抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復(fù)活藥(ZHT)

1、1 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 2一、膽堿酯酶一、膽堿酯酶（cholinesterase, che)真性膽堿酯酶真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元神經(jīng)元紅細胞紅細胞對對ach特異性高特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰底物：乙酰膽堿，乙酰 甲膽堿甲膽堿假性膽堿酯酶假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細胞神經(jīng)膠質(zhì)細胞血漿血漿肝、腎、腸肝、腎、腸對對ach特異性低特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽底物：丁酰膽堿，乙酰膽 堿，琥珀酰膽堿，普魯堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因卡因3帶負電荷的陰離子部位絲氨酸羥基酸性作用點組氨酸咪唑環(huán)堿性作用點ach季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰

2、離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ach羰基碳共價結(jié)合，形成ach與ache的復(fù)活物 ach與che復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；痗he 乙?；痗he迅速水解，分離出乙酸，并使ache游離，使酶的活性恢復(fù) 4二、抗膽堿酯酶藥二、抗膽堿酯酶藥v抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用生擬膽堿作用 。v根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類：根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）

3、難逆性抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類）5抗膽堿酯酶藥作用機制季胺陽離子與ache陰離子部位結(jié)合羰基炭與ache酯解部位絲氨酸羥基共價結(jié)合6（一）易逆性抗（一）易逆性抗ache藥藥【藥理作用】【藥理作用】（-）acheach 1.m樣作用：樣作用： 1）眼）眼 縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣；縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣； 2）腺體分泌增加）腺體分泌增加 3）平滑肌興奮）平滑肌興奮 胃腸道、支氣管、泌尿道胃腸道、支氣管、泌尿道 4）心血管系統(tǒng)）心血管系統(tǒng) ：心率減慢，心輸出量減少等心率減慢，心輸出量減少等7【藥理作用】【藥理作用】2.n樣作用：樣作用： 骨骼肌興奮骨骼肌興

4、奮抗抗ache藥藥+骨骼肌直接興奮作用；骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用： 興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹8【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 2、腹氣脹和尿潴留、腹氣脹和尿潴留新斯的明新斯的明 3、青光眼、青光眼毒扁豆堿毒扁豆堿 4、解救競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量中毒、解救競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量中毒新斯的明等新斯的明等 5、阿爾茨海默病、阿爾茨海默病他克林他克林 原發(fā)性癡呆癥：進行性認知障礙和記憶力損害為主的原發(fā)性癡呆癥：進行性認知障礙和記憶力損害為主的 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；表現(xiàn)：受累骨骼肌極

5、易疲勞；病因：抗病因：抗achach受體的抗體；受體的抗體；處理：新斯的明等處理：新斯的明等1、重癥肌無力、重癥肌無力新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺9常用易逆性抗常用易逆性抗ache藥藥v新斯的明新斯的明v毒扁豆堿毒扁豆堿10新斯的明新斯的明【作用特點】【作用特點】1.1.與酶結(jié)合后形成的氨基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對與酶結(jié)合后形成的氨基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢2.2.選擇性高選擇性高骨骼肌骨骼肌 胃腸道和膀胱平滑肌胃腸道和膀胱平滑肌 心血管、腺體、眼和支氣心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌管平滑肌 * *

6、 抑制抑制ache ache * * 直接激動骨骼肌細胞膜上的直接激動骨骼肌細胞膜上的n nm m-r -r * * 促進運動神經(jīng)末梢釋放促進運動神經(jīng)末梢釋放achach3.3.本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用透過角膜，對眼睛無明顯作用114 4、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大1010倍以上。倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后注射后510min510min起作用，維持起作用，維持2-4h

7、2-4h5 5、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排原形腎排12【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】1 重癥肌無力重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗病因：患者血清中存在抗achach受體的抗體，與受體的抗體，與achach受體結(jié)合后，抑制受體結(jié)合后，抑制achach與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞障礙經(jīng)肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進行性肌無力：眼瞼下垂、肢體無表現(xiàn)：骨骼肌進行性肌無力：眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重者可導(dǎo)致呼

