喹諾酮類抗菌藥物的合理應(yīng)用

1、喹諾酮類抗菌藥物的合理應(yīng)用導(dǎo)讀：喹諾酮類藥物(QNS的發(fā)展有50多年的歷史了，這類藥物是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、抗菌作用原理相似、抗菌譜相近的合成抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、體內(nèi)分布廣、血漿半衰期較長、藥品不良反應(yīng)較少且輕的共同特點。但隨著醫(yī)藥科技的迅速發(fā)展，喹諾酮類藥物新品種、新制劑大量涌現(xiàn)并進入臨床，所引起的藥品不良反應(yīng)及禁忌證亦隨之增多，在充分發(fā)揮這些藥物的治療作用同時，又要防止藥源性疾病的發(fā)生。一、 喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展歷程喹諾酮類藥物是一類完全由人工合成的抗菌藥物。從1962年偶然發(fā)現(xiàn)第一個喹諾酮類藥物萘啶酸距今已50多年，隨著新品種的不斷問世，喹諾酮類藥物已經(jīng)成為臨床最為常用的抗

2、感染藥物之一。粗略估計，全球已有超過8億人接受過喹諾酮類藥物的治療。早期合成的喹諾酮類藥物以萘啶酸、吡哌酸為代表，抗菌譜僅限于革蘭氏陰性腸道桿菌，對銅綠假單胞菌和革蘭氏陽性球菌無抗菌活性，而且血藥濃度低、組織穿透力差，因此，臨床上僅限于尿路感染和腸道感染的治療。20世紀(jì)70年代中期，隨著氟甲喹的問世，人們開始嘗試通過修飾喹諾酮類藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)來改善這類藥物的抗菌活性，喹諾酮類藥物從此進入了一個新的發(fā)展時期。從20世紀(jì)70年代后期到90年代初，諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星及依諾沙星等氟喹諾酮品種相繼問世。與萘啶酸、吡哌酸等早期合成的品種相比，上述藥物對革蘭氏陰性

3、桿菌的抗菌活性進一步增強，部分藥物品種對銅綠假單胞菌也有較好的抗菌活性。同時，由于血藥濃度的提高和組織穿透力的明顯改善，這些品種的臨床適用范圍也不再局限于尿路感染和腸道感染，也開始廣泛應(yīng)用于包括呼吸系統(tǒng)感染在內(nèi)的自身各系統(tǒng)的感染。環(huán)丙沙星的成功合成和上市是這一時期喹諾酮類藥物研發(fā)所獲得的最重要的研究成果，作為第一個可以經(jīng)靜脈滴注全身應(yīng)用的喹諾酮類藥物和具有最強抗假單胞菌活性的喹諾酮類藥物，環(huán)丙沙星目前在抗感染治療中仍然具有非常重要的應(yīng)用價值。20世紀(jì)90年代后，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品種相繼投入臨床應(yīng)用。在體外抗菌活性方面，雖然這些品種對革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性并不優(yōu)于環(huán)丙

4、沙星，但對肺炎鏈球菌、厭氧菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等非典型致病原的抗菌活性卻顯著增強(左氧氟沙星對厭氧菌的抗菌活性較弱，能夠比較全面地覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見致病原；在藥代動力學(xué)方面，這些品種在肺組織和呼吸道分泌物中的藥物濃度明顯高于環(huán)丙沙星，而且半衰期更長、口服劑型的生物利用度更高。由于這些新的氟喹諾酮類藥物在抗菌活性和藥代動力學(xué)方面能夠較好滿足社區(qū)獲得性下呼吸道感染的治療需要，因此常被統(tǒng)稱為“呼吸喹諾酮類藥物”。近年來，喹諾酮類藥物的研發(fā)進入了一個相對緩慢的時期，但是通過對喹諾酮母核的改變?nèi)匀话l(fā)現(xiàn)了一些有臨床應(yīng)用價值的品種。研究結(jié)果表明，以加雷沙星為代表的6位去氟喹諾

5、酮類藥物(des-F6-quinolone以及母核中含有順式氟環(huán)丙胺基團的西他沙星(sitafloxaein對革蘭氏陽性球菌的抗菌活性均優(yōu)于既往已經(jīng)上市的氟喹諾酮類藥物，對某些耐其他氟喹諾酮類的臨床菌株也有良好的殺菌作用。重要的喹諾酮類藥物的上市時間見表1。表1 重要的喹諾酮類藥物的上市時間表上市時間品種名稱說明1960-1970年萘啶酸第1個喹諾酮類藥物于1962年發(fā)現(xiàn)，1964年首先在美國上市，1967年開始在臨床應(yīng)用。1970-1980年吡哌酸1974年發(fā)現(xiàn)，1975年上市。氟甲喹第1個單氟喹諾酮類藥物，于1976年發(fā)現(xiàn)，目前僅限用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)。希諾沙星1980年首先在美國上市。1980

6、-1990年 諾氟沙星第1個可供臨床使用的氟喹諾酮類藥物，于1978年發(fā)現(xiàn)，1984年首先在日本上市。氧氟沙星1985年首先在日本上市。環(huán)丙沙星第1個可靜脈給藥的氟喹諾酮類藥物，于1983年發(fā)現(xiàn)，1986年首先在菲律賓上市。依諾沙星1986年首先在日本上市。1990-2000年替馬沙星1992年在英國和美國上市，同年因溶血性貧血、肝腎損害、低血糖等不良反應(yīng)退市。司帕沙星1993年首先在日本上市，1995年因嚴重光毒性在法國被嚴格限制適應(yīng)證。左氧氟沙星1994首先在日本上市。格帕沙星1997年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國上市，1999年因心臟不良事件在美國退市。曲伐沙星1997年首

7、先在美國上市，1999年因嚴重肝毒性被FDA嚴格限制使用，同年歐州藥品管理局建議終止其上市授權(quán)。克林沙星1999年因嚴重光毒性和低血糖撤回上市申請。加替沙星1999年首先在美國上市，2006年因血糖代謝紊亂和心臟不良事件，百時美施貴寶公司主動終止相關(guān)市場活動，同時FDA宣布不再接受口服或注射用加替沙星的其他上市申請。莫西沙星1999年首先在德國和美國上市。2000年至今 帕珠沙星2002年首先在日本上市。吉米沙星2002年首先在韓國和新西蘭上市。加雷沙星2007年日本上市。西他沙星2008年日本上市。二、喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的問題(一喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀早期研發(fā)的喹諾酮類藥物

