直腸癌術(shù)前淋巴化療安全性分析

1、直腸癌術(shù)前淋巴化療安全性分析                作者：孟強(qiáng) 孟榮貴 崔龍 凌光烈 劉冰 【摘要】  目的 研究直腸癌患者術(shù)前淋巴化療應(yīng)用的安全性。方法 觀察淋巴化療后局部和全身癥狀、心肝腎及造血功能變化、術(shù)后吻合口愈合情況以及檢測(cè)淋巴化療前30 min和淋巴化療后48 h血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD（16+56）+。結(jié)果 淋巴化療對(duì)局部和全身癥狀、心肝腎及造血功能、術(shù)后吻合口愈合無(wú)明顯影響；比較淋巴化療前3

2、0 min與淋巴化療后48 h，CD4+/CD8+升高（t=7.145，P0.05），CD3+、CD4+、CD8+、CD（16+56）+無(wú)明顯變化（t=1.782，1.151，1.184，0.955，P0.05）。結(jié)論 淋巴化療具有安全性，短期內(nèi)對(duì)機(jī)體免疫有一定促進(jìn)作用。 【關(guān)鍵詞】  直腸腫瘤； 淋巴化療Clinical safety of preoperative lymphatic chemotherapy in the treatment of rectal cancer    【Abstract】  Objective  T

3、o investigate the clinical safety of preoperative lymphatic chemotherapy in the treatment of rectal cancer. Methods  The regional and systemic symptoms, postoperative stoma healing, haematogenesis, functions of heart, liver and kidney after lymphatic chemotherapy, and the level of CD3+, CD4+, C

4、D8+, CD4+/CD8+, CD（16+56）+ in blood 30 minutes before and 48 hours after lymphatic chemotherapy were detected. Results  There were no significant effects of lymphatic chemotherapy on the regional and systemic symptoms, postoperative stoma healing, haematogenesis and the functions of heart, live

5、r and kidney. The level of CD4+/CD8+ 48 hours after lymphatic chemotherapy was significantly increased （t=7.145, P0.05）, while no significant changes of CD3+, CD4+, CD8+, CD（16+56）+ were detected （t=1.782, 1.151, 1.184, 0.955, P0.05）, when compared with those 30 minutes before lymphatic chemotherapy

6、. ConclusionsPreoperative lymphatic chemotherapy is safe and can enhance patients immunity in early stage.   【Key words】  Rectal cancer;  Lymphatic chemotherapy   研究證明直腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對(duì)淋巴化療藥物聚集濃度無(wú)明顯影響1。但其安全性，特別是對(duì)吻合口愈合、機(jī)體免疫功能和全身重要臟器功能的影響，是臨床工作者關(guān)心的重要問題。本研究旨在考察淋巴化療的安全性。1 

7、資料和方法1.1  臨床資料   選擇我科2006年12月至2007年8月進(jìn)行手術(shù)治療的直腸癌患者20例，男11例，女9例；中位年齡44歲（3762歲）。全部患者腫塊位置距齒狀線10 cm以內(nèi)，術(shù)前均病理活檢明確診斷為直腸腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)： 行腹、盆腔CT，直腸腔內(nèi)超聲檢查，確定術(shù)前分期為Dukes C期或以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：WBC4×109/L，PLT100×109/L；心、肝、腎功能異常；糖尿病；術(shù)前放、化療或腹、盆腔手術(shù)史。本研究已通過中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均取得所有受試者知情同意。1.2  材料及儀器 

8、;  CD45-FITC、CD14-PE、IgG1-FITC、IgG1-PE、CD3-FITC、CDF19-PE、CD4-PE、CD（16+56）-PE、CD8-PE、紅細(xì)胞裂解液、FACSCalibur流式細(xì)胞儀及Cell Quest軟件均為美國(guó)BD公司產(chǎn)品；國(guó)產(chǎn)納米炭購(gòu)自重慶萊美藥業(yè)。1.3  淋巴化療制劑的制備   1 ml注射用水加入1 ml國(guó)產(chǎn)納米炭，然后溶解4 mg絲裂霉素粉針劑，振蕩15 min。在用前重復(fù)振蕩。1.4  藥物應(yīng)用方法   術(shù)前48、24 h于癌周黏膜下均勻點(diǎn)狀分散注射1 ml淋巴化療制劑。1.

9、5  免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)的血液標(biāo)本采集   分別采取淋巴化療前30 min和化療后48 h外周靜脈血標(biāo)本于04 冰箱保存?zhèn)溆谩?#160;        1.6  觀察指標(biāo)   觀察淋巴化療后至術(shù)前的臨床癥狀、體征、術(shù)中所見、輔助檢查（造血功能，肝、腎功能，ECG）、吻合口情況。免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)按操作說明書進(jìn)行。1.7  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析   使用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)采用x±s表示，淋巴化療前后免疫指標(biāo)比較采用t檢驗(yàn)。P0.0

