FDA關(guān)于開發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策簡(jiǎn)介

1、FDA關(guān)于開發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策簡(jiǎn)介1. 引言與背景立體異構(gòu)體是原子組成及鍵接相同而原子在三維空間排列上不同一些分子。因此，成對(duì)的立體異構(gòu)體即是那些具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心（手性的）且對(duì)映結(jié)構(gòu)體（單個(gè)對(duì)映體）互成鏡像的化合物。它們一般具有相同的物理（除旋光性外）和化學(xué)（手性環(huán)境下除外）特性。本文著重討論法有關(guān)單個(gè)對(duì)映體及外消旋物的研究及藥物開發(fā)問題。對(duì)這種立體異構(gòu)體的鑒別、 定性、 分離及測(cè)定一般需要專門的手性技術(shù)來進(jìn)行。它們通常采用生物技術(shù)能容易區(qū)分開來，然而，它們具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性（如：吸收，分布，生物轉(zhuǎn)化及排泄）及不同的藥理或毒理作用。當(dāng)立體異構(gòu)體在生物學(xué)上可區(qū)分時(shí)，它們似乎為不

2、同的藥物，然而，過去往往把它們做成外銷旋物（如：兩者按50：50的比例組成外消旋物）。對(duì)單個(gè)對(duì)映體的特性一般研究得不是很深入。是否能分離對(duì)映體很大程度上是個(gè)學(xué)術(shù)問題，因?yàn)楣I(yè)上分離外消旋體較為困難。 既然技術(shù)的發(fā)展（大規(guī)模的手性分離程序及不對(duì)稱合成方法）已經(jīng)可容許在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)出許多單個(gè)對(duì)映體，那么，適當(dāng)?shù)乜紤]一下FDA對(duì)立體異構(gòu)體混合物的方針是合適的。開發(fā)外消旋體生產(chǎn)過程要考慮的問題包括合成及雜質(zhì)控制 ， 適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)及毒理學(xué)評(píng)估，合適的新陳代謝及分布屬性，以及適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)估?！傲Ⅲw異構(gòu)體”此術(shù)語應(yīng)當(dāng)解釋為所有異構(gòu)體僅原子在空間的方向不同。立體異構(gòu)體不僅包括互成鏡像的對(duì)映異構(gòu)體，還包括幾何

3、異構(gòu)體（順式/反式）和非對(duì)映的異構(gòu)體（若藥物含有一個(gè)以上的手性中心其異構(gòu)體相互之間不成鏡像的異構(gòu)體）。非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體在大多數(shù)情況下,化學(xué)性質(zhì)和藥理上都存在較大差異（除非它們?cè)隗w內(nèi)可以相互轉(zhuǎn)化）,一般無需手性技術(shù)便可容易地分離。在個(gè)別例外情況即非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體在體內(nèi)可發(fā)生相互轉(zhuǎn)化時(shí)，因此，它們就要分別處理和開發(fā)。一般沒理由去考慮開發(fā)非對(duì)映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體混合物，除非它們之間偶然顯示出固定劑量的組合（參見21 CFR 300.50）。即使在上述情況下，兩個(gè)異構(gòu)體之間的最佳比是否是在未受指導(dǎo)或未修正的情況下形成的比例應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格被檢測(cè)?？傊瑤缀萎悩?gòu)體已經(jīng)可被發(fā)展成單個(gè)異構(gòu)體。至于非

4、對(duì)映異構(gòu)體的實(shí)踐一直是多樣的。這些類別的異構(gòu)體本文并未涉及。對(duì)映異構(gòu)體特性檢查情況揭示出對(duì)映異構(gòu)體具有預(yù)期的相似的行為：l 多巴酚丁胺的對(duì)映異構(gòu)體都是較強(qiáng)的強(qiáng)心劑；l 布洛芬的對(duì)映異構(gòu)體都是抗炎藥；l 布比卡因的對(duì)映體都可產(chǎn)生局部的麻醉作用；l 奎諾酮和-內(nèi)酰胺類抗生素的對(duì)映體都是抗菌藥，且往往一對(duì)對(duì)應(yīng)體的藥理作用一個(gè)為活性，另一個(gè)卻為非活性（1-普萘洛爾是-受體阻滯劑，d-普萘洛爾卻不是）；l 有些對(duì)映體的行為活動(dòng)完全不同 （d-索他洛爾是一種3型的抗心律失常藥而l-索他洛爾卻是-受體阻滯劑）或在特定的性質(zhì)下具有不同的濃度-效應(yīng)關(guān)系。雖然無活性的對(duì)映體也許被認(rèn)為是微不足道的，有例子表明產(chǎn)生毒