8、因受抗菌譜、藥代動力學(xué)及安全性方面的限制，臨床應(yīng)用范圍非常局限，在抗感染藥物中所占比例很小。隨著環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物的上市，其抗菌譜廣、組織穿透性強、給藥方便、過敏反應(yīng)少(用藥不需要皮試等優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)出來，在臨床上被廣泛用于治療成人呼吸道感染、皮膚軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染、腹腔感染、鼻竇炎、泌尿生殖系感染及腸道感染等各系統(tǒng)感染性疾病，成為抗感染藥物中增長最快的一類藥物。目前。喹諾酮類藥物已經(jīng)成為全球銷量僅次于-內(nèi)酰胺類抗生素的第二大類抗感染藥物。在我國，喹諾酮類藥物的銷售額已經(jīng)多年穩(wěn)居抗感染藥物的第2位，且一直以年平均超過10的速率快速增長。環(huán)丙沙星曾經(jīng)多年高居國內(nèi)喹諾酮類藥物用

9、量的首位，但隨著“呼吸喹諾酮類藥物”的相繼上市，其所占比例近年來呈逐漸下降趨勢。與此相反，“呼吸喹諾酮類藥物”的用量卻快速上升，全國690家醫(yī)院2006年第2季度的用藥分析報告顯示，有兩種喹諾酮類藥物進入了藥品銷售額的前20位，其中左氧氟沙星的銷售額居所有藥品的第6位和抗感染藥品的第3位，加替沙星的銷售額居所有藥品的第10位和抗感染藥品的第4位，而環(huán)丙沙星已經(jīng)退出藥品銷量的前20位。(二喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用中存在的問題1.由于毒性及不良反應(yīng)和藥物相互作用造成的藥物安全性問題。喹諾酮母核的結(jié)構(gòu)簡單，比較容易通過改變其分子結(jié)構(gòu)來獲得新的品種，所以喹諾酮類藥物一直是近年來發(fā)展最快的抗感染藥物。粗略統(tǒng)

10、計，自萘啶酸發(fā)現(xiàn)以來，正式注冊的喹諾酮類化合物超過了1萬種，但真正進入臨床的品種卻屈指可數(shù)，造成這種高淘汰率的一個重要原因就是毒性及不良反應(yīng)。事實上，即使在進入臨床研究階段或已經(jīng)上市的喹諾酮類藥物中，也一直不斷有因毒性及不良反應(yīng)而終止臨床研究或退出市場的品種(見表1。目前，仍在臨床應(yīng)用的品種中，嚴重的毒性及不良反應(yīng)和藥物相互作用也屢有報道。2.致病菌耐藥性的快速發(fā)展問題。20世紀(jì)90年代初，環(huán)丙沙星剛剛在國內(nèi)上市時，我國大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率只有3左右，到2l世紀(jì)初，我圍大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率已高達50，個別地區(qū)甚至超過了70。近年來，世界其他地區(qū)大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的敏感度也

11、呈下降趨勢，根據(jù)TEST監(jiān)測2004-2006年的調(diào)查結(jié)果，亞太和拉美地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星的敏感度已降至70以下，北美和歐洲地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星的敏感度也不到80。大腸埃希菌等細菌對喹諾酮類藥物存在顯著的交叉耐藥是此類藥物的缺陷之一。2000-2001年的全國性革蘭氏陰性桿菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，盡管當(dāng)時司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等藥物尚未在國內(nèi)投入臨床應(yīng)用，但大腸埃希菌對這些藥物的敏感度均不到50，與已經(jīng)在我國臨床應(yīng)用多年的環(huán)丙沙星相當(dāng)。所以用喹諾酮類藥物治療以大腸桿菌為主要病菌的感染，如尿路感染、腹腔感染、盆腔炎性疾病小貼士1療效不明顯，要根據(jù)藥敏結(jié)果來選用喹諾酮類藥物。另外，

12、淋病的病原菌是淋球菌，淋球菌的耐藥率也是非常高的，比大腸桿菌還要高，2007年美國FDA已不再推薦喹諾酮類藥物用以治療。但對于呼吸道的病原體，如肺炎球菌、支原體、衣原體、軍團菌、流感桿菌，喹諾酮類藥物敏感度仍然在90%以上，故呼吸道感染仍可以選用喹諾酮類藥物。3.臨床工作中的不合理使用問題。已上市的喹諾酮類藥物普遍具有過敏反應(yīng)少、給藥方法簡便等特點，因此許多品種臨床應(yīng)用十分普遍，但不合理用藥現(xiàn)象也比較突出：非細菌性感染中的治療應(yīng)用。最典型的就是廣泛用于以病毒感染為主的“上感”（即感冒）或急性支氣管炎等，這些疾病大部分是以病毒感染為主，病毒感染用抗菌藥物是沒有任何療效的，既不能縮短病程，也不能改

13、善臨床癥狀。用藥指征掌握不夠嚴格。無指征的圍手術(shù)期預(yù)防用藥，像泌尿生殖道的手術(shù)、腸道的手術(shù)以及婦科的手術(shù)，喹諾酮類在早期時候使用，抗感染效果很好，之后由于細菌耐藥性增加，尤其大腸桿菌的耐藥性明顯提高，用喹諾酮類來預(yù)防不是很合適；忽視或不熟悉喹諾酮類藥物品種間的差別，對品種的選擇比較隨意。喹諾酮類藥物不同品種之間抗菌作用是有一定差異的，如老一代喹諾酮類藥物氧氟沙星、諾氟沙星，對革蘭氏陰性菌的作用仍然效果較好，包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、流感桿菌。現(xiàn)在新一代喹諾酮類，即所謂的呼吸喹諾酮類藥物，優(yōu)勢在于對呼吸道的病原菌，如病原球菌、鏈球菌，作用是明顯增強，但它對革蘭氏陰性菌的作用并沒有明顯變化。即