10、5為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2  結(jié)果2.1  淋巴化療后近期副作用和并發(fā)癥的觀察   淋巴化療后，所有受試患者全身無(wú)不適感，無(wú)發(fā)熱，各系統(tǒng)功能未見紊亂；肛門酸脹不適感約半小時(shí)后消失，未見明顯便血及膿性分泌物；造血功能，肝、腎功能及ECG檢查未見異常；無(wú)吻合口漏發(fā)生。2.2  淋巴化療后術(shù)中所見   術(shù)中見腫瘤周圍組織及其引流區(qū)域淋巴結(jié)黑染，但均未突破直腸系膜（圖1）。腫瘤所在系膜內(nèi)引流的淋巴結(jié)形成黑染（圖2），范圍可達(dá)腸系膜根部淋巴結(jié)。未見周圍器官黑染。注射點(diǎn)局部黏膜充血、水腫，未見糜爛及壞死。腫瘤下方組織黑染范圍距注射點(diǎn)一般不

11、超過2 cm，少數(shù)在23 cm。腫瘤上方組織黑染范圍距注射點(diǎn)距離一般不超過3 cm。20例腫瘤旁淋巴管均有黑染，13例淋巴管黑染范圍距注射點(diǎn)（12±3）cm，7例淋巴管黑染范圍距注射點(diǎn)（22±3）cm。共收集59枚淋巴結(jié)，肉眼下黑染41枚，黑染率為70%（41/59）。1例注射部位相對(duì)集中于腫瘤下緣，術(shù)中腫瘤切除后所見腫瘤下切緣仍黑染，吻合后肛側(cè)吻合圈黑染,術(shù)后未發(fā)生吻合口漏。2.3  淋巴化療前后免疫指標(biāo)變化的比較   淋巴化療后48 h CD4+/CD8+比化療前30 min升高（t=7.145，P0.05），CD3+、CD4+、CD8+、

12、CD（16+56）+無(wú)明顯變化（t=1.782，1.151，1.184，0.955，P0.05），結(jié)果見表1。表1  淋巴化療前后免疫指標(biāo)的變化（略）3  討論   本研究安全性考察的最關(guān)鍵指標(biāo)之一是對(duì)術(shù)后吻合口愈合的影響。許劍民等2報(bào)道術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療后1周左右，化療藥物的作用尚未完全消失即進(jìn)行手術(shù)，對(duì)吻合口愈合無(wú)明顯影響。本研究所有受試患者均未發(fā)生吻合口漏。特別是1例淋巴化療注射部位較低的患者，吻合口就在注藥部位，亦無(wú)此類情況發(fā)生。這表明淋巴化療對(duì)吻合口愈合沒有明顯影響?；熆赡軐?duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行非選擇性攻擊，從而抑制機(jī)體的免疫功能。CD4+和C

13、D8+兩大細(xì)胞亞群之間的比例關(guān)系可作為衡量機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示淋巴化療不僅沒有降低淋巴系統(tǒng)的免疫力，且CD4+/CD8+比值還高于淋巴化療前。王凌云等3認(rèn)為腫瘤細(xì)胞對(duì)淋巴系統(tǒng)免疫功能具有抑制作用。本實(shí)驗(yàn)通過抑制淋巴結(jié)內(nèi)癌細(xì)胞，從而解除了腫瘤細(xì)胞對(duì)淋巴系統(tǒng)的功能抑制。納米炭雖然作為異物植入體內(nèi)，但本身并無(wú)毒副作用，一部分隨術(shù)中淋巴結(jié)清掃被清除體外；另一部分滯留于術(shù)中未被清掃的淋巴結(jié)，經(jīng)13個(gè)月隨淋巴循環(huán)逐漸由呼吸道和腸道排出體外4。   靜脈化療NK細(xì)胞對(duì)化療反應(yīng)比較敏感，較其他細(xì)胞因子發(fā)生變化的時(shí)間早。淋巴化療前、后CD（16+56）+（即NK細(xì)胞）比

14、較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），說明近期對(duì)免疫的影響較小。這可能與淋巴化療藥物作用范圍有限和T細(xì)胞的分布情況有關(guān)。在淋巴結(jié)中，NK細(xì)胞所占較少；而在血液中NK細(xì)胞占10%左右。   在本研究中除觀察全身和局部臨床癥狀、體征外，對(duì)血液學(xué)指標(biāo)，肝、腎功能和ECG亦進(jìn)行了檢測(cè)。其結(jié)果表明目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。這可能與用藥局限及藥物緩釋有關(guān)。   研究證明腫瘤細(xì)胞能夠誘導(dǎo)周圍淋巴管生成，轉(zhuǎn)移的程度與淋巴管的生成直接相關(guān)，增生擴(kuò)張的淋巴管主要集中在黏膜下5。所以將藥物注入黏膜下部位時(shí)經(jīng)淋巴吸收效果最理想。不管哪種化療方式，植藥時(shí)切忌刺入部位過深而注入肌層，以防穿透腹膜進(jìn)入盆腔或鄰近臟器（如男性的前列腺、尿道，女性的陰道等）或刺入血管。【參考文獻(xiàn)】  1孟強(qiáng),孟榮貴,崔龍.直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對(duì)淋巴化療和區(qū)域緩釋化療藥物聚集濃度的影響.消化外科,2006,5（5）:308-310.2許劍民,鐘蕓詩(shī),牛偉新,等.術(shù)前肝動(dòng)脈聯(lián)合區(qū)域動(dòng)脈灌注化療預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移.中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86（2）:8