廣泛用于風(fēng)濕病 的治療長達(dá) 30多年 。 至 20世紀(jì) 80年代 , 因相關(guān)的不良反 應(yīng) , 如粒細(xì)胞和血小板減少 , 甚至再生障礙性貧血等不斷出 現(xiàn)而逐漸被限制使用或禁用 。1963年 , 吲哚乙酸類 NSA ID 的代表藥物消炎痛 (吲哚 美辛 上市 , 雖然其抗炎 、 鎮(zhèn)痛和解熱作用較強(qiáng) , 但因胃腸道 、 肝臟和腎臟等毒副作用仍然很嚴(yán)重而逐漸少用 。1969年 , 布洛芬 (異丁苯丙酸 上市 , 隨之丙酸類 NSA ID 的萘普生 (甲氧萘丙酸 ; 苯乙酸類 NSA ID 的雙氯滅

9、痛 (雙氯 芬酸 ; 昔康類 NSA ID 的炎痛喜康 (吡羅昔康 等相繼面世 。 它們既能保持良好的療效 , 又能明顯降低藥物不良反應(yīng)的發(fā) 生率和嚴(yán)重程度 , 受到醫(yī)患雙方的偏愛 。20世紀(jì) 80年代 , 新型烯醇酸類 NSA ID , 如美洛昔康 ; 磺 酰苯胺類 NSAID , 如尼美舒利 ; 萘基烷酮類 , 如萘丁美酮先 后上市 , 在維持原有 NSA ID 療效的基礎(chǔ)上 , 這些藥物的副作 用又有所下降 。20世紀(jì) 90年代由于環(huán)氧合酶 -1(COX 1 和環(huán)氧合酶 -2(COX 2 的發(fā)現(xiàn)及其生理作用的揭示 , 先后研制出 COX 2 4 1 6特異性抑制劑即昔布類 NSA ID

10、, 已經(jīng)上市的藥物包括塞來 昔布 (Celecoxib , 西樂葆 、 羅非昔布 (Rofecoxib , Vioxx , 萬 絡(luò) 、 瓦德昔布 (Valdecoxib , 戊地昔布 、 帕瑞昔布 (Parecox 2 ib 、 依妥昔布 (Etoricoxib 等 。 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA 和 骨關(guān)節(jié)炎 (OA 、 各種原因引起的疼痛 、 腫瘤以及神經(jīng)退行性 疾病有很好的療效 。21世紀(jì)初 , 新型的 NSAID 替尼達(dá)普 (Tenidap 上市 , 它 是脂氧合酶 (5-LOX 環(huán)氧合酶 (COX 雙效抑制劑 。 理論依 據(jù)是 , 花生四烯酸經(jīng)歷 COX 和 5-LOX 兩種酶的代謝

11、 , 在 NSA ID 阻斷前列腺素合成的同時(shí) ,LOX 催化的代謝產(chǎn)物白 三烯 (Leurotriens ,L TS 之生成將相對增加 , 而 L TS 又是一 類重要的致炎物質(zhì) , 這就要求新型 NSA ID 必須對 COX 和 5 -LOX 產(chǎn)生雙重抑制作用 。 替尼普達(dá)除了用于類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎效果顯著外 , 對銀屑病也有效 , 不良反應(yīng)僅為輕微的胃 腸不適 。達(dá)布飛龍 (Darbufelone 、 利克飛龍 (Licofelone 正 在研發(fā)試驗(yàn)中 3。2 藥理作用 3研究認(rèn)為 ,NSAID 主要是通過抑制花生四烯酸生成途徑的 關(guān)鍵因子 環(huán)氧合酶 (cyclooxygenase ,CO

12、X , 阻斷前列腺素的 合成 , 從而產(chǎn)生解熱、 鎮(zhèn)痛和抗炎作用的。 COX 存在兩種同工 酶 :COX1和 COX 2。 COX 1屬于體內(nèi)正常物質(zhì) ,均有表達(dá) , 激活后促進(jìn)前列腺素的合成 ,腎血流量等功效。 COX 2, ,胞、 , 其 , NSAID 對兩者抑制 :抑制 COX 1可減少胃腸道 及腎臟等部位生理性前列腺素的產(chǎn)生 , 從而表現(xiàn)出各種毒副作 用 ; 抑制 COX 2則可抑制炎癥組織前列腺素的產(chǎn)生 , 從而發(fā)揮抗 炎、 消腫和鎮(zhèn)痛作用。3 藥理分類 4根據(jù)藥物對 COX 、 5-LOX 選擇性的不同 , 以及 1997年 第一屆國際 COX 2研討會達(dá)成的共識 , 可將 NS