14、老一代喹諾酮類對革蘭氏陰性菌的作用并不比新一代的喹諾酮類差，故對革蘭氏陰性菌所致疾病的治療遵循循證醫(yī)學(xué)小貼士2的原則還是選用相對窄譜喹諾酮類更合理；治療方案不合理，多次、小劑量給藥。喹諾酮類藥物是一個濃度依賴型的藥物。濃度依賴性就是需要每天給藥，如左氧氟沙星、莫西沙星，都是每天給藥一次，現(xiàn)在國內(nèi)將每天劑量分開成小劑量給藥，這樣做臨床療效差，不良反應(yīng)相對也高；對喹諾酮類藥物的毒性及不良反應(yīng)和藥物相互作用缺乏警惕性，導(dǎo)致用藥風(fēng)險增加；不注重病原檢測和藥敏測定。用于主要病原菌耐藥率甚高的泌尿生殖系統(tǒng)感染。如：尿路感染的病原菌是以大腸桿菌為主，在我們國內(nèi)，大腸桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥性超過了60%，如

15、果沒有細菌病原性檢測和藥敏測定的結(jié)果的話，用這類藥物進行浸液治療，失敗的概率也是在60%以上。4.非醫(yī)療性濫用問題。我國農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中喹諾酮類藥物的濫用情況比較嚴重，突出地表現(xiàn)為用量大、品種多、使用范圍廣，導(dǎo)致細菌耐藥性通過食物鏈傳播給人類，是導(dǎo)致我國細菌耐藥性快速發(fā)展的主要原因之一。5.臨床應(yīng)用研究薄弱。我國喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用研究水平與歐美發(fā)達國家相比還有較大差距。以環(huán)丙沙星和左氧氟沙星為例，歐美多數(shù)國家近年來已經(jīng)根據(jù)藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD理論小貼士3和相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)研究成果對其用藥劑量和給藥方案進行了修正(環(huán)丙沙星400mg，1次/8h，左氧氟沙星750mg，1

16、次/d。因為對于新的用藥劑量和給藥方案的有效性和安全性缺乏基于我國人群的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，我國目前仍在沿用傳統(tǒng)的用藥劑量和給藥方案。此外，某些因嚴重毒性及不良反應(yīng)在國外已經(jīng)被嚴格限制適應(yīng)證或退出市場的品種，因多種原因目前仍然在我國廣泛使用。三、喹諾酮類藥物的抗菌機制和耐藥機制喹諾酮類藥物通過與細菌的DNA解旋酶和拓撲異構(gòu)酶結(jié)合，干擾細菌細胞的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用。一般而言，在革蘭氏陰性桿菌中，喹諾酮類藥物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革蘭氏陽性球菌中，作用的首要靶位則是拓撲異構(gòu)酶。但在新開發(fā)的喹諾酮類品種中也有一些例外，如司帕沙星和那地沙星在革蘭氏陽性球菌中對DNA解旋酶的親和力明顯強

17、于拓撲異構(gòu)酶，而莫西沙星和克林沙星在革蘭氏陽性球菌中對DNA解旋酶和拓撲異構(gòu)酶均具有相似的親和力。迄今為止，由染色體突變所導(dǎo)致的作用靶位變異和藥物攝入減少(細菌外膜通透性降低或藥物主動外排增加仍然是喹諾酮類藥物耐藥的主要原因。在臨床分離到的喹諾酮類耐藥菌株中，作用靶位變異和藥物主動往往同時存在。事實上，在缺乏主動外排系統(tǒng)的大腸埃希菌中，單純的作用靶位變異很少導(dǎo)致喹諾酮類藥物MIC值的明顯增加。近年來，質(zhì)粒介導(dǎo)的喹諾酮類藥物耐藥開始在臨床分離菌株中出現(xiàn)，使喹諾酮類藥物的耐藥形勢變得更加嚴峻。盡管這種質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥機制單獨存在時，只會導(dǎo)致細菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生低水平耐藥，但當(dāng)細菌同時存在作用靶位變

18、異、外膜通透性下降或主動外排增加等其他喹諾酮類藥物耐藥機制時，這種質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥機制可進一步增強細菌對喹諾酮類藥物的耐藥水平。四、喹諾酮類藥物的藥理學(xué)特點(一喹諾酮類藥物對呼吸道常見致病原的體外抗菌活性1革蘭氏陰性桿菌：喹諾酮類藥物對流感嗜血桿菌普遍具有較好的抗菌活性，臨床中對喹諾酮類藥物耐藥的流感嗜血桿菌目前還非常少見。對腸桿菌科細菌而言，氟喹諾酮類藥物的抗菌活性明顯優(yōu)于早期上市的非氟喹諾酮類藥物，如萘啶酸等品種，但氟喹諾酮類藥物的各品種之間對腸桿菌科細菌的抗菌活性并無實質(zhì)性差異，新上市的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星對腸桿菌科細菌的體外抗菌活性并不優(yōu)于早期開發(fā)的諾氟沙星和環(huán)丙沙星。大腸埃希

19、菌對喹諾酮類藥物的高耐藥率是我國特有的現(xiàn)象。從20世紀(jì)90年代初至90年代末，在不到l0年的時間里，我國大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率從3左右升高到了50以上，個別地區(qū)甚至超過70，而且各種喹諾酮類藥物(包括新一代氟喹諾酮類藥物之間的交叉耐藥現(xiàn)象十分嚴重。在臨床常用的喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對銅綠假單胞菌的抗菌活性最強，所以也被稱為“抗假單胞菌喹諾酮”。近年來，新研發(fā)的氟喹諾酮類藥物如加替沙星、吉米沙星、加雷沙星和莫西沙星等對銅綠假單胞菌感染均無臨床應(yīng)用價值。2革蘭氏陽性球菌：萘啶酸、希諾沙星等早期研發(fā)的非氟喹諾酮類藥物對革蘭氏陽性球菌沒有抗菌活性。氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌、A族鏈

20、球菌及甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MRSA等革蘭氏陽性球菌均有一定的抗菌活性。相比較而言，在目前臨床常用的氟喹諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。3厭氧菌：早期研發(fā)的萘啶酸等各種非氟喹諾酮類藥物無抗厭氧菌活性。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對厭氧菌的抗菌活性較弱，后期研發(fā)的曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星、克林沙星、加雷沙星及西他沙星等氟喹諾酮類藥物均有很強的廣譜抗厭氧菌活性，其中以克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強。但在這類氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復(fù)雜腹腔感染曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準(zhǔn)可用

