ANCA相關(guān)小血管炎診斷和治療進(jìn)展

1、ANCA相關(guān)小血管炎診斷和治療的進(jìn)展-2009-4內(nèi)內(nèi) 容容v我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)v臨床表現(xiàn)v診斷的進(jìn)展v研究進(jìn)展v治療進(jìn)展原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎v韋格納肉芽腫?。╓G）v變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）v顯微鏡下型多血管炎（MPA）v過敏性紫癜v原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎v皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192ANCA 相關(guān)小血管炎v我國發(fā)病率不清n80年代認(rèn)識(shí)不足n90年代后期逐年增加n本科室近3年診斷600例Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3)

2、:559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 認(rèn)識(shí)水平提高認(rèn)識(shí)水平提高方法學(xué)的改進(jìn)方法學(xué)的改進(jìn)我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)v疾病構(gòu)成nWG: 87/426（20.4%）nMPA: 337/426 （79.1%） nCSS: 2/426 （0.5%） vANCA的靶抗原n84% 識(shí)別MPO或PR3nMPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401

3、-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 與緯度相關(guān)？與種族相關(guān)？vWG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus）npANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) ncANCA/PR3: 34/89 (38.2%) vMPO-ANCA: MPA vs. WG nWG 腎臟慢性病變的程度輕n新月體較少（p0.01）n正常腎小球多（p0.01）Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45 老年人患者

4、的特點(diǎn)老年人患者的特點(diǎn)v99/234（42.3%）為老年人v老年人vs中青年n抗MPO抗體：94.9% vs. 80.0%nMPA：79.8% vs. 50.4nWG：18.2% vs. 37.8%n肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染v年齡年齡和和肺部感染肺部感染是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 200150100500Follow up (months)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0Survival我國以抗MPO抗體為主我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)v誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重n發(fā)病至ANCA檢測(cè)的時(shí)間

5、n均數(shù)237.6 （3-1460）天n中位數(shù) 60天 n23.2% 為 30 天內(nèi)確診n11.0%確診需要1年 v腎、肺最常受累87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgra

6、d Med J 2005;81:723-727 我國我國ANCA相關(guān)小血管炎相關(guān)小血管炎v誤漏診多，如何解決？n提高認(rèn)識(shí)，綜合診斷思維n臨床和病理表現(xiàn)n熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn)n規(guī)范化的ANCA檢測(cè)內(nèi)內(nèi) 容容v我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)v臨床表現(xiàn)v診斷的進(jìn)展v研究進(jìn)展v治療進(jìn)展ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)v中老年為主v非特異性表現(xiàn)n發(fā)燒、乏力、體重下降v多臟器受累v實(shí)驗(yàn)室檢查肺受累的表現(xiàn)肺受累的表現(xiàn)v90%肺受累n50%肺出血n咳嗽、咯血、呼吸困難v胸片n陰影、結(jié)節(jié)和空洞n易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核n彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎n易誤診為感染、肺水腫Chen M, et al. Am J Med Sci 20

7、09; Accepted 小血管炎腎損害v血尿、蛋白尿、RPGNn可隱襲起病n多為非少尿性n易誤診為CRFv免疫病理和電鏡nPauci-immune?v光鏡n襻壞死n新月體形成n病變不平行頭頸部受累的表現(xiàn)v多數(shù)病人可分別受累，多數(shù)病人可分別受累，問診問診v眼眼n“紅眼病紅眼病”、畏光流淚、視力下、畏光流淚、視力下降降v耳：耳：n中耳炎：耳鳴，聽力下降中耳炎：耳鳴，聽力下降v鼻鼻n鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大v咽喉咽喉n咽鼓管炎，聲門下狹窄咽鼓管炎，聲門下狹窄其他臟器受累v外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%n多發(fā)性單神經(jīng)炎n感覺過敏、遲鈍v關(guān)節(jié)肌肉痛v皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青

