恩替卡韋治療慢性乙型重型肝炎臨床觀察

1、646CHINATROPICALMEDICINEVol.9No.4April2009中國熱帶醫(yī)學(xué)2009年第9卷第4期論著恩替卡韋治療慢性乙型重型肝炎臨床觀察林鋒，吳濤，符健，吳彪，邱平，許小珍，蔡篤運(yùn)，賈杰摘要：目的觀察在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，用恩替卡韋治療慢性乙型重型肝炎的療效及安全性。方法37例慢性重型乙型肝炎患者隨機(jī)分成為兩組，治療組20例患者在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋0.5mg/d治療，對照組17例患者僅內(nèi)科綜合治療。在治療前和治療68周后分別檢測兩組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA）和HBVDNA。如患者治療后癥

2、狀消失或緩解，上述檢查結(jié)果恢復(fù)者判斷為有效，反之為無效。結(jié)果治療組20例患者治療有效14例，有效率為70，對照組17例患者治療有效6例，有效率為35.9。兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。治療組患者經(jīng)68周治療后患者血清ALT、TB和HBVDNA較治療前明顯（P<0.05），ALB和PTA較治療前明顯上升（P0.05），均有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組患者經(jīng)68周治療后患者血清ALT、下降（P0.05）；HBVDNA、ALB和PTA較治療前變化均無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。治療組TB較治療前下降，但無統(tǒng)計學(xué)意義患者口服恩替卡韋0.5mg/d治療68周后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。型乙型肝炎安全且有效。結(jié)論在

3、內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，恩替卡韋治療慢性重關(guān)鍵詞：恩替卡韋；慢性重型肝炎中圖分類號：R512.6+2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B文章編號：1009-9727（2009）4-646-02ObservationofefficacyandsafetyofenticavirintreatmentofacuteonchronichepatitisB.LINFeng,WUTao,FUJian,etal.(Dept.ofInfectiousDiseases.HainanProvincialPeople'sHospital.Haikou570311,Hainan,P.R.China)Abstract:Objectiv

4、ehepatitisB.MethodsToevaluatetheclinicalefficacyandsafetyofenticavir(ETV)intreatmentofacuteonchronic37patientswithacuteonchronichepatitisBwererandomlydividedintotreatmentgroupconsistedof20patientsandtreatedwithETVplusintermedicineandcontrolgroupconsistedof17patientsandtreatedonlywithintermedicine.Le

5、velsofofserumALT,totalbilirubin(TB),albumin(ALB),prothrombinactivities(PTA)andHBVDNAinpatientsofbothgroupsweredetectedbeforeandaftertreatment,respectively.Improvingandcuringratesofthepatientesineachgroupweremonitored.ResultsComparedtothecontrolgroup,thelevelsofserumALT,TBandHBVDNAinpatientsoftreatme

6、ntgroupweresignificantlydecreasedaftertreatment,andthelevelofserumALBwassignificantlyincreasedaftertreatment.Theimprovementandcuringratesofpatientesinthetreatmentgroupandcontrolgroupwere70and35.9,respectively.Nosideeffectwasobservedinthepatientsduringtreatment.safeintreatmentofpatientswithacuteonchr

7、onichepatitisB.Keywords:ETV；AcuteonchronichepatitisBConclusionsETViseffectiveand慢性乙型重型肝炎是危害患者生命的嚴(yán)重疾病，病死率高;其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果。HBV被認(rèn)為是乙型重型肝炎的啟動因子，因此近年來重視抗病毒治療在治療慢性乙型重型病毒性肝炎中的作用?，F(xiàn)將我科慢性乙型重型肝炎患者在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，用恩替卡韋治療療效觀察總結(jié)如下。息，補(bǔ)充能量和維生素，維持水電解質(zhì)平衡，靜脈點滴促肝細(xì)胞生長素，補(bǔ)充白蛋白，積極防治并發(fā)癥。（2）20例治療組患者在上述內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，加用恩替卡韋0.