21、于厭氧菌感染的治療。4非典型致病原：20世紀(jì)90年代以后上市的喹諾酮類藥物，如司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、加雷沙星以及西他沙星等普遍對嗜肺軍團菌、肺炎支原體和肺炎衣原體等非典瓔致病原具有很好的抗菌活性。在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。諾氟沙星和依諾沙星對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性較差。(二喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應(yīng)，其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC(血清藥物濃度-時

22、間曲線下面積0-24/MIC、Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度/MIC呈正相關(guān)。目前對于AUC0-24/MIC、Cmax/MIC兩個指標(biāo)中哪一個對喹諾酮類藥物具有更好的療效預(yù)測價值尚有爭議?？紤]到由于藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24/MIC來評估和預(yù)測喹諾酮類藥物的細菌學(xué)療效和臨床療效。就不同致病菌而言，喹諾酮類藥物治療肺炎鏈球菌感染時理想的AUC0-24/MIC應(yīng)達到30-40，治療革蘭氏陰性腸道桿菌或銅綠假單胞菌感染時理想的AUC0-24/MIC則應(yīng)達到100以上。就感染嚴重程度而

23、言，對于輕中度感染患者和(或無免疫功能缺陷的感染患者，喹諾酮類藥物對致病菌的AUC0-24/MIC至少應(yīng)達到25；對于重癥感染和(或伴免疫功能缺陷的感染患者，對致病菌的AuC0-24/MIC則需要保持在100以上才能取得理想療效。喹諾酮類藥物對呼吸道感染常見致病菌的總體AUC0-24/MIC見表2。必須指出的是，表2中所列AUC0-24/MIC的計算依據(jù)是國外的監(jiān)測數(shù)據(jù)，考慮到我國大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的嚴重耐藥現(xiàn)狀，表2中喹諾酮類藥物對大腸埃希菌的AUC0-24/MIC值可能并不適合我國的實際情況，僅供參考。表2 常規(guī)劑量下喹諾酮類藥物對呼吸道感染常見致病菌的AUC0-24/MIC(mg&

24、#183;h-1.L-lAUC0-24/MIC(全藥物細菌S.pneumoniaeH.influenzaeE.coliP.aeruginosa<12.5依諾沙星萘啶酸萘啶酸依諾沙星諾氟沙星諾氟沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星12.5-環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星25-氧氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星50-司帕沙星諾氟沙星>100莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星除萘啶酸外的其他喹諾酮類藥物除萘啶酸和諾氟沙星外的其他喹諾酮類藥物表3 臨床常用喹諾酮類藥物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)藥物名稱治療方法穩(wěn)態(tài)Cmax（mg/l）AUC0-24(mgh-1.L-l生物利用度(%半衰期(h蛋白

25、結(jié)合率(%清除途徑依諾沙星a0.5g, 1次/12h口服1.519.0ND260腎諾氟沙星a0.4g, 1次/12h口服1.510.030-40315肝腎環(huán)丙沙星b0.75g, 1次/12h口服3.631.670b420-40肝腎0.4g,1次/8h靜脈滴注4.132.9氧氟沙星b0.4g,1次/12h口服4.661.0984-532腎左氧氟沙星b0.5g,1次/d口服5.747.5996-824-38腎0.75g,1次/d口服8.690.70.5g,1次/d靜脈滴注6.454.60.75g,1次/d靜脈滴注12.1108.0司帕沙星b0.2g,1次/d口服首劑加倍1.118.7922045肝

26、腎莫西沙星b0.4g,1次/d口服健康青年4.548901230-50肝腎健康老年男性3.851.8健康老年女性4.654.6健康青年男性3.648.2健康青年女性g,1次/d靜脈滴注健康青年男性4.238.0健康老年6.148.2加替沙星b0.4g,1次/d口服4.234.4967-1420腎0.4g,1次/d靜脈滴注4.635.4吉米沙星b0.32g,1次/d口服1.69.971760-70腎及其它途徑加雷沙星c0.4g,1次/d口服7.4100.7ND12.479腎及其它途徑注：a數(shù)據(jù)來自Anderaeon MI，MacGowan APJ Antimicrob Che

27、mother，2003，51：sl-sll; b數(shù)據(jù)來自美國FDA批準(zhǔn)的相關(guān)藥品說明書；c數(shù)據(jù)來自Takagi H，Tanaka K，Tsuda H，et eL.IntJ Antimicrob Agents，2008，32：468-474；ND：沒有計算；空白：沒有數(shù)據(jù)(三喹諾酮類藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)臨床常用喹諾酮類藥物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)見表3，血漿和肺組織中的濃度見表4。與早期上市的萘啶酸、依諾沙星、諾氟沙星等品種相比，近年來新上市的莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星和加雷沙星等藥物(吉米沙星除外的血漿峰濃度更高、AUC更大，具有更為優(yōu)秀的PK/PD特征，而且半衰期更長，適宜日劑量單次給藥。環(huán)

28、丙沙星的半衰期只有4h,明顯短于上述4種新氟喹諾酮類藥物,在采用每日0.4g的傳統(tǒng)劑量時，血漿濃度很低，口服日劑量增大至1.5 g(0.75g,2次/d或靜脈滴注日劑量增大至1.2 g(0.4 g,1次/8h才能接近上述4種藥物的血漿峰濃度。就組織穿透性而言，呼吸喹諾酮類藥物的肺泡上皮細胞濃度(吉米沙星除外和肺泡巨噬細胞濃度均明顯高于環(huán)丙沙星(表4。表4 臨床常用氟喹諾酮類藥物在血漿和肺組織中的濃度（mg/l）藥物名稱血漿濃度肺泡上皮細胞濃度肺泡巨噬細胞濃度環(huán)丙沙星a1.9±0.163.0±1.0513.39±3.53加替沙星b3.22(2.10-4.506.16

29、(1.70-18.377.32(48.9-138.5吉米沙星c1.40±0.442.69±1.96107±77左氧氟沙星d4.110.927.7莫西沙星e3.220.756。7注:數(shù)據(jù)來自Lode,Allewelt M.J Antimicrob Chemther,2002,50:151; a250mg，2次/d，連續(xù)4d，支氣管鏡檢查時間平均為末次給藥后288min；b單劑400mg，支氣管鏡檢查時間為給后4h；c單劑320mg；d單劑500mg，支氣管鏡檢查時間為給藥后4h；e單劑400mg，支氣管鏡檢查時間為給藥后2.2h；括號內(nèi)為濃度范圍。(四優(yōu)化喹諾酮類藥