8、斑v消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血v前列腺炎，睪丸炎皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累實(shí)驗(yàn)室檢查v一般指標(biāo)nESR多大于100mm/h，CRP（+）nHb低，WBC和PLT高nC3正?；蚱蛌特異性指標(biāo)-ANCAn診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)內(nèi) 容v我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)v臨床表現(xiàn)v診斷的進(jìn)展n診斷標(biāo)準(zhǔn)n判斷病情活動(dòng)和復(fù)發(fā)v研究進(jìn)展v治療進(jìn)展原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎v韋格納肉芽腫?。╓G）v變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）v顯微鏡下型多血管炎（MPA）v過敏性紫癜v原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎v皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:1

9、87-192美國1990年WG分類診斷標(biāo)準(zhǔn)1鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物2胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞3尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型4活檢見動(dòng)脈壁，動(dòng)脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥有2項(xiàng)陽性，即可診斷為WGcANCA/抗PR3抗體陽性？1990年美國PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)1體重下降4kg2網(wǎng)狀青斑3睪丸痛或壓痛4肌痛、無力、腿肌壓痛5單或多神經(jīng)病變6舒張壓90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV標(biāo)記陽性9動(dòng)脈造影異常10活檢示中、小動(dòng)脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）v哮喘史v血嗜酸性粒細(xì)胞增高10%v單神經(jīng)

10、炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎v游走性或一過性肺浸潤v副鼻竇炎v病理n血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？v臨床表現(xiàn)n非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病n多臟器受累n符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？v病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)vANCAnpANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%綜合分析，一元論？綜合分析，一元論？如何判斷病情活動(dòng)？v臨床病理表現(xiàn)nBVAS積分v高滴度的ANCAv其它指標(biāo)nESR，CRP（+）BVAS積分系統(tǒng)v分為9大類或系統(tǒng)（63）n全身非特異性表現(xiàn)（3）n皮膚（6）n粘膜（6）n耳鼻喉（6）n肺（6）n心血管（6）n胃腸道（9

11、）n腎臟（12）n神經(jīng)系統(tǒng)（9）v耳鼻喉n無0n鼻分泌物/鼻堵2n鼻竇炎2n鼻出血4n鼻痂4n外耳道溢液4n中耳炎4n新發(fā)聽力下降/耳聾 6n聲嘶/喉炎2n聲門下受累 6BVAS達(dá)到達(dá)到25即為高危即為高危判斷復(fù)發(fā)？v緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？n癥狀與首次發(fā)病一致：70%n降鈣素原vANCAn重新陽性或滴度4倍升高vESR和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450 內(nèi)內(nèi) 容容v我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)v臨床表現(xiàn)v診斷的進(jìn)展v研究進(jìn)展v治療進(jìn)展研究抗MPO抗體的模型？ vMPO免疫M(jìn)po-/-小鼠n抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小

12、鼠 nPauci-immune CrGNn補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制v藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）n抗MPO抗體：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512小血管炎腎損害v免疫病理和電鏡nPauci-immunenIg 和補(bǔ)體（-）為什么？為什么？ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理v

13、原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積+n有免疫沉積：蛋白尿多vPTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積v兒童： 6/9有Ig沉積Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502臨床和病理懷疑血管炎及時(shí)檢測(cè)ANCA血管炎合并其他疾病？抗抗MPO抗體引起的血管炎需要補(bǔ)體參與抗體引起的血管炎需要補(bǔ)體參與vMPO免疫免疫M(jìn)po-/-小鼠小鼠v補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病

14、機(jī)制complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGNC4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease inductionXi

15、ao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54ANCA相關(guān)小血管炎患者？補(bǔ)體活化參與了補(bǔ)體活化參與了人人血管炎腎損害血管炎腎損害v腎組織補(bǔ)體沉積nC3c: 37/112 (33.0%)n蛋白尿多n腎損害重Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 12471252. With C3c (n=37)Without C3c (n=75)p蛋白尿蛋白尿1.8 (0, 10.0) 0.93 (0, 13.4) 0.01Scr491