8、5mg，QD;17例對照組患者僅予內(nèi)科綜合治療;療程68周。（3）兩組患者在治療（PTA）前和治療后檢測其血清ALT、TB、ALB、凝血酶原活動度和HBVDNA。11.1材料和方法臨床資料1.32006年01月2008年01月在我科住院37例效判斷參考中華傳染病與寄生蟲病學(xué)會人工肝學(xué)組人工肝支持系統(tǒng)的適應(yīng)癥、禁忌癥和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)2，具體療效（1）有效：出院患者癥狀消失或緩解，ALT5倍正常判斷如下：值，TB5倍正常值，ALB>30g/L，PTA>60%，無并發(fā)癥。（2）無效：肝功能衰竭，病情進(jìn)行性加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，放棄治療或死亡。慢性乙型重型肝炎患者，其中男33例，女4例，年齡

9、1877歲，平均38.2歲。診斷符合2000年中華醫(yī)學(xué)會西安會議病毒性肝炎防治方案慢性重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)1。治療組20例，其中早期8例，中期9例，晚期3例；對照組17例，其中早5例，中期7例，晚期5例。1.4（1）37例病人均給予內(nèi)科綜合治療：臥床休驗。統(tǒng)計方法組間數(shù)值比較用t檢驗，有效率比較用2檢1.2治療方法*作者單位：海南省人民醫(yī)院感染科，海南?？?70311中國熱帶醫(yī)學(xué)2009年第9卷第4期CHINATROPICALMEDICINEVol.9No.4April200964722.1結(jié)果兩組患者治療前和治療后ALT，TB和ALB值變化情況較治療前顯著上升（P<0.05）。對照組17例

10、慢性乙型重型肝炎患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療后ALT和TB亦有下降，但下降無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），ALB和PTA較治療前無顯著上升（P>0.05）。結(jié)果見表1。治療組20例慢性乙型重型肝炎患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療和恩替卡韋治療后ALT和TB較治療前明顯下降（P<0.05），ALB和PTA表1兩組患者治療前和治療后ALT，TB和ALB值變化情況（x±s）""""! "" "" "" ""注：治療前與治療后比較*P<0.05，*P>0.052.2兩組

11、患者治療效果治療組20例慢性乙型重型肝炎患者取得較好效果。由于磷甲酸鈉有腎毒性，且部分患者出現(xiàn)嘔吐等不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到限制3。恩替卡韋是一種2-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類似物,具有極強(qiáng)的抗肝炎病毒效力；抑制病毒復(fù)制的平均效率為96%，且對肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA有直接抑制作用治療組20例慢性乙型重型肝炎46經(jīng)內(nèi)科綜合治療和恩替卡韋治療有效例數(shù)14例，有效率70%；對照組17例慢性乙型重型肝炎患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療有效例數(shù)6例，有效率35.9%；兩組治療有效率比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。2.3兩組患者治療前和治療后血清HBVDNA改變HBV。其作用靶點在HBVDNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶，通過抑

12、制該酶，從而抑制前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制HBVDNA負(fù)鏈，進(jìn)而抑制正鏈的合成，以阻斷HBVDNA的裝配和延伸。恩替卡韋口服吸收良好,到達(dá)峰濃（中位數(shù))：0.631h。在服藥后510d達(dá)到穩(wěn)態(tài)分布7,8。試度時間驗表明該藥不僅有較強(qiáng)的抗病毒能力，且長期應(yīng)用耐藥發(fā)生率低。本研究治療組患者內(nèi)科綜合治療和恩替卡韋治療68周后血清ALT、TB下降，ALB升高，治療有效率達(dá)70%，顯著高于（P<0.05），提示恩替卡韋抗乙肝病毒治對照組患者治療有效率療是治療慢性乙型重型肝炎有效方法。治療組患者治療68周后血清HBVDNA水平較治療前明顯下降，而對照組患者治療前后HBVDNA水平改變無顯著性差異，提示