30、物給藥方案的思考根據(jù)喹諾酮類藥物的PK/PD特征，從藥代動力學(xué)角度考慮，理想的給藥方案是每日劑量單次給藥，以達到最高的血漿Cmax和Auc0-24。目前，新上市的喹諾酮類藥物如莫西沙星、加替沙星、吉米沙星大多采用該方案，左氧氟沙星每日劑量單次給藥的方案在國外也得到了普遍接受。與這些新的氟喹諾酮類藥物相比，較早上市的喹諾酮類品種如環(huán)丙沙星目前并未采用每日劑量單次給藥方案，一方面是因為半衰期太短(4h，單次給藥無法保證獲得理想的Auc0-24，而顧慮單次大劑量給藥的毒性反應(yīng)也是重要原因之一。就藥物劑量而言，目前國內(nèi)對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星均采用0.4/d的劑量。按照PK/PD理論，這種劑量無論是對肺

31、炎鏈球菌還是對革蘭氏陰性桿菌均不可能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC,并且很容易將致病菌長時間置于耐藥突變選擇窗之內(nèi)，進而導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行，所以近年來國外已經(jīng)提高了左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的日推薦劑量，在ATS 2005年頒布的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP、呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP和醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)性肺炎(HCAP診治指南中，左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的日推薦劑量分別達到了0.75g/d和1.2g/d。考慮到藥物代謝的人種間差異，目前迫切需要對這種大劑量給藥在我國人群中的安全性做出準(zhǔn)確評價。(五喹諾酮類藥物的防耐藥變異能力耐藥性的快速發(fā)展是喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用中面臨的一個重要問題。近年

32、來新發(fā)展起來的防耐藥突變濃度(mutant prevention concentration，MPC理論為評價和預(yù)測喹諾酮類藥物對耐藥突變菌株的選擇性富集能力提供了新的思路。MPC是指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生2次或更多次耐藥突變才能生長，因此MPC代表一個嚴格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。按照MPC理論，抗菌藥物對耐藥突變菌株的選擇能力主要取決于MPC與MIC間的濃度差范圍(即耐藥突變選擇窗，MSW和感染部位的抗菌藥物濃度，只有抗菌藥物濃度在病原菌的MSW之內(nèi)時，耐藥突變株才會被選擇性富集擴增。結(jié)合藥物的耐藥突變

33、選擇特點、現(xiàn)有推薦劑量、Cmax以及半衰期等藥代動力學(xué)特征，呼吸喹諾酮類藥物在治療肺炎鏈球菌感染時，導(dǎo)致耐藥突變株選擇性增殖的風(fēng)險按由大到小的順序排列，依次為左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星。但MPC及MSW特性優(yōu)異的藥物是否確實不易產(chǎn)生耐藥，還需長期的臨床研究結(jié)果證實。五、喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用中的安全性問題(一喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)(表5表5 喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)不良反應(yīng)藥物名稱不良反應(yīng)發(fā)生率（%）高危人群生殖毒性所有藥物無數(shù)據(jù)孕婦胃腸道反應(yīng)氟羅沙星、司帕沙星、格帕沙星除上述藥物以外的其他品種>102-8皮膚反應(yīng)光毒性司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星除上述藥物以外的其他品種>

34、;10<2.5囊性肺纖維化皮疹克林沙星4吉米沙星2.8年輕婦女軟骨毒性培氟沙星14兒童、孕婦除培氟沙星外的其他品種1.5（接受環(huán)丙沙星治療的兒童）肌腱炎培氟沙星2.7年齡>60歲的老年人，接受糖皮質(zhì)激素治療者，接受腎、心臟或肺移植者，運動員或從事劇烈活動者。2008年7月美同F(xiàn)DA要求所有上市的全身應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物增加黑框警告。提示肌腱炎和肌腱斷裂的風(fēng)險除培氟沙星外的其他品種0.4（左氧氟沙星/氧氟沙星>環(huán)丙沙星>其他）頭呈曲伐沙星2-11老年人頭痛曲伐沙星1-5意識障礙或精神異常左氧氟沙星0.03同時使用非甾體類抗炎藥（NSAID）或CYP450酶抑制劑的人群失眠

35、、焦慮氟羅沙星8抽搐所有品種少見癲癇病史、腦外傷、低氧血癥、聯(lián)用NSAID，聯(lián)用茶堿（環(huán)丙沙星、依諾沙星）心血管系統(tǒng)毒性Q-T間期延長司帕沙星（9-28ms格帕沙星（10ms）莫西沙星（6ms）左氧氟沙星3ms加替沙星2.9ms吉米沙星2.6ms2.9女性及老年患者，聯(lián)合使用其延長Q-T間期的藥物，聯(lián)合使用CYP450抑制劑，有心臟基礎(chǔ)疾病，低鉀或低鎂血癥，腎功能不全尖端扭轉(zhuǎn)室速（Tdp）司帕沙星14.5/100萬（1999年美國FDA報告）格帕沙星1999年因嚴重心臟事件退出市場，在報告的7例死亡病例中3例出現(xiàn)Tdp左氧氟沙星加替沙星莫西沙星1997-2003年美國FDA AERS系統(tǒng)報告了

36、與左氧氟沙星相關(guān)的Tdp47例，與加替沙星相關(guān)的Tdp33例，與莫西沙星相關(guān)的Tdp18例，與環(huán)丙沙星相關(guān)的Tdp2例。環(huán)丙沙星被認為是目前發(fā)生嚴重心臟不良事件最少的氟喹諾酮類藥物肝毒性一過性肝酶升高格帕沙星12-16其他品種<3嚴重肝毒性曲伐沙星0.006療程大于14d1999年在美國上市18個月后報告了140例嚴重肝損害病例，美國FDA因此對其使用范圍 進行了嚴格限制，同年歐州藥品局EMEA建議終止其上市授權(quán)莫西沙星自發(fā)不良反應(yīng)報告系統(tǒng)10年回顧分析，全球發(fā)現(xiàn)了8例可能與使用莫西沙星相關(guān)的嚴重肝損害影響血糖穩(wěn)定低血糖加替沙星1.7聯(lián)用口服降糖藥克林沙星4（1999年因嚴重低血糖撤回上