5、性的成員并不一定是有活性的異構(gòu)體（粒細(xì)胞減少與左旋多巴的d-異構(gòu)體有關(guān)；當(dāng)從d,l-肉毒堿中除去d-型異構(gòu)體后，重癥肌無力的癥狀消失），而且有例子表明一個(gè)對(duì)映體可影響另一個(gè)對(duì)映體的分布。此外，許多的事例表明對(duì)映體具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)行為。藥代動(dòng)力學(xué)上的差異或許并未引起治療問題，設(shè)想異構(gòu)體對(duì)動(dòng)物和人體的藥代學(xué)特性是有差別的，這就使得非-手性的血漿水平測(cè)試很難解釋一些非-臨床的數(shù)據(jù)。當(dāng)一些對(duì)映體對(duì)已經(jīng)在治療上值得注意且有益的（如d，l-索他洛爾, d,l-多巴酚丁胺）, 就沒有理由希望其組成與外消旋體一樣，正好為11（因劑量效應(yīng)曲線通常并不是都與期望的符合）。盡管一些外消旋體存在鑒別問題，但通常開

6、發(fā)的一些外消旋體很少造成不利的結(jié)果。雖然現(xiàn)在制備純凈的外消旋體在技術(shù)上是可行的，外消旋體的開發(fā)或許還應(yīng)當(dāng)繼續(xù)。然而，當(dāng)前的可用信息提示我們?cè)诋a(chǎn)品開發(fā)中應(yīng)該考慮下述問題：1. 對(duì)產(chǎn)品的定性，含量，質(zhì)量 及純度， 應(yīng)該使用合適的生產(chǎn)及控制程序來確保產(chǎn)品的立體異構(gòu)體各組分的鑒別，含量，質(zhì)量 及純度。生產(chǎn)者應(yīng)提供這些標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試方法。2. 如果對(duì)映體的分布不同，當(dāng)未使用手性分析方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估就會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)的結(jié)果。因此，應(yīng)該早點(diǎn)對(duì)單個(gè)對(duì)映體采用手性方法進(jìn)行定量。若對(duì)映體的動(dòng)力學(xué)行為在目標(biāo)群體中存在差異，則隨后或許應(yīng)該采用手性分析法或?qū)ζ渲幸粚?duì)映體進(jìn)行檢測(cè)。2. 政策概要 對(duì)含有手性中心藥品的立體異構(gòu)

7、體的組分，對(duì)原料中定量的異構(gòu)體組分以及用于藥理，毒理及臨床研究的異構(gòu)體組分都應(yīng)當(dāng)有所了解。成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)先考慮是否存在異構(gòu)體，從而確保產(chǎn)品的鑒別，含量，質(zhì)量及純度。為了對(duì)單個(gè)對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物的藥代學(xué)進(jìn)行評(píng)估，制造商應(yīng)該在早期的藥品開發(fā)中對(duì)體內(nèi)的單個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行定量分析。這樣就能評(píng)定單個(gè)對(duì)映體是否存在相互轉(zhuǎn)化的可能以及對(duì)其在體內(nèi)的吸收，分布，生物轉(zhuǎn)化及排泄的大致情況也有所了解。當(dāng)藥品為一外消旋體且對(duì)映體的藥代學(xué)行為不同時(shí)，制造商應(yīng)當(dāng)對(duì)對(duì)映體進(jìn)行單個(gè)控制以測(cè)定諸如劑量線性，新陳代謝或排泄功能變化結(jié)果以及藥物-藥物之間相互作用的情況。若兩個(gè)異構(gòu)體的藥代學(xué)特點(diǎn)相同或?qū)τ丑w按確定比存在于目標(biāo)人群的

8、血漿水平中，那么對(duì)異構(gòu)體中一個(gè)進(jìn)行手性分析或檢測(cè)可滿足后續(xù)的評(píng)價(jià)。對(duì)體內(nèi)單個(gè)對(duì)映體的測(cè)定有助于分析毒理學(xué)的結(jié)果 ，但若此項(xiàng)測(cè)定不能進(jìn)行，則在某些情況下需要制定此對(duì)映體在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。如無特殊情況，則應(yīng)比較異構(gòu)體在體外、動(dòng)物和/或人體中的主要藥效。消旋體的相對(duì)良性的毒理學(xué)研究結(jié)果通常將支持其進(jìn)一步的開發(fā)，而不需分開評(píng)價(jià)單一的對(duì)映異構(gòu)體的毒性。然而如果發(fā)現(xiàn)藥物的藥效作用自然延伸之外的毒性，尤其是該毒性不常見或接近動(dòng)物的藥效劑量或人的預(yù)定用量，則應(yīng)在發(fā)現(xiàn)該毒性的研究中進(jìn)行每一異構(gòu)體的毒性評(píng)價(jià)。FDA鼓勵(lì)對(duì)是否開發(fā)消旋體或單一的對(duì)映異構(gòu)體與出資方進(jìn)行討論，它包括出資方研究得到的或文獻(xiàn)中記載的有關(guān)

