幽門螺桿菌感染的藥物治療研究進(jìn)展

1、幽門螺桿菌感染的藥物治療研究進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  螺桿菌 幽門 感染 藥物療法   幽門螺桿菌（簡(jiǎn)稱Hp）的發(fā)現(xiàn)已有20 年的歷史。近20 年來，在胃腸病工作者全面而深入的研究下，Hp已被確認(rèn)是慢性胃炎和大部分消化性潰瘍的重要病因，與胃粘膜相關(guān)性淋巴樣組織(MALT)惡性淋巴瘤密切相關(guān)，與胃癌的關(guān)系也越來越受到人們的重視，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將Hp列為第一類致癌因子，并明確為胃癌的危險(xiǎn)因素1,2。正是由于Hp與胃十二指腸疾病的關(guān)系如此密切，Hp感染的治療一直是胃腸病工作者所關(guān)

2、注的熱門課題，根除Hp能有效治愈潰瘍，甚至可作為預(yù)防胃癌的工具之一35。筆者現(xiàn)就Hp感染的治療現(xiàn)狀及藥物治療過程中應(yīng)注意的幾個(gè)問題進(jìn)行綜述。1  Hp感染治療適應(yīng)證及治療方案1.1  適應(yīng)證 Hp感染了世界上超過一半的人群，但大部分感染者并無明顯癥狀，考慮到治療藥物的不良反應(yīng)、濫用抗生素可能引起的菌株耐藥以及經(jīng)濟(jì)效益比率，有必要就哪些感染者需要治療以及如何治療達(dá)成共識(shí)。歐洲、北美和亞太地區(qū)等均召開過大型共識(shí)會(huì)議，推薦Hp根除指征及治療方案基本類似。2000年歐洲Hp研究協(xié)作組在1997年原有的Maastricht共識(shí)報(bào)告基礎(chǔ)上提出了新的Maastricht II共

3、識(shí)6，是目前公認(rèn)的最具有權(quán)威性的準(zhǔn)則。它提出了治療適應(yīng)證按3個(gè)不同層次的處理：必須治療；建議治療；不能明確。專家們強(qiáng)調(diào)Hp感染治療的適應(yīng)證應(yīng)該與推薦治療的科學(xué)依據(jù)相結(jié)合，其科學(xué)依據(jù)分為5個(gè)等級(jí)：設(shè)計(jì)完善和適當(dāng)對(duì)照的實(shí)驗(yàn)研究；設(shè)計(jì)完善的隊(duì)列或病例對(duì)照研究，有些缺點(diǎn)或有說服力的間接證據(jù)；屬于病例報(bào)道，有嚴(yán)重缺點(diǎn)，或提示間接證據(jù)；臨床經(jīng)驗(yàn)；不足以形成意見的證據(jù)。級(jí)依據(jù)最充分，級(jí)別遞增則依據(jù)逐步減少。Hp根除適應(yīng)證包括：消化性潰瘍病(級(jí))；MAL淋巴瘤(級(jí))；萎縮性胃炎(級(jí))；胃癌術(shù)后(級(jí))；胃癌患者一級(jí)親屬(級(jí))；個(gè)人強(qiáng)烈希望治療者(級(jí))。但由于不同國(guó)家和地區(qū)Hp感染的流行情況、臨床表現(xiàn)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀

4、況的差異，還需結(jié)合各自的具體情況制訂最為合適的診治指南。我國(guó)的Hp科研協(xié)作組于1999年海南會(huì)議上達(dá)成了“Hp若干問題的共識(shí)意見”，至今這一共識(shí)依然被沿用。關(guān)于Hp感染治療的適應(yīng)證，專家共識(shí)按4個(gè)等級(jí)處理：必須治療：消化性潰瘍病、低度惡性MALT淋巴瘤、早期胃癌術(shù)后；支持治療：胃炎伴明顯異常、計(jì)劃長(zhǎng)期使用或正使用NSAIDs、有胃癌家族史；不支持治療：預(yù)防胃癌為目的、無危險(xiǎn)因素的個(gè)人希望治療；不明確：功能性消化不良、胃腸道外疾病7。我國(guó)所制定的Hp感染治療適應(yīng)證與Maastricht II共識(shí)大致相同。但在歐洲共識(shí)意見中還提出了相應(yīng)的治療指征：功能性消化不良(FD)；胃食管反流病(GERD)；