37、市申請）聯(lián)用口服降糖藥左氧氟沙星1.9聯(lián)用口服降糖藥莫西沙星0.65聯(lián)用口服長糖藥高血糖加替沙星所有人群：<65:<0.165-79歲：0.280歲：0.6糖尿病患者<65歲：1.065-79歲:1.680歲：3.3接受口服降糖藥的高齡吉米沙星1.4血液系統(tǒng)性溶血替馬沙星0.02(1992年因此退市血小板減少注：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速；中樞神經(jīng)毒性：總體發(fā)生率為1%-2%，按發(fā)生風(fēng)險大小排序依次為氟羅沙星、曲伐沙星、格帕沙星、諾氟沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氟沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星及莫西沙星。喹諾酮類藥物總體上是一類比較安全的藥物，其最常見的

38、不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)毒性，絕大多數(shù)情況下表現(xiàn)比較輕微，不需要中斷治療。在已經(jīng)上市的喹諾酮類藥物中，因不良反應(yīng)而終止治療的比例大約為4。少見但嚴重的不良反應(yīng)包括Q-T間期延長、TdP、肌腱斷裂、血糖異常、腎功能不全、藥物性肝炎或肝壞死、溶血、嗜酸細胞性肺炎和抽搐等，其中Q-T間期延長、TdP、肌腱斷裂、血糖異常、藥物性肝炎等嚴重不良反應(yīng)往往容易發(fā)生在一些特殊的高風(fēng)險人群中，在使用喹諾酮類藥物前應(yīng)注意仔細識別。值得注意的是，一些在歐美國家因為嚴重不良反應(yīng)而退出市場或限制使用的喹諾酮類藥物目前仍然在國內(nèi)廣泛使用，臨床醫(yī)生在使用前應(yīng)熟悉這些藥物的嚴重不良反應(yīng)，并審慎評估使用這些藥物的利弊。應(yīng)

39、當(dāng)強調(diào)的是，近年來雖然常有喹諾酮藥物導(dǎo)致嚴重甚至致死性毒性及不良反應(yīng)的報告，但整體上發(fā)生率極低，考慮到全世界已有超過8億人應(yīng)用過喹諾酮類藥物，可以說已上市多年尚未退市或尚未被限制使用的喹諾酮類藥物基本上是安全的。(二喹諾酮類藥物與其他藥物的相互作用。1.經(jīng)細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物。多數(shù)喹諾酮類藥物對細胞色素酶CYP450有不同程度的抑制作用，可以導(dǎo)致與其同時使用的其他經(jīng)CYP450途徑代謝的藥物代謝速度減慢、血藥濃度升高。喹諾酮類藥物按照對CYP450抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。具體而言，依諾沙

40、星或環(huán)丙沙星與環(huán)孢霉素同時使用時，可導(dǎo)致后者血藥濃度升高，從而加重免疫抑制和腎毒性，臨床中應(yīng)盡量避免喹諾酮類藥物與環(huán)孢霉素等免疫抑制劑聯(lián)用，必須聯(lián)用時應(yīng)監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。依諾沙星與茶堿同時使用時可以導(dǎo)致后者血藥濃度成倍增加，環(huán)丙沙星也可導(dǎo)致茶堿的血藥濃度增加20左右，臨床中應(yīng)盡量避免茶堿與依諾沙星或環(huán)丙沙星聯(lián)用，必須聯(lián)用時應(yīng)調(diào)整刺量并監(jiān)測茶堿的血藥濃度，氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星、曲伐沙星以及目前臨床使用的4種呼吸喹諾酮類藥物則對茶堿血藥濃度的影響很小，無需減少劑量。依諾沙星或環(huán)丙沙星與華法林同時使用時可以增強后者的抗凝作用，并增大出血風(fēng)險，必須聯(lián)用時應(yīng)加強凝血國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR的

41、監(jiān)測。加替沙星與洋地黃類藥物同時使用可以導(dǎo)致后者血藥濃度升高，必須聯(lián)用時應(yīng)加強地高辛的血藥濃度監(jiān)測。2.口服降糖藥。喹諾酮類藥物與口服降糖藥聯(lián)用時可導(dǎo)致嚴重的低血糖或高血糖，必須聯(lián)用時應(yīng)加強血糖監(jiān)測。加替沙星在美國FDA限制嚴格的適應(yīng)證，而我國現(xiàn)在用的還是較多，應(yīng)用時要特別注意血糖的穩(wěn)定性。3.非甾體類抗炎藥(NSAID。喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床上主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。4.抗心律失常藥物。喹諾酮類藥物與I-A類或類抗心律失常藥物聯(lián)用時可增加Q-T間期延長的風(fēng)險，嚴重時可導(dǎo)致致命性心律失常，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。5.西沙比利。喹諾酮

42、類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導(dǎo)致Q-T間期延長，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。6.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生索單藥使用即可導(dǎo)致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險，不推薦聯(lián)合使用。7.含有金屬離子的口服藥。含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導(dǎo)致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。曾有文獻報道，同時服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90，新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小，一般認為，鈣離子制劑對莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。六、喹諾酮類藥物在臨床上的應(yīng)用（一）喹諾酮類藥物在下呼吸道感染中的選用原則1.社區(qū)獲得性肺炎(C

43、AP（小貼士4）呼吸喹諾酮類藥物適用于CAP經(jīng)驗性治療的重要特點：(1在抗菌譜方面，莫西沙星、吉米沙星和左氧氟沙星等呼吸喹諾酮類藥物單藥即可同時覆蓋CAP常見的致病原。最近完成的2項全國性CAP致病原流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國成人CAP的致病原構(gòu)成總體上與國外相似，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍是CAP最為常見的致病菌，但肺炎支原體的感染率已超過肺炎鏈球菌成為我國成人CAP的首要致病原。此外，細菌與非典型致病原的混合感染在我國成人CAP中也占有相當(dāng)高的比例，在2項調(diào)查中均超過了10。對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌而言，新喹諾酮類藥物的敏感度和體外抗菌活性均優(yōu)于青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。我國的流行病學(xué)調(diào)