16、.2305.9354.8320.8 0.05ARF48.6%28.0% 0.05正常小球正常小球25.526.043.732.2 0.01新月體形成新月體形成63.727.244.430.9 0.01人類人類pauci-immune是否有補(bǔ)體參與？是否有補(bǔ)體參與？v7例經(jīng)典MPA：無免疫沉積n抗MPO抗體陽性n常規(guī)腎活檢無任何Ig和補(bǔ)體成分沉積v免疫組化nC3c、C3d和MACv免疫熒光-激光共聚焦nB因子、C3d、C4d和MACXing GQ et al. J Clin Immunol 2008 Dec 10. Epub C3c和和C3d研究抗MPO抗體的模型？ vMPO免疫M(jìn)po-/-小鼠

17、n抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠 nPauci-immune CrGNn補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制v藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）n抗MPO抗體：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512PTU-誘發(fā)的 ANCA 陽性血管炎vPTU可誘發(fā) ANCAn發(fā)生率達(dá)到22.6%n27

18、.3%出現(xiàn)血管炎vPTU誘發(fā)的ANCA n多克隆 B細(xì)胞活化n高滴度分組分組NoIIF-ANCA(%)未治療組未治療組341（2.9%）PTU6214 （22.6%）MMI770PTU +MMI437 （16.2%）Total21622（10.2%）鑒別原發(fā)和藥物性Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60 無血管炎有血管炎P服用PTU的時(shí)間（月）2448 0.01抗MPO抗體陽性率50%94.1%0.002抗MPO抗體滴度（lgT） 2.54 0.66

19、 3.62 0.29 0.001抗MPO抗體親和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體0/1010/11Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574ANCA陽性患者發(fā)生小血管炎的危險(xiǎn)因素？vAECA的出現(xiàn)與臨床血管炎的發(fā)生密切相關(guān)n緩解后1m：3/10v治療甲亢的藥物PTU和MMI均可抑制TPOn只有PTU可抑制

20、MPO氧化活性，MMI不能vPTU誘發(fā)的抗MPO抗體可抑制MPO氧化活性n抗原決定簇臨近酶活性中心Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193MPO抗體抗體PTU底物底物推翻了推翻了MMI不能用于不能用于PTU-ANCA陽性患者的結(jié)論陽性患者的結(jié)論應(yīng)用價(jià)值v臨床-5年的隨訪研究n血管炎：治療不同于原發(fā)性小血管炎n首選停藥n不需要維持緩解？n甲亢nMMI、放射性碘、手術(shù)vANCA以及血管炎的發(fā)生機(jī)制nANCA的免疫學(xué)特性與血管炎病情相關(guān)nAECA在血管炎發(fā)病中具有重要意義Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10)

21、:1515-20Gao Y, et al. Nephrology 2009;14(1):33-41. Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481Gao Y, et al. Nephrology 2009;14(1):33-41. 內(nèi)內(nèi) 容容v我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)v臨床表現(xiàn)v診斷的進(jìn)展v研究進(jìn)展v治療進(jìn)展ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略誘導(dǎo)緩解治療長期保護(hù)腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTXv強(qiáng)的松n劑量：1mg/kgd，4-6周n10-15mg/d 維持vCTXn口服：2-3mg/

22、kg d n靜點(diǎn)：0.5-1.0g/mv上述劑量直到病情緩解nmonths to one to two yearsUpToDate一線治療方案v誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）v維持緩解治療v復(fù)發(fā)治療vEUVAS-European Vasculitis Study Group 誘導(dǎo)緩解完成和正在進(jìn)行的研究vEUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式發(fā)表）nCTX：口服與靜脈vEUVAS-NORAM研究（2005）nCTX vs. MTXvEUVAS- MEPEX研究（2007）nMP vs, PEvEUVAS-MYCYC研究（正在啟動(dòng)）nMMF vs. CTXv美國-WGET研究（2005）n研究etanercept的療效誘導(dǎo)緩解治療總結(jié)v激素和CTX仍為一線方案n不推薦單獨(dú)使用激素n靜脈CTX可替代口服v血漿置換有助于