5、NSAID使用者，這些是否應(yīng)該納入治療的適應(yīng)證尚存在爭(zhēng)論。1.2  治療方案 理想的Hp根除方案應(yīng)符合安全、有效(根除率90%)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的標(biāo)準(zhǔn)，目前根除方案很多，根據(jù)藥物性質(zhì)的不同可以歸納為兩大類：一類為鉍制劑聯(lián)合2種抗生素，另一類為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2受體阻斷劑(H2RA)聯(lián)合2種抗生素810?？股氐念愋图皠┝客ǔ椋嚎死顾?00mg/次，每天2次，阿莫西林1000mg/次，每天2次，甲硝唑400mg/次，每天2次，四環(huán)素500mg/次，每天4次，呋喃唑酮100mg/次，每天2次11；推薦的PPI及標(biāo)準(zhǔn)劑量為奧美拉唑20mg、潘妥拉唑40mg、埃索美拉唑2

6、0mg、蘭索拉唑30mg、雷貝拉唑10mg/次，均每天2次。根據(jù)藥物組合情況，又可分為二聯(lián)、三聯(lián)及四聯(lián)療法。療程通常為12周1214。其中標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI或雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)加克拉霉素500mg加阿莫西林1000mg或甲硝唑400mg，每天2次，12周，為大多數(shù)共識(shí)意見推薦的一線治療方案，當(dāng)一線治療失敗時(shí)啟用二線方案即四聯(lián)療法12,13，通常每天的標(biāo)準(zhǔn)劑量為PPI 2次加膠體鉍標(biāo)準(zhǔn)劑量120mg或110mg，每天4次加甲硝唑400mg，每天2次加四環(huán)素500mg，每天4次，療程1周。如四聯(lián)療法依然失敗則應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整方案或做其他具體分析。2  Hp的耐藥及抗耐藥策略

7、0;  盡管上述治療方案已在數(shù)年的臨床實(shí)踐中證實(shí)有效且可行，但Hp治療過程中仍存在不少問題，其中最棘手也最需要解決的是不斷產(chǎn)生的Hp對(duì)抗生素的耐藥問題。研究發(fā)現(xiàn)，Hp的根除率在復(fù)治者比初治者明顯下降，同樣的治療方案，隨著時(shí)間的推移，Hp的根除率逐步降低；部分一線治療失敗的患者，進(jìn)入二線治療后仍無法奏效，根本原因是Hp對(duì)部分抗生素日益嚴(yán)重的耐藥性1316。   在Hp治療所用的抗生素中，阿莫西林、四環(huán)素的耐藥較少，而克拉霉素和甲硝唑的耐藥相當(dāng)普遍。克拉霉素原發(fā)耐藥國(guó)外報(bào)道為5%40%不等17,18；國(guó)內(nèi)因使用時(shí)間不長(zhǎng)，耐藥率較低(4.8%8%)1921，但目前已有逐

8、步上升之勢(shì)；Maria等22總結(jié)并分析了13年的全球性治療后指出，克拉霉素耐藥使含克拉霉素的三聯(lián)方案的療效平均下降55%。甲硝唑原發(fā)耐藥國(guó)外報(bào)道為25%50%23，我國(guó)包括北京、上海、廣州等大城市的甲硝唑耐藥率基本上都在50%以上20,21，尤多見于女性，這可能與甲硝唑的大量使用有關(guān)。治療失敗的原因是甲硝唑耐藥，因此在Hp根除方案中應(yīng)考慮盡量避免使用。如何避免耐藥菌株的產(chǎn)生將是今后治療研究的重點(diǎn)之一。我們推薦如下一些可操作的策略。2.1  嚴(yán)格掌握Hp根除適應(yīng)證 遵從聯(lián)合用藥(三聯(lián)或四聯(lián))、劑量充分(參見共識(shí)意見)、療程足夠(至少1周)的原則，避免一線治療失敗。如一種抗生素