44、杳結(jié)果顯示，左氧氟沙星、加替沙星和莫兩沙星對肺炎鏈球菌的敏感度分別為94.2、94.2和95.7，MIC90分別為2mg/L、0.5mg/L和0.25mg/L；對流感嗜血桿菌的敏感度分別為100、96.6和983，MIC90分別為0.5 mc/L、0.25 mg/L和0.5 nlg/L；對非典型致病原而言，呼吸喹諾酮類藥物對肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌的體外抗菌活性不弱于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，且在吞噬細胞內(nèi)具有很高濃度，對嗜肺軍團菌的細胞內(nèi)殺菌作用甚至還要優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。(2呼吸喹諾酮類藥物具有適宜CAP治療的藥代動力學(xué)特點。就藥物的組織分布而言，呼吸喹諾酮類藥物的肺泡上皮細胞濃度遠遠

45、高于血漿濃度。由于半衰期長，抗菌作用呈濃度依賴性，每日1次給藥即可獲得理想的療效，患者的依從性較好。此外，此類藥物口服劑型的生物利用度很好，可方便輕、中癥CAP患者門診治療，也便于序貫性治療的進行。呼吸喹諾酮類藥物在成人CAP經(jīng)驗性治療中的應(yīng)用范圍。根據(jù)我國2006年版社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南中推薦的經(jīng)驗性治療方案，呼吸喹諾酮藥物可用于青壯年無基礎(chǔ)疾病的CAP患者、老年或有基礎(chǔ)疾病的CAP患者、需入院治療但不必收住ICU的CAP患者以及需要人住ICU但無銅綠假單胞菌感染危險因素的重癥患者，其中后兩組患者推薦采用靜脈滴注給藥。在2007年美國IDSA/ATS聯(lián)合發(fā)表的CAP指南中，對于有合并

46、癥、免疫功能受損、接受免疫抑制劑治療、3個月內(nèi)接受過其他抗菌藥物治療或存在其他多藥耐藥肺炎鏈球菌感染危險因素的門診CAP患者以及不需要入住ICU的普通CAP住院患者，也推薦左氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星等呼吸喹諾酮類藥物作為一線治療藥物。此外，該指南中還特別強調(diào)，對于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素高水平耐藥的肺炎鏈球菌菌株已經(jīng)超過25的地區(qū)應(yīng)考慮將呼吸喹諾酮類藥物作為CAP經(jīng)驗性治療的首選，這與我國社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南”中推薦的經(jīng)驗性治療方案完全一致。除呼吸喹諾酮之外的喹諾酮類藥物在CAP治療中的地位。對于存在銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP患者，具有抗假單胞菌活性的喹諾酮類藥物(環(huán)丙沙星或左氧氟沙

47、星可作為聯(lián)合用藥的一種選擇，但應(yīng)避免將環(huán)丙沙星用于其他無銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP患者，尤其是門診CAP患者的治療。其他喹諾酮類藥物由于不具有呼吸喹諾酮類藥物在抗菌譜和藥代動力學(xué)方面的優(yōu)勢，也沒有環(huán)丙沙星或左氧氟沙星所具有的抗假單胞菌活性，因此不宜作為CAP經(jīng)驗性治療的常規(guī)藥物。2.醫(yī)院獲得性肺炎(HAP（小貼士5）無多藥耐藥菌感染高危因素的早發(fā)性HAP： 對于無多藥耐藥菌感染高危因素的早發(fā)性HAP，初始經(jīng)驗性治療需要覆蓋的主要致病原包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、MRSA和非耐藥的革蘭氏陰性腸道桿菌，左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等呼吸喹諾酮類藥物或環(huán)丙沙星單藥可作為初始治療的選擇之一，

48、但鑒于我國大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的高耐藥率，當(dāng)病原菌已經(jīng)明確為大腸埃希菌時，除非有藥敏試驗結(jié)果的支持，原則上不宜選擇喹諾酮類藥物。遲發(fā)性HAP或存在多藥耐藥菌感染高危因素的HAP： 對遲發(fā)性HAP或存在多藥耐藥菌感染高危因素的HAP患者進行經(jīng)驗性治療時，除需覆蓋早發(fā)性HAP的致病原外，還必須覆蓋銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、多藥耐藥的革蘭氏陰性腸道桿菌、嗜麥芽窄食假單胞菌以及MRSA等多藥耐藥細菌。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星具有較好的抗假單胞菌活性，可與其他抗假單胞菌藥物聯(lián)用覆蓋銅綠假單胞菌，但當(dāng)病原菌已經(jīng)明確為大腸埃希菌時，除非有藥敏試驗結(jié)果的支持，原則上不宜選擇喹諾酮類藥物。莫西沙星、吉米沙星對

49、銅綠假單胞菌的抗菌活性并不理想，因此不宜作為遲發(fā)性HAP或存在多藥耐藥菌感染高危因素的HAP患者的經(jīng)驗性治療藥物。3.慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重(AECOPD（小貼士6）細菌和非典型病原體導(dǎo)致的下呼吸道感染是AECOPD發(fā)病的主要原因之一。近年來的研究結(jié)果顯示，COPD患者在穩(wěn)定期氣道內(nèi)已存在細菌定植，氣道內(nèi)細菌定植可加重氣道炎癥，在AECOPD時氣道內(nèi)定植菌濃度明顯增加。目前認為，AECOPD患者積極有效地進行抗菌治療不僅可迅速緩解患者的癥狀，而且可有效降低氣道內(nèi)細菌的負荷量，預(yù)防下一次急性加重。AECOPD的初始經(jīng)驗性抗菌治療需要覆蓋的致病原因病情嚴重程度和有無耐藥菌感染危險因素

50、而不同：輕度加重且無耐藥菌感染危險因素的患者初始治療時需要覆蓋的致病原主要為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體；中度加重、無銅綠假單胞菌感染危險因素的患者初始治療時需要覆蓋的致病原除前面提到的致病原外，還包括產(chǎn)酶的流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌、革蘭氏陰性腸道桿菌，這兩類患者均可選擇左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等呼吸喹諾酮類藥物單藥進行經(jīng)驗性治療；中重度加重且有銅綠假單胞菌感染危險因素的患者初始抗感染治療還必須覆蓋銅綠假單胞菌，因此，一般不宜選用莫西沙星、吉米沙星等藥物，但可選用具有抗假單胞菌活性的環(huán)丙沙星或左氧氟沙星與其他抗假單胞菌藥物聯(lián)合進行經(jīng)驗性治療。(