8、吸困難力、咀嚼和吞咽困難，嚴重者可導(dǎo)致呼吸困難治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善癥狀，但一般治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善癥狀，但一般采用口服給藥。采用口服給藥。132 腹氣脹和尿潴留腹氣脹和尿潴留3 陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速4 非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】14【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】禁忌癥：機械性腸梗阻禁忌癥：機械性腸梗阻 尿路閉塞尿路閉塞 支氣管哮喘支氣管哮喘 膽堿能危象膽堿能危象 (cholinergic crisis)(cholinergic crisis)：重癥肌無：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過

9、大所力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力顫和無力15毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品為從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。 作用機制：抑制ache，使ach增加，通過ach興奮虹膜括約肌上的m受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓161718毛果蕓香堿毛果蕓香堿毒扁豆堿毒扁豆堿作用作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓機理機理（+）m-r（-）ache用途用

10、途1-2%溶液滴眼溶液滴眼治療青光眼治療青光眼0.05%溶液滴眼溶液滴眼治療青光眼治療青光眼特點特點性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性弱；性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性弱；滴眼后滴眼后10-15分鐘起效，分鐘起效，30-40分鐘達高峰，分鐘達高峰，可維時可維時4-8小時小時性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解，應(yīng)性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解，應(yīng)避光保存，刺激性強；滴避光保存，刺激性強；滴眼后眼后5分鐘起效，分鐘起效，1-2小時小時達高峰，維時達高峰，維時12-36小時小時不良反應(yīng)不良反應(yīng)收縮睫狀肌，調(diào)節(jié)收縮睫狀肌，調(diào)節(jié)痙攣，可致視力模糊痙攣，可致視力模糊調(diào)節(jié)痙攣，常有眼痛、調(diào)節(jié)痙攣，常有眼痛、頭痛、視力模糊頭痛、視力模糊19 依酚氯胺(edrophon

11、ium choride)特點：v1、抗ache作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強、短。515min后作用消失，故不作為治療用藥v2、主要用于診斷重癥肌無力20v方法：快速靜脈注射依酚氯胺方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，3045秒后秒后未見藥效再靜脈注射未見藥效再靜脈注射8mg，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無重癥肌無力力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。2122 特點：特點：v抗抗ache作用只有毒扁豆堿的作用只有毒扁豆

12、堿的1/10，對重，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎炎 (小兒麻痹癥小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救毒的解救23242526常用抗常用抗ache藥用途的比較藥用途的比較 27醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷 劇毒類：對硫磷、內(nèi)吸磷劇毒類：對硫磷、內(nèi)吸磷（ld5010mg/kg）殺蟲劑類殺蟲劑類 高毒類：敵敵畏、甲胺磷高毒類：敵敵畏、甲胺磷（ld5010100mg/kg） 中度毒類：樂果、敵百蟲中度毒類：樂果、敵百蟲（ld501001000

13、mg/kg） 低度毒類：馬拉硫磷低度毒類：馬拉硫磷（ld5010005000mg/kg）戰(zhàn)爭毒劑類：沙林、梭曼，毒性極大戰(zhàn)爭毒劑類：沙林、梭曼，毒性極大（二）難逆性抗（二）難逆性抗ache藥有機磷酸酯類藥有機磷酸酯類【分類】【分類】28 有機磷農(nóng)藥屬有機磷酸酯或硫代磷酸酯類化有機磷農(nóng)藥屬有機磷酸酯或硫代磷酸酯類化合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。稍有揮發(fā)性，且有蒜味。 v毒物進入人體的途徑：主要經(jīng)過消化道，呼吸道，毒物進入人體的途徑：主要經(jīng)過消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑皮膚粘膜三條途徑v毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高毒

14、物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高v毒物的排泄：毒物的排泄：2424小時經(jīng)腎臟排出，小時經(jīng)腎臟排出，4848小時完全排小時完全排出體外出體外v據(jù)統(tǒng)計，我國農(nóng)村和城鎮(zhèn)有機磷農(nóng)藥中毒占急診據(jù)統(tǒng)計，我國農(nóng)村和城鎮(zhèn)有機磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的中毒的49.1%，居各種中毒之首。在中毒死亡患，居各種中毒之首。在中毒死亡患者中，因有機磷農(nóng)藥中毒致死者占者中，因有機磷農(nóng)藥中毒致死者占83.6%。有機磷農(nóng)藥有機磷農(nóng)藥概述概述29抗膽堿酯酶作用機制有機磷的磷原子親電子性，與ache酯解部位絲氨酸羥基上具親核性的氧原子共價鍵結(jié)合，形成磷?；痑che可在幾分鐘或幾小時內(nèi)“老化”：磷?；痑che的磷酰化基團上的一個烷氧基斷裂，生成