9、耐藥，可適當(dāng)增加另一種抗生素的劑量和適當(dāng)延長(zhǎng)療程(如從7天延至1014天)。胃腸病專家與基層醫(yī)生應(yīng)密切合作，加強(qiáng)基層醫(yī)生對(duì)Hp治療知識(shí)的普及與更新，防止不規(guī)范治療導(dǎo)致的耐藥株增加。2.2  定期檢測(cè)或調(diào)查 本地Hp對(duì)抗生素的敏感性，盡量避免在治療方案中使用已耐藥的抗生素，有條件的單位治療前先作MIC試驗(yàn)。我國(guó)甲硝唑耐藥嚴(yán)重，如必須使用該藥，建議采用含鉍劑而非PPI的聯(lián)合方案，因不止一家報(bào)道鉍劑有部分克服甲硝唑耐藥的作用。2.3  使用治療Hp的新藥或非常規(guī)藥物 如呋喃唑酮、左氧氟沙星、利福布丁等抗生素、微生態(tài)制劑、某些中藥等，尤其是對(duì)一線治療失敗者，此種

10、情況下多數(shù)Hp已對(duì)該治療方案所含抗生素-以甲硝唑和克拉霉素居多-產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，這樣可供選擇的常規(guī)藥物已經(jīng)很少。我國(guó)學(xué)者證實(shí)以呋喃唑酮代替甲硝唑是一種理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐藥所致的療效下降11；左旋氧氟沙星是一種新型的氟喹喏酮類抗生素，替換常規(guī)三聯(lián)療法中的克拉霉素Hp根除率達(dá)90%，耐藥率卻明顯低于克拉霉素24；而一些微生態(tài)制劑如雙歧三聯(lián)活菌以及黃連、黃芪、白芍等中藥對(duì)Hp也有明顯的殺傷作用，可作為輔助治療的選擇。2.4  避免耐藥菌株產(chǎn)生的幾點(diǎn)注意 使用根除Hp方案前1周避免使用PPI制劑，因PPI可使Hp由螺旋狀變成球形狀，而對(duì)抗生素敏感性下降；聯(lián)合使用繁殖

11、期殺菌劑與快速抑菌劑，最好先用前者，間隔23h再用后者，以達(dá)到良好抗菌效果；對(duì)急性出血致重度貧血、體質(zhì)虛弱病人，最好在糾正貧血、體質(zhì)恢復(fù)后再根除Hp，效果會(huì)好些，繼發(fā)耐藥可延緩出現(xiàn)。3  藥物治療的費(fèi)用效果分析25   在Hp治療過程中，根據(jù)所選方案、療程長(zhǎng)短的不同，Hp的根除率從70%100%不等，而Hp 1個(gè)療程的治療費(fèi)用也從幾十到千元不等，并非越昂貴的方案治療效果就越好，選擇相對(duì)效果最佳、費(fèi)用最少的治療方案是醫(yī)患雙方都想達(dá)到的理想狀態(tài)，尤其在我國(guó)這樣一個(gè)不發(fā)達(dá)國(guó)家，農(nóng)村及縣級(jí)以下城鎮(zhèn)人口占總?cè)丝诘?0%以上，醫(yī)療條件普遍簡(jiǎn)陋、藥品匱乏、新藥更替緩慢，而Hp感

12、染率明顯高于城市人口，選擇療效較好、副作用較小而費(fèi)用最少的方案有著更廣泛的社會(huì)意義。            我國(guó)學(xué)者對(duì)廣東山區(qū)農(nóng)村Hp陽性十二指腸潰瘍患者治療的費(fèi)用療效分析顯示26，在OMC(奧美拉唑20mg加克拉霉素500mg加甲硝唑400mg，每天2次，共1周，繼而奧美拉唑20mg/次·d-1，連用4周)、BFT(膠態(tài)果膠鉍200mg加呋喃唑酮200mg加四環(huán)素500mg，每天2次，共2周，繼而膠態(tài)果膠鉍100mg，每天2次，連用3周)和RFT(雷尼替丁300mg加呋喃唑酮200m

13、g加四環(huán)素500mg，每天2次，共2周，繼而雷尼替丁150mg，每天2次，連用3周)三種方案中，每治愈1例潰瘍患者，RFT方案比OMC方案省1231.1元，比BFT方案省257.9元；每根除1例Hp感染，RFT方案比OMC方案省1230.1元，比BFT方案省231元；各方案潰瘍愈合率和Hp根除率差異無顯著性，OMC方案控制癥狀快、副作用小，但價(jià)格昂貴，難以在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)實(shí)行；而BFT方案緩解腹痛時(shí)間長(zhǎng)、副作用大，且根除1例Hp感染的價(jià)錢是RFT的7.3倍；RFT方案治療效果仍屬滿意，不良反應(yīng)也在可接受范圍，因此對(duì)于農(nóng)村山區(qū)的十二指腸潰瘍患者，RFT為首選方案。云南大理地區(qū)的研究表明27，C組口