51、二 尿路感染尿路感染可分為：單純性膀胱炎、單純性腎炎、復(fù)雜性尿路感染、反復(fù)發(fā)作的尿路感染和無癥狀菌尿。單純性的膀胱炎和腎炎中主要的病原菌是大腸桿菌，占80%左右，其次就是克利伯菌、變形桿菌等腸桿菌科細菌。這些細菌中，大腸桿菌的耐藥性可以達到50%-70%，故喹諾酮類藥物作為浸液治療尿路感染效果并不好。對于初發(fā)的單純性的膀胱炎可能有一定的效果，變成反復(fù)發(fā)作尿路感染時，用喹諾酮類藥物治療成功率很低。這類藥物治療尿路感染最好有藥敏試驗結(jié)果作為參考。復(fù)雜性的尿路感染，大腸桿菌還是第一位的致病菌，但比例明顯減低，其他細菌如克雷伯菌、變形桿菌，比例明顯變高，那么復(fù)雜性尿路感染病原體耐藥性程度可能會更高，除

52、參照培養(yǎng)和藥敏結(jié)果進行藥物治療外，更要去除其他復(fù)雜因素，如腎結(jié)石。腎結(jié)石可引起二次感染，變成反復(fù)發(fā)作尿路感染或者再發(fā)性尿路感染。針對再發(fā)性尿路感染有指證的患者進行預(yù)防用藥時，最常見的首選藥物是復(fù)方新諾明。對于不適合用復(fù)方新諾明的，那么可選取喹諾酮類藥物里的諾氟沙星，每晚給藥一次。（三）生殖道感染生殖道感染中淋球菌感染可分為尿道炎、宮頸炎、直腸炎。對淋球菌感染的治療以前用喹諾酮類藥物，效果非常好，但因耐藥率的升高，已不推薦使用喹諾酮類藥物。現(xiàn)在用第三代的頭孢菌素-孢菌曲松或者大光霉素、氨基糖苷類藥物也可應(yīng)用。非淋球菌感染的尿道炎病原體是衣原體、尿原體等。喹諾酮類藥物仍可以選用，不過不作為首選藥物

53、，首選藥物是多西環(huán)素或者阿奇霉素等。前列腺炎分為急性前列腺炎、慢性前列腺炎、無菌性前列腺炎。急性和慢性前列腺炎的病原體主要是細菌，首選能透過前列腺屏障，在前列腺炎內(nèi)能達到有效濃度，并且要對病原體有抗菌活性的藥物。喹諾酮類藥物也可以選用，但是要注意耐藥力比較高，四環(huán)素的藥可以選用，磺胺類藥物也可以選用，最好確定病原菌，但前列腺炎的患者取得病原菌較困難。（四）皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染皮膚軟組織感染也被叫作皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染。首先皮膚軟組織感染常見的病原菌是革蘭氏陽性菌，其最常見的是金黃色葡萄球菌。對于這種院外的皮膚軟組織感染的金葡菌絕大部分是甲氧西林敏感金葡菌，甲氧西林敏感金葡菌對喹諾酮耐藥率是比較低的

54、，可以做選用藥物之一。因為新一代的喹諾酮類藥物對革蘭氏陽性菌的作用強，可以作為經(jīng)驗治療方案。喹諾酮類的藥物對甲氧西林耐藥的葡萄球菌剛剛進入中國市場的時候90是敏感的，短短兩年以后變成90是耐藥的，這種情況需要用其他類藥物，如克林霉素加上青霉素可以選用的，喹諾酮類藥物選用時要注意耐藥率的問題。（五）骨關(guān)節(jié)感染骨關(guān)節(jié)感染的病原菌基本以革蘭氏陽性菌為主。因喹諾酮類藥物在骨關(guān)節(jié)的濃度高，可以以作為選用藥物，但是應(yīng)根據(jù)參照藥敏結(jié)果用藥或初治后依藥敏結(jié)果和治療反應(yīng)，調(diào)整用藥。喹諾酮類藥物是革蘭氏陽性菌感染的可選用的藥物，但其不是首選藥物。(六腹腔感染腹腔里面的臟器感染，如肝膿腫、脾膿腫、腹膜炎、肝硬化等。

55、腹腔內(nèi)感染的病原菌主要是腸道的革蘭氏陰性菌，其次是厭氧菌。根據(jù)腹腔內(nèi)的感染的病原菌的不同，選用的藥物也不同。對于病情比較輕型患者可以單一用藥也可以聯(lián)合用藥。如果腹腔感染伴厭氧菌感染，則要加一味抗厭氧菌的藥物甲硝唑。根據(jù)病情的輕、中、重不同用藥也不同，喹諾酮類藥物可以選用，但是仍要注意腹腔感染主要致病菌大腸桿菌對喹諾酮類藥物耐藥率是較高。（七）盆腔炎性疾?。≒ID）盆腔炎性疾病的病原體主要分為兩類：內(nèi)源性病原體。來自原寄居于陰道內(nèi)的菌群，包括需氧菌及厭氧菌，可以僅為需氧菌、僅為有厭氧菌感染，但以需氧菌及厭氧菌混合感染為多見。主要的需要氧菌及兼性厭氧菌有金黃色葡萄球菌，溶血性鏈球菌。大腸埃希菌；厭氧菌有脆弱類的桿菌，消化球，消化鏈球菌。厭氧菌感染的特點是容易形成盆腔膿腫、感染性血栓靜脈炎，膿液有糞臭并有氣泡。據(jù)文獻報告70%-80%的盆腔膿腫可以培養(yǎng)出厭氧菌；外源性病原體，主要為性傳播疾病的病原體，如有衣原體、淋病奈菌及支原體，其他有綠膿桿菌、結(jié)核桿菌等。靜脈治療方案我國制定盆腔炎治療方案。A方案：第二代的頭孢菌素或者第三代的頭孢菌素，聯(lián)合應(yīng)用四環(huán)素類的