15、更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；痑che。此時復(fù)能劑也難以使該酶活性恢復(fù)，須等待新的ache出現(xiàn)才可水解ach，此過程需幾周，故中毒后應(yīng)立即搶救301.急性中毒急性中毒 輕者以輕者以m樣癥狀為主，中度者可同時有樣癥狀為主，中度者可同時有m樣癥狀和樣癥狀和n樣癥狀，嚴重中毒者除外周樣癥狀，嚴重中毒者除外周m樣和樣和n樣癥狀外，還出樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。死亡的主要原因為呼吸衰竭，繼現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。死亡的主要原因為呼吸衰竭，繼發(fā)性心血管功能障礙發(fā)性心血管功能障礙【中毒表現(xiàn)】【中毒表現(xiàn)】m樣癥狀（毒蕈堿樣）：樣癥狀（毒蕈堿樣）：m-r被激動所表現(xiàn)的癥狀被激動所表現(xiàn)的癥狀n樣癥狀（樣癥狀（ 煙堿樣

16、煙堿樣 ）：）：n-r被激動所表現(xiàn)的癥狀被激動所表現(xiàn)的癥狀31m樣癥狀v眼：瞳孔縮?。ㄡ樇鈽樱?、視力模糊、眼痛v腺體：唾液腺、汗腺、支氣管腺體分泌增加 流涎、大汗淋漓、肺部濕羅音v平滑?。菏湛s痙攣 胃腸道惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 呼吸道胸腔緊縮感、呼吸困難 泌尿道膀胱逼尿肌收縮，小便失禁v心血管：心率減慢、心收縮力下降32n樣癥狀vn1-r：自主神經(jīng)節(jié)興奮 眼、腺體、平滑肌表現(xiàn)同m樣癥狀 心血管系統(tǒng)表現(xiàn)na能神經(jīng)效應(yīng)：血壓升高，收縮力增加vn2-r：骨骼肌收縮，肌肉顫動，抽搐，嚴重 的出現(xiàn)全身肌肉強制性痙攣，后期轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)肌無力 33中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀v先興奮后抑制v腦內(nèi)ach增加興奮、不安、

17、驚厥意識模糊、共濟失調(diào)、譫語、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹血壓下降，呼吸消失34有機磷中毒臨床分級有機磷中毒臨床分級 輕度中毒：輕度中毒：m m樣癥狀為主樣癥狀為主 頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模 糊，無力等，瞳孔可能縮小。糊，無力等，瞳孔可能縮小。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70-50%70-50% 中度中毒：中度中毒：m m樣癥狀樣癥狀+n+n樣癥狀樣癥狀 除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸 困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神困難，大汗，流涎，

18、腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神 志清楚或模糊，血壓可以升高。志清楚或模糊，血壓可以升高。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的全血膽堿酯酶活力下降到正常值的505030%30% 重度中毒：重度中毒：m m樣癥狀樣癥狀+n+n樣癥狀樣癥狀+ +中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小，除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小， 肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%30%以下。以下。35v發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中；v表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯

19、著而持久地下降，主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小v無特效治療方法2.慢性中毒慢性中毒36【中毒防治中毒防治】1.預(yù)防預(yù)防 :安全管理，自身防護安全管理，自身防護2.診斷診斷血中膽堿酯酶活性、毒物接觸史、中毒表現(xiàn)3.急性中毒的搶救急性中毒的搶救 （1）清除毒物）清除毒物:脫離中毒環(huán)境，去除衣物脫離中毒環(huán)境，去除衣物 敵百蟲口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為毒性更強的敵敵畏敵百蟲在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為毒性更強的敵敵畏對硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強的對氧磷對硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強的對氧磷 皮膚清洗（溫水或肥