13、AID 分類如 下 :(1 COX 1抑制劑 , 如小劑量阿司匹林 ; (2 COX 非特異性 抑制劑 , 如布洛芬 、 萘普生 、 消炎痛 、 大劑量阿司匹林等 ; (3 COX 2傾向性抑制劑 , 也稱選擇性抑制劑 , 是指在治療劑量 時(shí) , 對 COX 2的抑制作用明顯大于 COX 1, 如吡羅昔康 、 美洛 昔康等昔康類 、 尼美舒利和依托度酸 (Etodolac 等 ; (4 COX 2特異性抑制劑 , 是指即使在最大治療量也不抑制 COX 1, 如 塞來昔布 、 羅非昔布 、 瓦德昔布 、 帕瑞昔布 、 依妥昔布等 ; (5 COX 和 5-LOX 雙效抑制劑 , 如替尼普達(dá)等 。

14、 4 不良反應(yīng)雖然 NSAID 治療效果令人滿意 , 但是長期大量應(yīng)用所 產(chǎn)生的不良反應(yīng)也引起廣泛關(guān)注 。 (1 胃腸道癥狀 :NSA ID 本身對胃腸道就有直接刺激作用 , 加上影響了前列腺素的合 成 , 粘膜保護(hù)機(jī)制受到破壞 , 故很容易出現(xiàn)胃腸粘膜糜爛 、 潰 瘍 , 乃至出血 。 (發(fā)生率高達(dá) 30%60% ; (2 肝腎毒性 : NSA ID 可以使轉(zhuǎn)氨酶增高 。老年及腎功能減退是 NSA ID 引起腎臟副作用的危險(xiǎn)因素 。該類藥物可抑制腎內(nèi)具有擴(kuò) 血管作用的前列腺素 , 使腎內(nèi)血流減少 , 引起水潴留和水腫 。 部分病人用藥后可引起血清肌酐增高 ; (3 血液系統(tǒng)癥狀 :由 于促進(jìn)

15、血小板聚集的血栓素生成受到抑制 , 因此應(yīng)用這類藥 物后 , 可有出血傾向 ; (4 心血管系統(tǒng) :臨床多次報(bào)道可引起 心臟病發(fā)作 , 使中風(fēng)危險(xiǎn)性升高 。 其他 :還可引起皮疹及 哮喘發(fā)作 。 NSAID 的致死率為 012%014%。 已上市藥物 在 20多年內(nèi)就有 5個(gè)被撤出市場 :1982年上市 4個(gè)月的苯 惡洛 芬 (Benoxaprofen 、 1983年 市 29個(gè) 月 的 佐 滅 酸 (Z omepirac 、 1987年 上 市 16個(gè) 舒 洛 芬 (Suprofen 、 1998年上市 2004年 9月 30日美國默 ( 。 美國聯(lián)邦食品 ( 12月 17日發(fā)表聲明要求暫停

16、 的臨床試驗(yàn) ,2004年 12月 21日和 23又分別發(fā)表了慎重使用萘普生和選擇性抑制劑的 聲明 , 原因是這些藥物 可 能誘 發(fā) 心 血 管 疾 病 4。即使 在 2005年 2月 ,FDA 的專家委員會以 31 1和 17 15通過決 議認(rèn)為塞來昔布和羅非昔布可以重返市場 , 從中也可以看出 專家們對 NSAID 不良反應(yīng)的警惕性 。綜上所述 ,NSA ID 歷史悠久 , 品種繁多 , 臨床應(yīng)用廣泛 , 治療效果明顯 。 但我們也應(yīng)科學(xué)謹(jǐn)慎地看待此類藥物的不 良反應(yīng) , 臨床應(yīng)用宜個(gè)體化給藥 , 不宜長期大量使用 , 有條件 的可進(jìn)行肝腎等功能監(jiān)測 , 避免各種不良反應(yīng)的發(fā)生 。 隨著 研究的不斷深入 , 我們有理由相信 NSA ID 的前景依然光明 。 參考文獻(xiàn)1劉紅 , 李國珍 , 葛麗泉 1非甾體類抗炎藥的作用機(jī)制及進(jìn)展 1實(shí) 用醫(yī)技雜志 ,2003,10(4 :40140212張鳳山 , 聶英坤 1非甾體抗炎藥 1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) ,2002,36 (4 :34234413宣云遐 , 王明偉 1非甾體抗炎藥物的研究應(yīng)用現(xiàn)狀 , 生命科學(xué) , 2005,17(1 :101414孫彬 , 朱珠 1非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的過去 、 現(xiàn)在和未來 1中國醫(yī)藥 導(dǎo)刊 ,2005,7(1 :53541 簡訊 山東省藥品