13、抑制HBVDNA是慢性乙型重型肝炎病情好轉(zhuǎn)的重要相關(guān)因素。恩替卡韋通過競爭性抑制HBVDNA聚合酶，使新的HBVDNAlog10值中位數(shù)的變化患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療和恩替卡韋治療68周后，血清HBV（P<0.05）；對照組17例慢性乙型重DNA均值由4.9下降至1.4型肝炎患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療68周后，血清HBVDNA均值由（P>0.05）。結(jié)果見圖1。5.2下降致4.7對照組（n=17）治療組（n=20）圖1兩組患者治療前和治療后血清HBVDNA改變（log10值中位數(shù)）DNA鏈合成終止，從而迅速地抑制HBVDNA復(fù)制，血清HBVDNA快速下降；通過快速抑制HBVDNA復(fù)制，降低血清及

14、肝組織內(nèi)病毒的表達(dá)，從而減少肝細(xì)胞表面的靶抗原如HBcAg的表達(dá)，減輕免疫反應(yīng)對肝細(xì)胞的損害，減少和避免臨近肝細(xì)胞和新生肝細(xì)胞感染病毒，減輕肝組織炎癥和肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。這可能是恩替卡韋治療慢性重型乙型肝炎有效機(jī)制之一。恩替卡韋極低濃度即可抑制HBV的復(fù)制，且起效快，細(xì)胞毒性低，未發(fā)現(xiàn)對主要器官有毒性反應(yīng)，有著十分優(yōu)良的選擇性治療指數(shù)9,10。本研究治療組20例患者在服用恩替卡韋治療過程中，無一例患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，無患者因此而停藥。因此，我們認(rèn)為在慢性乙型重型肝炎患者中應(yīng)用恩替卡韋治療安全有效，隨著療程的延長，其效果可能更為顯著。2.4恩替卡韋治療慢性乙型重型肝

15、炎安全性治療組20例慢性乙型重型肝炎患者在服用恩替卡韋治療過程中，無患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)；無1例患者停藥。3討論慢性乙型重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上肝臟發(fā)生彌漫性肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致患者肝功能嚴(yán)重?fù)p害，最終肝功能衰竭死亡?；疾≌卟∏閲?yán)重，病死率高，是危害病者生命的嚴(yán)重疾病。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全清楚；多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HBV的高復(fù)制及其蛋白抗原在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，誘發(fā)以細(xì)（CTL）和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性T細(xì)胞（TD）為胞毒性T淋巴細(xì)胞主要效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致大片肝細(xì)胞壞死，是其致病的主要途徑之一。因此，抗乙型肝炎病毒藥物治療，降低機(jī)體病毒載量，緩解過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而緩

16、解病情，成為治療乙型重型肝炎的一種方法。近年來，經(jīng)過大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇合適的藥物對乙型重型肝炎患者進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，對提高其生存率有較明顯的作用。我們曾用磷甲酸鈉治療慢性乙型重型肝炎患者，參考文獻(xiàn)：1中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會.病毒性肝炎防治方案J.中華肝臟病雜志，2000，8：324329.2中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組.（下轉(zhuǎn)第662頁）662CHINATROPICALMEDICINEVol.9No.4April2009中國熱帶醫(yī)學(xué)2009年第9卷第4期生產(chǎn)，產(chǎn)生不良妊娠或新生兒的機(jī)會明顯低于未經(jīng)藥物干預(yù)的。預(yù)顯得至關(guān)重要，不能單純的強(qiáng)調(diào)產(chǎn)前保健，更應(yīng)加強(qiáng)孕前保健

17、篩查，加大GH危害的宣傳力度，使廣大育齡婦女能夠充分認(rèn)識，并加強(qiáng)防范，保障自己及胎兒的健康。研究表明，部分GH感染的患者存在無癥狀病毒脫排現(xiàn)象（亞臨床型），這就增加了患者不自覺情況下的傳染風(fēng)險，成為本病的主要傳染源，這值得臨床上應(yīng)特別注意5，6，因此加大配偶及性伴的通知檢測，同時治療，也是降低其傳播的重要手段。目前對孕婦GH控制方面的研究較少，深圳市于2002年率先在全國啟動了預(yù)防與控制梅毒母嬰傳播項目，依托健全的防治網(wǎng)絡(luò)和完善的管理模式，取得了良好的預(yù)防與控制效果7。希望通過本研究再結(jié)合深圳市預(yù)防與控制梅毒母嬰傳播項目的防治網(wǎng)絡(luò)和先進(jìn)的管理經(jīng)驗，在預(yù)防與控制孕產(chǎn)婦GH方面，能探索一條切實可行