20、皂水）皮膚清洗（溫水或肥皂水）洗胃（洗胃（2%碳酸氫鈉溶液）導(dǎo)瀉（硫酸鎂）碳酸氫鈉溶液）導(dǎo)瀉（硫酸鎂）沖洗眼睛（沖洗眼睛（ 2%碳酸氫鈉溶液或碳酸氫鈉溶液或0.9%生理鹽水）生理鹽水）37（2 2）支持對癥治療：）支持對癥治療： 重點維持正常心肺功能，保持呼吸道通暢：重點維持正常心肺功能，保持呼吸道通暢：呼吸衰竭時，應(yīng)立即吸氧、吸痰，必要時行氣管插管、人呼吸衰竭時，應(yīng)立即吸氧、吸痰，必要時行氣管插管、人工呼吸。有肺水腫者，使用阿托品的同時可給予糖皮質(zhì)激工呼吸。有肺水腫者，使用阿托品的同時可給予糖皮質(zhì)激素、速尿。素、速尿。腦水腫時，使用脫水劑和糖皮質(zhì)激素。腦水腫時，使用脫水劑和糖皮質(zhì)激素。按心律

21、失常類型及時應(yīng)用抗心律失常藥物按心律失常類型及時應(yīng)用抗心律失常藥物 用地西泮控制驚厥用地西泮控制驚厥 抗休克抗休克 維持水電解質(zhì)、酸堿平衡維持水電解質(zhì)、酸堿平衡 保肝、抗生素等內(nèi)科綜合治療。保肝、抗生素等內(nèi)科綜合治療。 危重患者可輸新鮮血漿治療，以促進血中毒素排出及膽危重患者可輸新鮮血漿治療，以促進血中毒素排出及膽堿脂酶活力恢復(fù)。堿脂酶活力恢復(fù)。38（3）解毒藥物）解毒藥物 1、m-r阻斷藥：阿托品阻斷藥：阿托品 及早，足量，反復(fù)注射。及早，足量，反復(fù)注射。 輕度：肌內(nèi)注射，輕度：肌內(nèi)注射，0.5-1.0mg，2-3次次/日日 中度：肌內(nèi)或靜脈注射，中度：肌內(nèi)或靜脈注射，1-3mg，每，每0.

22、5-2h一次一次 重度：靜脈注射，重度：靜脈注射，1-3mg，每，每15-30min一次一次2、使用特效膽堿酯酶復(fù)活藥，恢復(fù)酶活性、使用特效膽堿酯酶復(fù)活藥，恢復(fù)酶活性對抗對抗ach的的m樣作用，對樣作用，對n樣作樣作用無明顯改善；大劑量阿托品還用無明顯改善；大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)節(jié)的能阻斷神經(jīng)節(jié)的nn受體，對抗受體，對抗有機磷酸酯類的神經(jīng)節(jié)興奮作用。有機磷酸酯類的神經(jīng)節(jié)興奮作用。阿托品也能部分解除中樞神經(jīng)系阿托品也能部分解除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，使患者蘇醒統(tǒng)中毒癥狀，使患者蘇醒 39一類能使已被有機磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：v碘解磷定v氯解磷定nchch3noh.i

23、-+nchch3noh.cl-+膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥臨床常用臨床常用40膽堿酯酶復(fù)活藥作用機制正電荷的季銨氮與磷?；痑che的陰離子部位以靜電引力結(jié)合，進而其肟基（noh）與磷?；痑che的磷酰基形成共價鍵 直接解毒作用：能與體直接解毒作用：能與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接接合，成為無毒的直接接合，成為無毒的磷?；饬锥柞；饬锥?1氯解磷定 膽堿酯酶復(fù)活藥中的首選藥 v 穩(wěn)定，使用方便，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥v 作用極快，肌肉注射12分鐘即可生效，特別 適用于農(nóng)村基層使用和初步急救v 復(fù)活ache的作用較強，約為碘解磷定的1.5倍v 不良反應(yīng)較輕且價格低廉 42【作用特點】【作用特點】 v 對骨骼肌作用最為明顯，明顯減輕對骨骼肌作用最為明顯，明顯減輕n樣癥狀，能迅速制樣癥狀，能迅速制止肌束顫動；止肌