14、服枸櫞酸鉍鉀220mg加克拉霉素250mg加替硝唑500mg，每天2次，共7天的方案，與A組口服奧美拉唑20mg加甲硝唑400mg加阿莫西林1000mg，每天2次，共7天及B組口服奧美拉唑20mg加克拉霉素250mg加替硝唑500mg，每天2次，共7天的方案相比，療效在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異無顯著性，但C組費(fèi)用最低，大大減低了患者的負(fù)擔(dān)。國(guó)外學(xué)者28對(duì)1966年至今的52例Hp潰瘍病治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧并通過Markov模型對(duì)其進(jìn)行了費(fèi)用效果分析，結(jié)果顯示，Hp根除治療對(duì)減少消化性潰瘍復(fù)發(fā)有合理的費(fèi)用效率比，尤其是對(duì)1年以上的球部潰瘍及2年以上的胃潰瘍更提倡Hp的根除治療。4  結(jié)語

15、    總之，目前在Hp的藥物治療方面已基本形成規(guī)范，應(yīng)嚴(yán)格掌握Hp根除適應(yīng)證，遵從聯(lián)合用藥、劑量充分、療程足夠的原則，按照安全、有效(根除率90%)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的標(biāo)準(zhǔn)選擇治療方案；密切關(guān)注日益增加的Hp耐藥問題，一方面在現(xiàn)有條件下盡量合理用藥，另一方面加大其耐藥機(jī)理的研究，尋找  1Jankowski. Helicobacter pylori infection and gastric cancer J. BMJ,1991,302(11):1534.2Dixon MF. Pathophysiology of Helicobacter pylori in

16、fection J. Scand J Gastroentero Suppl,1994,201(1):7-10.3Hamajima N, Goto Y, Nishio K, et al. Helicobacter pylori eradication as a preventive tool against gastric cancer J. Asian Pac J Cancer Prev,2004,5(2):246-252.4Hunt RH. Will eradication of Helicobacter pylori infection influence the risk of gast

17、ric cancer? J Am J Med,2004,117(Suppl 5A):86S-91S.5Moayyedi P, Hunt RH. Helicobacter pylori public health implications J. Helicobacter,2004,9(Suppl 1):67-72.6Malfertheiner P, Megraud F, OMorain C, et al. European Helicobacter pylori Study Group(EHPSG). Current concepts in the management of Helicobac

18、ter pylori infection-the Maastricht2-2000 Consensus Report J. Aliment Pharmacol Ther,2002,16(2):167-180.7全國(guó)幽門螺桿菌科研協(xié)作組.幽門螺桿菌若干問題的共識(shí)意見J.中華醫(yī)學(xué)雜志,2000,80(2):394-395.8Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, et al. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy

19、 for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer J. Aliment Pharmacol Ther,2004,19(6):617-629.9Gisbert JP, Pajares JM. Esomeprazole-based therapy in Helicobacter pylori eradication:a meta-analysis J. Dig Liver Dis,2004,36(1):253-259.10Beck J. Efficacy of esomeprazole in patients with acid

20、-peptic disorders J. Gastroenterol Nurs,2004,27(1):44-49.11劉文忠,呂寶妹,蕭樹東,等.克拉霉素、呋喃唑酮合并蘭索拉唑和膠體次枸櫞酸鉍短程三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的研究J.胃腸病學(xué),1996,1(1):11-13.12Laine L. Is it time for quadruple therapy to be first line J. Can J Gastroenterol,2003,17(Suppl B):33B-35B.13Malfertheiner P, Peitz U, Treiber G. What constitutes

21、failure for Helicobacter pylori eradication therapy? J. Can J Gastroenterol,2003,17(Suppl B):53B-57B.14Bhatia V, Ahuja V, Das B, et al. Use of imidazole-based eradication regimens for Helicobacter pylori should be abandoned in North India regardless of in vitro antibiotic sensitivity J. J Gastroenterol Hepatol,2004,19(3):619-625.15Georgopoulos SD, Ladas SD, Karatapanis S, et al.