18、的防治途徑，為政府決策提供依據(jù)，造福子孫后代。表1孕前藥物干預(yù)與否兩組產(chǎn)生不良妊娠及新生兒情況對比$2%! # !" ! !# #" ! !注：6.09，P<0.05兩組存在顯著性差異。3討論隨著性傳播疾病逐漸由高危人群向普通人群的擴(kuò)散，在孕婦人群也發(fā)現(xiàn)了性病的流行。近年來GH在孕婦中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已高于梅毒的發(fā)病率3，發(fā)生由GH引起不良妊娠及嬰兒也逐年增加，對孕婦及新生兒產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果。因此，開展孕婦GH的預(yù)防與控制已刻不容緩?，F(xiàn)查明皰疹病毒感染除引起局部病變、宮頸炎癥、繼發(fā)感染和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥外，還是宮頸癌的元兇4?；加蠫H的孕婦，病毒可通過胎盤侵犯

19、胎兒，造成胎兒畸形，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或死胎，以及自發(fā)性流產(chǎn)等。分娩時有HSV-型病毒存在于產(chǎn)道，則通過產(chǎn)道傳播可使40%60%的新生兒感染，且癥狀較嚴(yán)重，表現(xiàn)為泛發(fā)性水皰，散發(fā)于全身皮膚、口腔、呼吸道黏膜，甚至侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)而出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、出血，造成過半的患兒死亡。即使治療痊愈，幸存者亦可能有高達(dá)85%的嬰兒有后遺癥4。通過對孕前檢查是否患有GH的婦女進(jìn)行正規(guī)的藥物干預(yù)并取得良好治療效果后再懷孕生產(chǎn)，然后進(jìn)行追蹤隨訪，觀察效果。結(jié)果經(jīng)過治療的A組有效率達(dá)83.41%，經(jīng)過藥物干預(yù)并取得良好治療效果的育齡婦女再懷孕生產(chǎn)的A組，產(chǎn)生不良妊娠或新生兒的機(jī)率明顯低于未經(jīng)藥物干預(yù)的B組（P0.0

20、5）。由于抗病毒治療能否有效降低新生兒GH感染的證據(jù)還不充分，且目前的研究資料亦不能完全肯定孕期應(yīng)用抗病毒藥物絕對安全。因此，在懷孕前及時的發(fā)現(xiàn)并給予有效的藥物干參考文獻(xiàn)：1BlacklawsBA，KrishnaS，WinsonAC.ImmunogenicityoflferpessimplexvirustypelglycoproteinsexpressedinvacciniavirusrecombinantJ.virology，1990，177:727.2衛(wèi)生部衛(wèi)生防治司編.性病防治手冊M.第2版，南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，1999，628.3賴偉紅，韓偉強(qiáng)，王千秋，等.生殖器皰疹合并其它性傳

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22、iol，1997，26（4）：698790.areview7程錦泉，張丹，周華，等，深圳市預(yù)防與控制梅毒母嬰傳播實施策略J.中國公共衛(wèi)生，2004，20（10）：11901191.初探收稿日期：2009-01-13!（上接第647頁）人工肝支持系統(tǒng)的適應(yīng)癥、禁忌癥和療效判斷J.中華肝臟病雜志，2002，10：405409.3邱平，賈杰，陳所賢，等.磷甲酸鈉治療重癥肝炎療效觀察J.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2001，1：124125.4ColonnoRJ，GenovesiEV，MedinaI，etal.Longtermentecavir7LevineS，HernandezD，YamanakaG，etal.E

23、fficaciesofEntecaviragainstLamivudineresistanthepatitisBvirusreplicationandrecombinantpolymerasesinvitroJ.AntimicrobialAgentsand（8）：25252532.Chemotherapy2002，468YanJH，BifanoM，NicholaP，etal.EntecavirpharmacokineticsaftertreatmentresultinsustainedantiviralefficacyandprolongedlifespaninthewoodchuckmodelofchronichepatitisinfectionJ.TheJournalofInfectionsDiseases2001，184:12361245.5WoltersLMM，Hans