9、立體異構(gòu)體的化學(xué)、藥效、毒理或臨床的所有信息，都應(yīng)在新藥的臨床研究申請(qǐng)或生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)提供。3化學(xué)、生產(chǎn)及控制申請(qǐng)的化學(xué)部分應(yīng)包括足夠的信息以保證原料藥及其制劑的鑒別、質(zhì)量、純度及含量正確無誤。另外，關(guān)于手性藥物及其制劑，還應(yīng)考慮到以下幾方面。3.1方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.1.1原料藥對(duì)映體或外消旋體藥物的申請(qǐng)應(yīng)包括立體專屬性的鑒別試驗(yàn)和/或立體選擇性的分析方法?？刂品椒ǖ倪x擇取決于生產(chǎn)方法及穩(wěn)定性。3.1.2制劑含對(duì)映體或外消旋體的制劑，申請(qǐng)中應(yīng)包括立體專屬性的鑒別試驗(yàn)和/或立體選擇性的測(cè)定方法?？刂品椒ǖ倪x擇取決于制劑的組成、生產(chǎn)方法及穩(wěn)定性。3.2穩(wěn)定性對(duì)映體藥物及其制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)使用能評(píng)價(jià)其

10、立體構(gòu)型的完整性的方法。然而，一旦證明該立體構(gòu)型不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化，則不再需要立體選擇性的方法。3.3標(biāo)簽應(yīng)包括特定的名稱及合適的立體化學(xué)標(biāo)記的化學(xué)名。3.4 藥理/毒理3.4.1藥理應(yīng)提供單一的對(duì)映異構(gòu)體的主要藥效及其他重要的藥效性質(zhì)，如強(qiáng)度、專屬性、最大效應(yīng)等。3.4.2藥代動(dòng)力學(xué)概況為了監(jiān)測(cè)在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化及分布，應(yīng)獲得每一個(gè)異構(gòu)體在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)概況，并與隨后在I期臨床中獲得的臨床藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較。3.4.3毒理通常用外消旋體進(jìn)行毒理學(xué)研究就足夠了。如果發(fā)現(xiàn)與預(yù)期的臨床劑量接近的、藥效以外的毒性，則應(yīng)在發(fā)現(xiàn)該毒性的研究中重復(fù)進(jìn)行研究，以確定是否只是其中的一個(gè)異構(gòu)體產(chǎn)生毒性。如果從

11、某一異構(gòu)體的藥效著手開發(fā)，可消除顯著的毒性，那么就按此思路進(jìn)行。代理者很高興就定義為“顯著毒性”所存在的問題進(jìn)行討論。3.5雜質(zhì)限度雜志限度檢查將對(duì)臨床試驗(yàn)的樣品中的每一個(gè)異構(gòu)體的含量進(jìn)行測(cè)定，并設(shè)定所有異構(gòu)體成分、雜質(zhì)和污染物的限度是必要的。臨床試驗(yàn)用樣品中的雜質(zhì)含量不能超過已評(píng)價(jià)過的非臨床毒性研究所用樣品的雜質(zhì)含量。4在消旋體的研究之后開發(fā)單一的立體異構(gòu)體從一個(gè)已進(jìn)行過非臨床研究的混合物的基礎(chǔ)上開發(fā)單一的立體異構(gòu)體，主辦者可利用從外消旋體獲得的藥理/毒理評(píng)價(jià)可應(yīng)用于純的立體異構(gòu)體。正在進(jìn)行的研究通常包括使用單一的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行長(zhǎng)期重復(fù)-劑量的毒性研究（直至3個(gè)月）及在最敏感物種上進(jìn)行的II

12、期研究中生殖毒性部分。這些研究應(yīng)設(shè)立包括消旋體在內(nèi)的陽性對(duì)照組。如果單一異構(gòu)體和外消旋體兩者在毒理方面的情況相同，就不需要進(jìn)一步的研究。如果單一對(duì)映異構(gòu)體的毒性更大，則應(yīng)給予合理解釋，并應(yīng)考慮人體使用的劑量。臨床及生物制藥學(xué)：如果對(duì)映異構(gòu)體在活性及分布上只觀察到少許差別，則可開發(fā)消旋體。在某些情況下，開發(fā)單一的對(duì)映異構(gòu)體更為合適（例如一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體有毒性或不良的藥理作用，而另一個(gè)則沒有）。在臨床劑量下使用消旋體時(shí)出現(xiàn)了不一定由藥物本身的藥效所產(chǎn)生的毒性時(shí)，或出現(xiàn)其他未預(yù)料到的藥效時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步研究單一異構(gòu)體及其活性代謝物的性質(zhì)。出現(xiàn)上述情況可在動(dòng)物身上做實(shí)驗(yàn)，但更有必要進(jìn)行人體試驗(yàn)。需引起重視的是毒性或異常的藥效不一定由異構(gòu)體母體產(chǎn)生，它可能源于某特定-異構(gòu)體的代謝物?？傊?dāng)兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體都有藥理活性，但在藥效、選擇性或最大效應(yīng)方面有顯著差異時(shí)，當(dāng)其中一個(gè)異構(gòu)體藥理為惰性，更應(yīng)從臨床上對(duì)兩者進(jìn)行評(píng)價(jià)，以決定是否只開發(fā)其中的一個(gè)異構(gòu)體。如果幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體均具有想要的不同活性時(shí)，開發(fā)這兩者按一定比例組成的混合物是合理的，但不一定是消旋體。如果研究